Список сокращений

АКТГ — адренокортикотропный гормон

БИК — болезнь Иценко—Кушинга

МРТ — магнитно-резонансная томография

ЧН — черепные нервы

Введение

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) кортикотрофной аденомой гипофиза (кортикотропиномой — опухолью, образующейся из кортикотрофных клеток гипофиза) и сопровождающееся клиническими симптомами эндогенного гиперкортицизма. БИК ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, психических осложнений, остеопороза и инфекционных заболеваний, что приводит к высоким показателям смертности.

Хирургическое удаление опухоли гипофиза признано «золотым стандартом» вследствие немедленного устранения гиперкортицизма в большинстве случаев, что является явным преимуществом по сравнению с лучевым лечением (стереотаксической лучевой терапией и радиохирургией), позволяющим достичь ремиссии заболевания в 50% случаев, и с медикаментозным лечением, которое применяется преимущественно при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического вмешательства, а также для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к операции или другим методам лечения [1].

К настоящему времени вследствие развития хирургических технологий основным доступом для удаления кортикотропином является эндоскопический трансназальный транссфеноидальный, который практически полностью вытеснил транскраниальный доступ, использующийся лишь в случае гигантских опухолей и в качестве дополнительного этапа при недоступности опухоли для радикального эндоскопического трансназального удаления, что встречается примерно в 5% случаев [1—4], и трансназальный микроскопический доступ, который, как показано в ряде работ, также является менее эффективным в хирургическом лечении кортикотропином [5—7].

В опубликованных сериях наблюдений, представленных центрами с большим опытом лечения БИК, ремиссия после успешной операции составляет 70—90% в случаях микроаденом и около 50—65% — макроаденом. Результаты операций зависят от размеров, топографо-анатомических особенностей опухоли, опыта нейрохирурга, продолжительности наблюдения и критериев ремиссии. Частота рецидивов выше при макроаденомах (до 30%), чем при микроаденомах (до 10%). Опухоль может рецидивировать даже после первоначально успешной операции, и чаще всего это происходит в течение первых 5 лет, но может произойти через десятилетие и позже, поэтому больному требуется пожизненное наблюдение [8—11].

Представленная работа фокусируется на анализе деталей и способов хирургического удаления кортикотропином с целью определения наиболее оптимального и эффективного (с точки зрения длительной ремиссии заболевания) метода.

Методика анализа. Согласно методу PRISMA, проведен сбор и анализ всех работ по данной тематике, опубликованных с января 1971 г. по март 2019 г. в системе PubMed по ключевым словам «Pituitary ACTH Hypersecretion» и «Therapeutics»; «Endoscopy/surgery» или «Endoscopy/therapy» и «Dissection» и «Remission Induction». Для доступа к полному тексту статей использовали сайты издательств «Springer» и «Elsiver». Найдено 249 работ, из которых исключены обзоры, постерные доклады, исследования по другим темам, исследования без полного текста и документы, недоступные на английском или русском языке. В результате отбора оставлено 70 работ, полный текст которых изучен для исключения исследований, не содержавших информацию о хирургическом лечении БИК. В итоге в анализ включено 57 исследований (см. рисунок).

Схематическое представление когорты работ, включенных в исследование.

Особенности хирургического удаления кортикотропином

В последние 40 лет проведено много различных исследований, посвященных сравнению эффективности транссфеноидального микрохирургического, эндоскопического и транскраниального доступов для удаления кортикотропином, однако исследований, фокусирующихся на деталях операции, крайне мало. Эти исследования в основном описывают индивидуальный опыт разных хирургов [11—14].

Существует несколько вариантов хирургического лечения кортикотропином с точки зрения объема удаления тканей: удаление исключительно опухоли (аденомэктомия), резекция ¹/₂ железы (геми-аденогипофизэктомия) и удаление всего гипофиза (аденогипофизэктомия) [15—17]. Последние два варианта используются чаще в тех случаях, когда поражение не выявлется на предоперационных снимках и интраоперационно при лабораторно подтвержденной БИК, в том числе при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов [18—20].

В соответствии с данными литературы, могут быть также выделены три типа удаления кортикотропином в зависимости от их размера, расположения, характера роста:

1) удаление микро- и макроаденом, имеющих псевдокапсулу;

2) удаление микро- и макроаденом без псевдокапсулы;

3) удаление эктопических поражений, расположенных в параселлярной области [14, 21—24].

Удаление микро- и макроаденом, имеющих псевдокапсулу

Псевдокапсула образуется вследствие сжимающего воздействия опухоли на нормальную железу, и к окончанию процесса формирования она представлена слоями сжатой гипофизарной ткани, окружающей аденому, и, таким образом, отделяет опухоль от нормальной ткани гипофиза. Сохранение псевдокапсулы позволяет выполнять интракапсулярную резекцию опухоли [14, 22].

Использование псевдокапсулы в качестве плоскости хирургической диссекции может быть применено при аденомах размером >1 мм, но не более 20 мм, поскольку при опухолях <1 мм отсутствует достаточное сжатие прилегающих нормальных тканей гипофиза, из которых формируется псевдокапсула, а при опухолях >20 мм происходит сдавление всего гипофиза и псевдокапсула не образуется [21]. Частота ремиссии при удалении опухолей, имеющих псевдокапсулу, с применением описанной методики достигает 98% [14, 22, 23].

Удаление микро- и макроаденом, не имеющих псевдокапсулы

Большинство кортикотрофных аденом является небольшими и растущими неинвазивно [24]. Однако около 15% кортикотрофных аденом являются макроаденомами, инфильтрирующими соседние структуры, такие как кости, твердая мозговая оболочка, черепные нервы (ЧН) [24—26]. Поскольку такие опухоли имеют агрессивый характер роста, во многих случаях нет четких границ, которые могут помочь дифференцировать край опухоли и нормальные ткани, что сопряжено с более высокой частотой рецидива [24—29].

Удаление опухоли, инфильтрирующей гипофиз

Чаще всего при распространении опухоли в гипофиз инвазия ограничивается только перитуморальным ложем, в связи с чем важно провести его тщательный осмотр, после чего либо удалить пораженный участок гипофиза, либо выполнить коагуляцию перитуморальной ткани. Обе эти методики, как показано в исследовании S. Chen и соавт. (2019), обладают одинаковой эффективностью [21].

Удаление опухолей, распространяющихся в кавернозный синус

Инфильтрация опухолью окружающих тканей является наиболее частой причиной возникновения рецидива аденом гипофиза всех типов. Опухоль распространяется в кавернозный синус преимущественно через его медиальную стенку, что является одним из основных независимых предикторов отсутствия ремиссии и развития рецидива [23]. Ввиду прохождения в кавернозном синусе внутренней сонной артерии и ЧН радикальность удаления опухолей из него невелика, особенно с учетом того, что опухоль может не только обрастать, но и инфильтрировать стенки сонной артерии и ЧН [30—32]. Распространение опухоли в кавернозный синус может быть определено в том числе по состоянию его медиальной стенки, которую нужно обязательно визуализировать при распространении опухоли через капсулу латеральных отделов гипофиза и в случае инфильтрации медиальной стенки синуса ее иссечь [22, 23].

Удаление магнитно-резонансно-негативных опухолей, выявляемых только интраоперационно

БИК может быть вызвана микроаденомой очень маленьких размеров, которую невозможно обнаружить даже при использовании самых чувствительных аппаратов магнитно-резонансной томографии (МРТ). Это так называемые МРТ-негативные микроаденомы. В отсутствие четкой хирургической мишени данные случаи представляют собой сложную проблему для нейрохирургов. Для подтверждения диагноза возможен двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов, в том числе на фоне стимуляции кортиколиберином. Разница между концентрацией АКТГ в крови из каменистых синусов и периферической локтевой вены свидетельствует о наличии аденомы гипофиза.

Для интраоперационного обнаружения опухоли широко вскрывают твердую мозговую оболочку и осматривают обнажившийся гипофиз. В ряде случаев опухоль выходит на поверхность и визуализируется сразу. В других случаях необходимо учитывать латерализацию уровня АКТГ в крови, полученной из обоих нижних каменистых синусов, с целью поиска опухоли с «правильной» стороны. Сначала выполняется вертикальный разрез железы на стороне повышенного АКТГ, затем в случае отсутствия опухоли выполняется аналогичный разрез с противоположной стороны. В последнюю очередь выполняется горизонтальный разрез гипофиза на глубину 1—2 мм. При обнаружении опухоли ее удаляют с учетом наличия псевдокапсулы. По данным различных авторов, данная методика эффективна в 80—90% случаев [33—35].

Удаление опухоли, не обнаруженной при МРТ до и во время операции

В 10—15% случаев не обнаруженные на предоперационных МРТ кортикотропиномы хирурги во время операции также не обнаруживают, даже в условиях нейрохирургических центров и несмотря на большой опыт. Алгоритма действия в подобных случаях нет. В исследовании, проведенном S. Carr и соавт., высказано предположение, что резекция ²/₃ гипофиза в подобных случаях может быть эффективной хирургической стратегией. Следует отметить, что этот подход предложен на основе собственного хирургического опыта авторов и использован у 22 больных, у которых не выявлена опухоль во время операции. У 81,8% этих пациентов отмечена ремиссия заболевания, что оправдывает использование подобной методики, при этом только в 6 случаях опухоль подтверждена гистологически, а в остальных — подтверждение было косвенным на основании ремиссии заболевания в ответ на удаление части гипофиза. Необнаружение опухоли связано, по-видимому, с ее крайне малыми размерами [35].

Удаление эктопических очагов, расположенных параселлярно

Эктопическими аденомами гипофиза являются опухоли, которые не связаны с интраселлярной железой или стеблем гипофиза [36]. При БИК эктопические поражения встречаются чаще, чем при других гормонально-активных аденомах. У большинства пациентов с эктопическими параселлярными аденомами имеется сопутствующий синдром «пустого турецкого седла» [24, 37—40]. Поскольку клетки передней доли гипофиза развиваются из остатков клеток кармана Ратке, это может привести к росту аденомы где-либо вблизи от средней линии, между слизистой оболочкой глотки и турецким седлом. В очень редких случаях рост наблюдается в области кавернозного синуса [36, 41, 42]. L. Hou и соавт. сообщили о 65 случаях эктопических аденом, описанных в литературе. Основным местом расположения опухоли служили клиновидная пазуха и наддиафрагмальное пространство, а наиболее распространенным типом эктопических аденом были кортикотропиномы (39%) и пролактиномы (28,1%) [39]. Гистологически эктопические аденомы гипофиза схожи с обычно расположенными опухолями, в связи с чем диагноз эктопической аденомы гипофиза устанавливается на основании гистологического исследования. При этом эффективность их лечения соответствует лечению опухолей, растущих из турецкого седла [38].

Осложнения хирургического лечения

Несмотря на то что транссфеноидальная эндоскопическая хирургия произвела революцию в лечении опухолей гипофиза, из-за сложной анатомии и высокой плотности крайне важных структур сохраняется существенный риск осложнений [43]. Основные осложнения, возникающие после хирургического вмешательства, подразделяются на две категории: хирургические и эндокринные. Наиболее тяжелые из них (гематомы, снижение зрения, ликворея) появляются в течение 24—48 ч после операции. Менингит, гидроцефалия, синуситы и носовые кровотечения могут возникать в течение 1—3 нед после операции [44, 45].

Зрительные нарушения после трансназального удаления аденом гипофиза возникают в 0,43—2,4% случаев. Основной причиной этого осложнения является интраоперационная травма зрительных нервов, их ишемия либо компрессия зрительных путей гематомой или фрагментами пластического материала [46, 47]. Глазодвигательные нарушения встречаются в 0,68—11,1% случаев [48, 49]. Частота развития назальной ликвореи после удаления аденом гипофиза составляет 0,6—16,7% [49, 50], менингит при этом развивается у 0,6—7,1% пациентов (в среднем 2%) [47, 51]. Грозным осложнением является развитие абсцесса хиазмально-селлярной области, частота которого составляет 0,2—0,6% [52].

Из эндокринных осложнений основными являются гипопитуитаризм — встречается в 5—25% случаев [53, 54], и водно-электролитные нарушения — встречаются примерно в 25% случаев [44]. У 30% пациентов диагностируется транзиторный несахарный диабет, а у 3—5% — он принимает постоянный характер [55]. В 4—12% случаев выявляется гипонатриемия [56]. Ведущими причинами гипонатриемии в послеоперационном периоде являются синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и сольтеряющий синдром [57]. При эндоскопическом трансназальном удалении кортикотропином структура и частота осложнений, связанных непосредственно с операцией, не отличаются от результатов хирургического лечения других аденом гипофиза, однако существует разница в периоперационной смертности пациентов с БИК. По данным R. Clayton и соавт., последняя составила до 7,1% независимо от размера аденомы гипофиза. Наиболее распространенными причинами смерти в послеоперационном периоде были инфаркт миокарда, что, вероятнее всего, связано с развившимися в течение заболевания сердечно-сосудистыми нарушениями, а также пневмония, менингит вследствие подавления иммунной системы на фоне постоянной гиперкортизолемии [58, 59].

Заключение

Несмотря на высокую частоту ремиссии после хирургического лечения кортикотропином, рецидив может возникнуть в течение десятилетий после хирургической резекции. Более высокая частота рецидива (25—35% случаев) встречается в течение первых 5 лет после операции, но в связи с возможным отдаленным развитием рецидива требуется пожизненное наблюдение пациентов с болезнью Иценко—Кушинга. Анализируя современную литературу, посвященную аспектам хирургического лечения болезни Иценко—Кушинга, мы считаем, что хирургическое удаление кортикотропином на ранней стадии может улучшить шансы на длительную ремиссию по следующим причинам:

1. На раннем этапе возможно радикальное удаление кортикотропиномы благодаря наличию псевдокапсулы, которую можно использовать в качестве плоскости хирургической диссекции.

2. При своевременном выявлении аденомы гипофиза, продуцирующей адренокортикотропный гормон, размер опухоли чаще всего невелик и она не обладает инвазивным ростом, что позволяет выполнять тотальное удаление.

3. В случае инвазивного роста на ранних стадиях заболевания опухоль не выходит за пределы гипофиза и может быть удалена тотально путем гемигипофизэктомии или с применением методики коагуляции ложа опухоли, что увеличивает шансы на длительную ремиссию.

4. Поздняя диагностика заболевания и вследствие этого позднее хирургическое удаление опухоли гипофиза увеличивают вероятность рецидива в связи с поражением труднодоступных для хирургического вмешательства структур основания черепа, в том числе кавернозных синусов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Калинин П.Л., Трунин Ю.Ю.

Сбор и обработка материала — Абдали А., Сиднева Ю.Г., Абдилатипов А.А.

Написание текста — Абдали А., Чернов И.В.

Редактирование — Астафьева Л.И., Калинин П.Л., Трунин Ю.Ю., Чернов И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.