Введение

Феохромоцитома (ФХ) — катехоламин-продуцирующая опухоль мозгового слоя надпочечников, состоящая из хромаффинных клеток, является одним из вариантов симпатической параганглиомы (ПГ) — опухоли из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев [1]. Различают спорадическую форму и ФХ в составе генетически обусловленных заболеваний (синдром множественной эндокринной неоплазии и синдром Гиппеля—Линдау). ФХ (надпочечниковая параганглиома) и ПГ (ФХ/ПГ) относятся к редким гормонально-активным нейроэндокринным опухолям. Заболеваемость составляет 2—8 случаев на 1 000 000 населения в год. Средний возраст пациентов — 40—50 лет [2]. От 11 до 17% ФХ/ПГ могут протекать без каких-либо клинических проявлений. В таких случаях ФХ/ПГ может быть классифицирована как инциденталома (опухоль надпочечника, выявленная при случайном радиологическом обследовании) [3, 4]. Манифестное течение заболевания характеризуется выраженной симптоматикой, причем клиническая картина зависит от соотношения продукции норэпинефрина, эпинефрина или дофамина. Гиперпродукции адреналина сопутствуют пароксизмальная артериальная гипертензия, тремор, побледнение кожных покровов, тревога, сердцебиение, тахикардия, потеря сознания, гипергликемия. При новообразованиях с гиперсекрецией норадреналина чаще проявляется постоянная гипертензия, головная боль, гипергидроз [3, 5]. В редких случаях при ФХ/ПГ превалирует выработка дофамина, тогда ведущими симптомами становятся гипертензия и тахиаритмия, неспецифическими проявлениями могут быть тошнота, снижение массы тела или диарея [6], зачастую возможны сочетания симптомов в связи со смешанной продукцией гормонов [1]. Диагноз ФХ или ПГ устанавливают на основе сочетания клинических (описанных выше) и лабораторных (гиперпродукция метаболитов катехоламинов в плазме крови или моче) данных, с учетом визуализационных исследований (компьютерная томография с контрастированием или магнитно-резонансная томография) [1, 7]. Ведущей причиной смертности у пациентов с нелечеными катехоламин-продуцирующими новообразованиями являются ассоциированные с симпато-адреналовым кризом (САК) сердечно-сосудистые причины: инфаркт, инсульт, отек легких [8]. «Золотым стандартом» лечения ФХ/ПГ считается хирургическое вмешательство [1, 7]. До XXI века уровень госпитальной летальности при хирургической коррекции был весьма внушительным и достигал 48%, однако с пониманием патогенеза заболевания, прогрессом анестезиологических технологий и развитием хирургических подходов периоперационная летальность снизилась до 0,5—2% [9]. Многие авторы соотносят редукцию смертности с рутинным использованием блокаторов альфа-адренорецепторов (БААР) на догоспитальном этапе для контроля уровня артериального давления (АД) как на предоперационном этапе, так и для снижения флюктуаций гемодинамики во время хирургического вмешательства. Свою роль сыграло внедрение новых малоинвазивных оперативных техник адреналэктомии, а также появление расширенных методов мониторинга гемодинамики [10, 11]. Данный обзор посвящен описанию существующих методик и тенденций периоперационного ведения пациентов с катехоламин-продуцирующими новообразованиями надпочечников.

Предоперационная подготовка пациента

Ведущей причиной смертности пациентов с ФХ/ПГ остаются сердечно-сосудистые осложнения на фоне САК [8]. С 1969 г. в практику эндокринологов при выявлении ФХ/ПГ вошло назначение БААР в качестве предоперационной подготовки и для снижения частоты и тяжести САК [12]. Целью предоперационной подготовки, согласно клиническим рекомендациям эндокринологов России, считается уменьшение частоты САК, по возможности, до полного их отсутствия, стабилизация уровня АД в сочетании с отсутствием явлений ортостатической гипотензии [1]. M.F. Roizen и соавт. ориентируются на уровень АД <160/90 мм рт.ст. в течение 24 ч перед операцией, отсутствие ортостатической гипотензии <80/45 мм рт.ст., отсутствие динамики сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение недели до операции и не более 5 желудочковых экстрасистол за 1 мин. Другие авторы предлагают более низкие цифры: предоперационный уровень АД <130/80 мм рт.ст. в положении сидя одновременно с уровнем систолического АД >90 мм рт.ст. в положении стоя и частотой сердечных сокращений (ЧСС) 60—70 уд./мин в положении сидя [13, 14]. Рекомендованы любые БААР с альфа-1 активностью, однако использование селективных (доксазозин, празозин, теразозин) БААР показало преимущество перед неселективными (феноксибензамин) ввиду меньшей выраженности рефлекторной тахикардии, более короткой продолжительности действия и отсутствия седативного эффекта [15]. Подбор дозы феноксибензамина начинается с 10 мг в сутки с последующим увеличением на 10 мг каждые несколько дней. Явления ортостатической гипотензии манифестируют с дозы 40—120 мг (1 мг на 1 кг массы тела). Неселективность препарата характеризуется блокадой пресинаптических альфа-2 рецепторов, что может приводить к тахикардии, обусловленной повышением высвобождения норэпинефрина. Данный побочный эффект компенсируется назначением бета-блокаторов после достижения блокады альфа-рецепторов. Другой проблемой феноксибензамина является необратимость его эффекта, что потенциально может привести к тяжелой пострезекционной гипотензии [10]. Применение короткодействующих селективных БААР лишено описанных выше недостатков. В Российской Федерации наиболее часто используется доксазозин. Стартовая доза составляет 1—2 мг в сутки с последующим увеличением вплоть до 16 мг в сутки. Длительность приема зависит от клинического течения заболевания и в среднем составляет около 7—14 дней [1, 7]. Среди всех селективных БААР доксазозин имеет самый длительный период полувыведения и может использоваться 1 раз в сутки. Другие антигипертензивные средства (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ) также применяются, однако не как препараты первой линии, а как адъювант к альфа-блокаторам [15]. Использование блокаторов бета-адренорецепторов вне насыщения пациента альфа-блокаторами ограничено в связи с высоким риском развития парадоксальной гипертензии (усугубление вазоконстрикторного действия эпинефрина на фоне бета-блокады), при этом на фоне альфа-блокады их применение снижает риск развития рефлекторной тахикардии [16—18]. Применение комбинированных альфа- и бета- блокаторов (лабеталол, карведилол) также ограничено в связи с превалированием бета-эффекта [1, 16]. Список препаратов, потенциально приводящих к САК, приведен в таблице [1, 7].

Препараты, потенциально провоцирующие симпатоадреналовый криз

Прием БААР сопряжен с развитием относительной гиповолемии вследствие несоответствия объемов сосудистого русла и циркулирующей крови, что может быть причиной как описанной выше ортостатической гипотензии (вплоть до потери сознания), так и выраженной гемодинамической нестабильности на этапе индукции общей анестезии [1, 10]. В связи с этим накануне операции пациентам, принимавшим БААР, рекомендована предилюция сбалансированным кристаллоидным раствором в объеме 1—2 л [1, 7, 10]. Данная тактика оправдана с точки зрения патогенеза и приведена в клинических рекомендациях [1, 7], хотя рандомизированных исследований эффективности самой предилюции и расчета ее объема не было [10]. До сих пор в литературе встречается указание на измерение уровня центрального венозного давления (ЦВД) для оценки предоперационного волемического статуса [1, 7]. При этом адекватность оценки преднагрузки по уровню ЦВД достаточно спорная [19, 20]. В нескольких исследованиях использован мониторинг периферического сосудистого сопротивления и статических показателей преднагрузки (индекс глобального конечного диастолического объема, внутригрудного объема крови), определенных с помощью как импедансометрии, так и транспульмональной термодилюции для изучения подготовки пациентов, однако данные методы либо инвазивны, либо ограниченно информативны [19, 20, 21]. Таким образом, оценка компенсации и степени готовности пациента к оперативному лечению рутинно проводится на основании клинических данных и физикального обследования упомянутыми выше способами.

В рамках предоперационной подготовки всем пациентам с ФХ/ПГ должны быть выполнены ЭКГ и эхокардиография (ЭХОКГ) для оценки резервов сердечно-сосудистой системы. С помощью ЭКГ можно выявить неспецифические изменения сегмента ST, признаки гипертрофии левого желудочка, аритмии и увеличение интервала Q-T, в большинстве случаев обусловленные гиперпродукцией катехоламинов и ассоциированной с ней вазоконстрикцией коронарных сосудов, а также снижением миокардиального кровотока [18]. Длительная повышенная концентрация катехоламинов в крови и выраженная гипертензия могут приводить к развитию кардиомиопатии, которая бывает хронической (дилатационной или гипертрофической) или острой (по типу такоцубо). Катехоламиновая кардиомиопатия такоцубо (от яп. — ловушка для осьминогов) при ФХ/ПГ характеризуется острым гипокинезом верхушки и базальных отделов левого желудочка с их дилатацией, но без верифицированного поражения коронарных артерий. Могут быть выявлены снижение фракции выброса, диастолическая дисфункция и увеличение конечного диастолического объема левого желудочка. Помимо рутинного информирования о состоянии сердечно-сосудистой системы, ЭХОКГ может быть полезна для оценки эффективности терапии, поскольку есть данные о регрессе патологических изменений как на фоне адекватно подобранных доз гипотензивных препаратов перед операцией (что особенно необходимо пациентам с отягощенным преморбидным фоном со стороны сердечно-сосудистой системы), так и после адреналэктомии [10, 18]. Показания к коронарографии не отличаются от стандартных, хотя в некоторых случаях могут быть расширены в связи с риском развития САК на фоне выполнения стресс-ЭХОКГ [18].

Попытки стратификации риска развития периоперационных критических инцидентов, обычно оцениваемых как интраоперационная гипертензия и/или послеоперационная гипотензия (в сочетании с симпатомиметической поддержкой или без нее), предприняты в серии научных работ [22—26]. Большинство из них имеет ретроспективный дизайн, а выводы у разных авторов нередко противоречат друг другу. Так, M. Livingstone и соавт. описывают отсутствие влияния размера опухоли, хирургического доступа и уровня метаболитов катехоламинов на гемодинамическую нестабильность [22], хотя ряд других публикаций говорит об обратном: уровень экскреции метанефринов прогнозирует выраженные флюктуации уровня АД в течение адреналэктомии [24—26], а W.M.C.M. Vorselaars и соавт. приводят данные о зависимости гемодинамики от хирургической техники [23]. Вместе с тем в исследованиях фигурируют относительно небольшие выборки пациентов без деления их по наличию симптомной или асимптомной формы заболевания, профиля секретирования метаболитов катехоламинов и типа ФХ/ПГ (спорадическая или генетически-детерминированная в составе наследственных заболеваний). В последние годы появилось значительное количество публикаций об отсутствии влияния БААР на летальность, число осложнений, длительность госпитализации, ЧСС, интраоперационные максимальные значения систолического и диастолического АД [9, 11, 27—30]. В связи с этим неоднократно обсуждался вопрос о целесообразности использования БААР в принципе, хотя единое мнение по-прежнему не выработано. Сторонники использования упоминают о многолетнем опыте их применения, подтвержденном резким снижением смертности, в то время как противники апеллируют к отсутствию разницы в клиническом течении заболевания на основании современных данных [1, 7, 22, 31, 32]. H. Groeben и соавт. упоминают, что при сопоставимых результатах по уровню смертности, осложнений и интраоперационной гипертензии пациенты без подготовки БААР имели меньшую потребность в симпатомиметиках в послеоперационном периоде [9, 28]. Отсутствие такой подготовки также уменьшает продолжительность лечения до оперативного вмешательства и потенциальные осложнения от применения БААР [1, 7, 15, 33]. Следует, однако, отметить, что конечной точкой в большинстве исследований считают изолированный уровень максимального периоперационного АД без оценки дозы вазоактивных препаратов, потребовавшейся для его поддержания. Кроме того, с развитием методов и критериев диагностики ФХ и ПГ заболевание стали выявлять на все более ранних стадиях, когда осложнения длительно существующей гиперкатехоламинемии (гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленные САК) еще не манифестировали. Это в равной степени относится к возрасту пациентов, размерам и органной инвазии опухоли. Таким образом, вполне возможно, что устоявшаяся догма об обязательном назначении БААР абсолютно всем пациентам с ФХ/ПГ должна быть пересмотрена [27, 31, 32, 34].

Хирургический доступ

Традиционно адреналэктомию выполняли с применением открытого доступа. В зависимости от локализации опухоли, ее размера, распространенности, инвазии в соседние органы и типа кровоснабжения техникой выбора была либо лапаротомия (срединная или по типу Рио Бранко), либо торакофренолюмботомия [1, 7].

В настоящее время открытый доступ используется при размерах опухоли больше 6—8 см и инвазией в соседние органы или сосуды, а также при тяжелой коморбидности пациента (легочная гипертензия, аортальный стеноз, выраженное снижение сократительной способности миокарда и др.), а большая часть вмешательств при ФХ/ПГ может быть выполнена миниинвазивными методами [1, 7, 19, 20, 35—37]. Наибольшее распространение получили классический лапароскопический вариант, боковой ретроперитонеальный, а также наименее знакомый отечественному анестезиологу задний ретроперитонеальный [1, 7, 35]. Последний заслуживает особого внимания, поскольку обладает рядом специфических особенностей. Во-первых, предусмотрено положение пациента на операционном столе в позиции «складного ножа» (на животе, с валиком под животом, ноги опущены под углом 90° и согнуты в коленях), а во-вторых, инсуффляция СО₂ в забрюшинное пространство проводится под давлением от 20 до 30 мм рт.ст. Создание высокого забрюшинного давления интраоперационно может быть ассоциировано с более высокими цифрами гиперкапнии и большей гемодинамической нестабильностью во время операции (за счет ограничения венозного возврата) [38—40]. Положение на столе может провоцировать компрессионно-ишемические нейропатии (при условии неадекватной укладки) [19, 37]. Следует отметить, что выбор конкретного доступа для адреналэктомии определяется особенностями пациента и всегда остается за оперирующим хирургом.

В случаях неоперабельной ФХ/ПГ, непереносимости БААР или фармакорезистентной гипертензии к препаратам первой линии терапией выбора является ингибитор синтеза катехоламинов (альфа-метилпаратирозин) [1, 7]. Побочными эффектами его использования являются депрессия, седация, галакторея и кардиотоксичность [10, 18]. Другими вариантами считается артериальная эмболизация, радиочастотная аблация или криоаблация опухолевых очагов. Метод эмболизации может быть также применен в качестве предоперационной подготовки. В этом случае эмболизируется центральная вена надпочечника для снижения сброса в кровь катехоламинов, однако в связи с вариабельностью кровоснабжения метод может быть неэффективным [1, 7, 14, 41].

Особенности анестезиологического обеспечения операции

Адреналэктомия при ФХ/ПГ всегда сопряжена с риском развития САК. Именно ассоциированный с САК крайне высокий риск смерти является основным показанием к предоперационному назначению БААР [1, 7, 10, 14, 18]. Наиболее неприятным вариантом для анестезиолога считается недиагностированная ФХ/ПГ (в этом случае предоперационный диагноз может звучать как «инциденталома надпочечника»). Такие случаи сопряжены с очень высоким уровнем летальности и осложнений, поскольку могут сопровождаться периоперационным САК с развитием неуправляемой гемодинамики [1, 7, 10, 18, 32].

Мониторинг и сосудистый доступ

Пожалуй, единственное в чем единогласны авторы многих публикаций, так это то, что для обеспечения безопасности при хирургической коррекции ФХ/ПГ абсолютно необходимо прямое измерение уровня АД [7, 9, 10, 29, 35]. Наличие центральной венозной линии настоятельно рекомендовано, но на практике используется в 30—60% случаев [18]. Применение более расширенных вариантов мониторинга, таких как препульмональная и транспульмональная термодилюция, должно быть рассмотрено в индивидуальном порядке [10, 19, 20]. Длительная вазоконстрикция, обусловленная высвобождением катехоламинов, использование БААР ведут к так называемой «скрытой гиповолемии», а мобилизация опухоли, лигирование вены надпочечника, массивная инфузионная терапия и использование вазоактивных препаратов ведут к разнонаправленным изменениям уровней давления наполнения левого и правого отделов сердца, которые невозможно оценить при помощи традиционного измерения ЦВД [18, 19, 20]. К тому же интраоперационная гипертензия и потенциальные нарушения ритма также затрудняют интерпретацию ЦВД как маркера преднагрузки. В связи с этим мониторинг уровня давления в легочной артерии и сердечного выброса может быть полезен, особенно при наличии сопутствующей кардиальной патологии. Согласно данным литературы от 2010 г., в двух крупных университетских клиниках катетеризация легочной артерии использована в 8—24% случаев [18]. Вероятной альтернативой может служить транспульмональная термодилюция или чреспищеводная эхокардиография [18, 20, 21].

Поддержание анестезии

В подавляющем большинстве случаев хирургическое лечение ФХ/ПГ проводится под общей анестезией [1, 7, 9, 18]. Важен не столь выбор метода, сколько обеспечение глубины анестезии и полной блокады ноцицепции. Среди ингаляционных анестетиков препаратом выбора является севофлуран в связи с его минимальным проаритмогенным действием по сравнению с изофлураном, десфлураном, энфлураном и Азота закисью. Десфлуран, возможно, является наименее безопасном ингаляционным анестетиком для анестезиологического обеспечения операции при резекции ФХ/ПГ, поскольку может вызывать тахикардию, гипертензию и раздражение верхних дыхательных путей [18, 19]. Из препаратов с внутривенным способом введения следует упомянуть об пропофоле в целевой концентрации, инфузия которого показала себя безопасной и эффективной, а также об этомидате, который особенно показан пациентам с риском развития постиндукционной гипотензии (к сожалению, недоступен в России). Следует избегать кетамина, морфина, меперидина и дроперидола как оказывающих выраженное влияние на симпатическую систему или выброс гистамина. Нейромышечная блокада является неотъемлемой частью общей анестезии, и выбор мышечного релаксанта базируется на тех же принципах: препаратами выбора являются рокурония бромид, векурония бромид и цисатракурия безилат в связи с минимальным влиянием на выброс гистамина и гемодинамику, а использования суксаметония йодида, атракурия безилата и панкурония бромида рекомендовано, по возможности, избегать [7, 9, 18, 19]. Регионарная анестезия в прошлом использовалась достаточно часто, однако в связи с потенциальным развитием вазоплегии и гемодинамической нестабильности, а также в связи с растущими возможностями миниинвазивной хирургии предложено избегать ее рутинного применения [18].

Интраоперационный период

Классический периоперационный период у пациента с ФХ/ПГ характеризуется достаточно закономерным течением в зависимости от этапа оперативного лечения и согласуется с патогенезом заболевания. Этап индукции общей анестезии ассоциирован с относительной гипотензией, обусловленной как медикаментозной симпатэктомией, так и остаточным действием БААР, вызывающим дополнительную вазоплегию. Вместе с этим ларингоскопия, интубация, разрез, инсуффляция углекислого газа и ревизия брюшной полости могут сопровождаться релизом катехоламинов и, как следствие, гипердинамическими реакциями гемодинамики. Адекватная глубина анестезии может нивелировать или значимо уменьшить гемодинамическую нестабильность [18]. Этап мобилизации новообразования характерен внезапными перепадами уровня АД, которые профессор К.М. Лебединский назвал «игра гемодинамикой в пинг-понг»: имеются в виду резкие подъемы уровня АД и ЧСС, ассоциированные с механическим воздействием на ФХ/ПГ и прямым выбросом катехоламинов в кровоток, перемежающиеся с гипотонией на время прекращения выделения опухоли [7, 19]. Препаратами выбора при коррекции артериальной гипертензии считаются внутривенные короткодействующие БААР (урапидил), менее удобен в использовании фентоламин, обладающий более длительным периодом полувыведения. Активно используются нитропруссид натрия дигидрат и нитроглицерин, применение, которых, однако, может быть ограничено в связи с цианотоксичностью первого и метгемоглобинообразованием второго. Ряд публикаций допускает также внутривенное введение магния сульфата и кальциевых блокаторов. В коррекции наджелудочковых тахиаритмий предпочтение отдается внутривенным короткодействующим бета-блокаторам (эсмолол, метопролол) [9, 10, 16, 18, 22]. В целом лечение периоперационной гипертензии носит синдромальный характер и сильно зависит от фармакологического обеспечения стационара. После лигирования кровоснабжения опухоли характерно развитие относительной или абсолютной гипотонии, обусловленное резким снижением сосудистого сопротивления за счет прекращения сброса эндогенных катехоламинов, остаточного действия БААР (если применялись). Препаратом выбора является норэпинефрин как преимущественно агонист альфа-адренорецепторов. Комбинация с эпинефрином или допамином возможна, но нежелательна в связи с проаритмогенным действием последнего и преобладанием компенсаторной тахикардии после адреналэктомии (увеличение минутной работы сердца в условиях сниженного сосудистого сопротивления и повышенного сердечного индекса). Могут быть рассмотрены десмопрессин и метилтиониния хлорид (Метиленовый синий) как препараты второй линии при неэффективности традиционных симпатомиметиков [1, 7, 14, 18, 22, 28—30]. Периоперационное использование заместительной гормональной терапии абсолютно необходимо при билатеральной адреналэктомии и допустимо в унилатеральной; применяются гидрокортизон и метилпреднизолон в эквивалентных дозах с последующим подбором пероральной формы [18]. В условиях выраженной вазоплегии настоятельно рекомендуется поддерживать эуволемический статус, желательно под контролем динамических показателей преднагрузки [1]. На практике период наибольшей зависимости от симпатомиметиков приходится на момент окончания операции, в связи с тем, что хирургическая ноцицептивная стимуляция уже окончена, а медикаментозная депрессия гемодинамики на фоне общей анестезии — еще нет.

Послеоперационный период

Наряду с классическими послеоперационными хирургическими осложнениями адреналэктомия по поводу ФХ/ПГ обладает рядом специфических особенностей. В первую очередь, это вероятность продленной послеоперационной сосудистой недостаточности вследствие дефицита циркулирующих катехоламинов. Использование заместительной гормональной терапии рекомендуется продолжать в послеоперационном периоде [18]. Кумулятивная доза и длительность инфузии симпатомиметиков в послеоперационном периоде зависят от нескольких факторов: исходного уровня метаболитов катехоламинов, тяжести течения заболевания, коморбидности, размера опухоли и дозы БААР [22—28]. Опубликованные показатели частоты развития осложнений и показатели смертности очень вариабельны и составляют от 3 до 36 и от 0,5 до 7% соответственно [9, 10, 18]. Следует отметить, что значительную часть несмертельных осложнений составляют так называемые опухоль-ассоциированные (tumor-related) события, определение которых варьирует от публикации к публикации. Например, H. Groeben и соавт. считают осложнением уровень систолического АД выше 250 мм рт.ст., а M. Livingstone и соавт. и W.M.C.M. Vorselaars и соавт. остановились на 180 мм рт. ст., что не может не накладывать отпечаток на частоту описываемых ими осложнений [9, 22, 23]. Но опубликованные данные сходятся в снижении с 3—50% до 0,9—5,1% потенциально смертельных ассоциированных с опухолью событий, таких как отек легких, острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения [9, 10, 18]. Прочие же осложнения (послеоперационный парез желудочно-кишечного тракта, острое почечное повреждение, венозные тромбоэмболии и др.) не являются специфическими для периоперационного ведения пациентов с ФХ/ПГ.

Заключение

В настоящее время анестезиологическое обеспечение операций по удалению феохромоцитом/параганглиом остается вызовом для анестезиолога. Понимание патофизиологии заболевания, распространение инвазивных методов измерения гемодинамики, использование блокаторов альфа-адренорецепторов и изменение хирургических подходов к лечению феохромоцитом/параганглиом позволило значительно снизить периоперационную смертность. В настоящее время остается нерешенным вопрос о месте блокаторов альфа-адренорецепторов в предоперационном ведении данных пациентов, однако частота выявления феохромоцитом/параганглиом, крайне вариабельная клиническая картина заболевания и многолетние традиции амбулаторного ведения пациентов затрудняют выполнение большого многоцентрового рандомизированного исследования. Залог безопасности пациентов с феохромоцитомами/параганглиомами в периоперационном периоде — информированность и согласованная работа команды из анестезиолога, терапевта, эндокринолога и хирурга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.