Гуща А.О.

ФГБНУ «Научный центр неврологии» Минобрнауки России;
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Юсупова А.Р.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Современные концепции дегенерации межпозвонковых дисков

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(6): 112‑117

Просмотров : 1054

Загрузок : 36

Как цитировать

Гуща А.О., Юсупова А.Р. Современные концепции дегенерации межпозвонковых дисков. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(6):112‑117.
Gushcha AO, Yusupova AR. Modern concepts of intervertebral disc degeneration. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2020;84(6):112‑117. (In Russ., In Engl.).
https://doi.org/10.17116/neiro202084061112

Авторы:

Гуща А.О.

ФГБНУ «Научный центр неврологии» Минобрнауки России;
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Все авторы (2)

Список сокращений

ДД — дегенерация межпозвонкового диска

ДДЗП — дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника

МПД — межпозвонковый диск

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

TRP — transient receptor potential channel

Распространенный взгляд на природу возникновения дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника (ДДЗП) как на сугубо механическое повреждение в последние десятилетия подвергается сомнениям [1]. Если раньше полагали, что основным фактором развития дегенеративных процессов является нарушение питания межпозвонковых дисков (МПД) вследствие возрастных изменений тканей самого диска, окружающих его соединительнотканных структур, а также питающих сосудов, то сейчас на первый план выходит поиск генетических причин и инфекционных агентов.

В большинстве случаев этиология боли в спине остается неизвестной, однако главной проблемой считают именно дегенерацию межпозвонкового диска (ДД), приводящую к клинической картине ишиаса или стеноза позвоночного канала [1, 2]. Логично полагать, что МПД является основной мишенью в диагностике и лечении.

Как известно, МПД состоит из волокнистой со-единительной ткани, формирующей внешнюю и внутреннюю его части — фиброзное кольцо и пульпозное ядро соответственно. Строение МПД представлено на рисунке а, б [3]. МПД не имеет собственных сосудов, получает питание путем диффузии из капилляров прилежащих замыкательных пластинок тел позвонков. Механизм пассивной диффузии обеспечивает клетки пульпозного ядра кислородом и глюкозой: концентрация этих веществ минимальна в центре МПД (см. рисунок, в), а концентрация удаляемого лактата, наоборот, максимальна. Для нормального функционирования клеток пульпозного ядра концентрация питательных веществ не должна опускаться ниже критического уровня.

Строение межпозвонкового диска (а, б) и содержание в нем питательных веществ и продуктов метаболизма (в).

Можно считать, что дегенерация межпозвонкового диска — это потеря способности клеток пульпозного ядра МПД производить межклеточный матрикс, что ведет к истощению запасов протеогликанов и высыханию МПД. Увеличивается нагрузка на окружающие структуры, МПД теряет высоту, происходят разрывы фиброзного кольца, склерозируются замыкательные пластинки тел позвонков, что снижает кровоснабжение МПД и замыкает порочный круг. Клинически эти процессы проявляются в виде боли в спине [4].

В 1989 г. A. Nachemson предположил, что дискогенная боль возникает из-за преждевременного старения тканей МПД, которое приводит к нарушениям его биомеханики — аномальным движениям, подвергающим структуры позвоночника чрезмерному напряжению [1]. В описании многих исследований говорится о влиянии поднятия тяжестей, постуральной нагрузки и вибрации при вождении автомобиля на развитие ДД [1, 5, 6]. Однако во всеобъемлющем научном обзоре Шведского национального института трудовой жизни показано, что несмотря на то, что в большинстве исследований выявлена более высокая частота ДДЗП у водителей по сравнению с контрольной группой, совокупность многих других факторов также повлияла на результаты исследований, поэтому делать вывод о преимущественном влиянии вибрации на МПД, возникающей при вождении автомобиля, неверно [7]. В целом вопрос определения факторов, ускоряющих дегенерацию, остается открытым для дискуссии, ведь даже возрастные изменения позвоночника протекают по нескольким механизмам, как отметил J. Buckwalter [8].

Обсуждается роль бактериальной инфекции МПД. Так, из дегенерировавших МПД методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделена Propionibacterium acnes — условно-патогенная бактерия кожи и полости рта. Считается, что при таких манипуляциях, как, например, чистка зубов, бактерия попадает в кровоток, и так называемая транзиторная бактериемия приводит к развитию инфекционного процесса.

Возникновению болевого синдрома в спине предшествует появление нейропатического компонента боли из-за прорастания нервов в ткань МПД и аномального ответа нейронов, иннервирующих мягкие ткани спины [1, 9]. В норме лишь внешняя треть фиброзного кольца имеет нервные окончания, однако при ДД обнаружены нервные окончания и внутри МПД — как во внутренней трети фиброзного кольца, так и в пульпозном ядре [9]. При этом они экспрессировали субстанцию Р — нейропептид, участвующий в воспалительных реакциях, а также в передаче болевых импульсов.

Морфология дегенерации межпозвонковых дисков

В 2013 г. опубликованы результаты исследования анатомического субстрата повреждения при грыже МПД у людей in vivo. S. Rajasekaran и соавт. доказали, что в большинстве случаев грыжа МПД — результат повреждения замыкательных пластинок, а не разрыва фиброзного кольца. Этим исследованием было обращено внимание на ведущую роль изменений замыкательных пластинок, а не механического разрыва диска, как предполагалось ранее. Это было первое исследование морфологии МПД в условиях in vivo, собравшее воедино клинические, нейровизуализационные, интраоперационные и гистологические характеристики. В группу включены пациенты (n=181) с показаниями к микродискэктомии на одном уровне. Симптоматичные МПД сравнивали со здоровыми МПД тех же пациентов, составившими контрольную группу. Показано, что чаще встречалось повреждение замыкательных пластинок смежных позвонков (65% случаев), нежели разрывы фиброзного кольца МПД с образованием грыжи (35% случаев). При сравнении замыкательных пластинок смежных позвонков симптоматичных МПД с таковыми контрольной группы повреждение замыкательных пластинок также встречалось значительно чаще в симптоматичных дисках. Таким образом, исследование подтвердило полученные ранее результаты в условиях in vitro [10].

Еще в 80-х гг. прошлого века M. Modic и соавт. по данным высокопольной магнитно-резонансной томографии (МРТ) изучали и систематизировали реактивные изменения костного мозга в субхондральных отделах тел позвонков и самих замыкательных пластинках, связанные с дегенеративной болезнью или воспалением; предложена классификация Mo-dic в 1988 г. [11]. Клинически эти патологические изменения характеризуются выраженным и устойчивым к лечению болевым синдромом в спине. Впервые же об изменениях сигнала на МРТ от смежных позвонков сообщил A. de Roos в 1987 г.

Классификация C. Pfirrmann и соавт. дифференцирует дегенеративное поражение диска на 5 степеней, при этом оценка происходит на основании различий интенсивности сигнала T2 на МРТ, который позволяет хорошо визуализировать границу между фиброзным кольцом и пульпозным ядром МПД и определить высоту МПД [12].

Позднее, в 2007 г., J. Griffith и соавт. модифицировали классификацию Pfirrmann, выделив 8 степеней дегенерации МПД [13]. Авторы объяснили это тем, что 5 степеней не в полной мере отражают дегенеративные изменения МПД у пожилых людей.

В работе S. Rajasekaran 2004 г. авторы выделили 6 вариантов состояния замыкательных пластинок позвонков при дегенеративно-дистрофических изменениях различной степени тяжести [14]. Использован метод МРТ, при помощи которого проведена оценка структуры, а также после введения контрастного препарата — оценка диффузионных свойств замыкательных пластинок позвонков. Авторы выявили корреляцию выделенных ими вариантов состояния замыкательных пластинок с классификацией поражений диска по Pfirrmann.

Теории дегенерации межпозвонковых дисков

Генетическая теория

В 90-х годах прошлого века J. Frymoyer, суммировав имевшиеся на тот момент исследования ДДЗП в своем обзоре литературы, пришел к выводу, что в основном на ДД влияют возраст, пол, род деятельности, курение и воздействие вибрации при вождении, а влияние роста, веса и генетических факторов не доказано. На сегодняшний день именно генетическим факторам уделяется наибольшее влияние, более того, это наиболее перспективная теория дегенерации межпозвонковых дисков в плане лечения, что обусловлено развитием таких методов, как клеточная терапия. В начале 2000-х годов опубликован обзор литературы на ту же тему — оценка влияния различных факторов на развитие ДД, — авторства финского биохимика и молекулярного биолога L. Ala-Kokko [15]. Буквально за десять лет мнение исследователей поменялось на диаметрально противоположное: автор сделал вывод, что в основном ДД, ишиас и грыжи МПД возникают из-за генетической предрасположенности, а влияние внешних и конституциональных (вернее сказать, антропометрических) факторов минимально.

В 1991 г. группа ученых из Канады, Финляндии и США начала мультидисциплинарное международное исследование этиологии и патогенеза дегенеративных процессов межпозвонковых дисков Twin Spine [1]. На выборке из близнецов оценивали влияние различных факторов — наследственных, антропометрических, образа жизни — на развитие дегенерации межпозвонковых дисков. Выяснено, что наличие или отсутствие, а также вид физической нагрузки и тип профессиональной деятельности не оказывают статистически значимого влияния на развитие заболевания. Образ жизни и курение имеют незначительное влияние на ДД, антропометрические факторы (масса тела, мышечная сила) — умеренное влияние, а вот влияние вибрации транспортных средств не обнаружено. Зато выявлено статистически значимое влияние наследственных факторов и обнаружены первичные гены, ответственные за развитие дегенеративных процессов, — авторы сделали вывод о том, что 65—80% случаев ДД являются генетически обусловленными. Однако попытки обнаружить конкретные гены пока не приводят к однозначному ответу. Возможно, это связано с тем, что ДД происходит при вовлечении многих процессов; так, обнаружены изменения экспрессии генов структурных белков (отвечающих за синтез и деградацию матрикса МПД), воспалительных агентов и других веществ, влияющих на процессы дегенерации тканей.

Воспаление связано с возникновением болевого синдрома при ДД, а также самими морфологическими изменениями в МПД. Пока остается неясным, какой вклад в развитие воспалительного процесса оказывает геном; однако некоторые доказательства мутаций генов провоспалительных молекул и ионных каналов, участвующих в поддержании гомеостаза МПД, уже получены.

Так, в последние несколько лет набирают обороты исследования по обнаружению провоспалительных цитокинов и экспрессии ионных каналов семейства TRP (transient receptor potential channel) при ДД. В частности, TRPV4 в некоторых тканях опорно-двигательной системы играет механо- и осмосенсорную роль, например, в хондроцитах TRPV4 обладает осмотической чувствительностью — контролирует восстановление клеточного объема и другие физиологические реакции на осмотический стресс. Роль TRPV4 в МПД связывают со снижением осмолярности и содержания провоспалительных цитокинов. Относительно влияния TRPV4 на осморегуляцию у человека в недавних исследованиях показано, что точечная мутация в N-концевом участке гена TRPV4 связана с большей распространенностью гипонатриемии в некоторых популяциях [16]. Клетки хрящевых тканей, в том числе в МПД, в норме подвержены динамическим изменениям механической и осмотической сред. В ткани МПД из-за большой концентрации протеогликанов хондроциты испытывают колебания осмотической среды из-за локальных изменений содержания воды в интерстиции в зависимости от функциональных нагрузок на МПД. Реакция хондроцитов на гипоосмотические условия регулируется в основном экспрессией TRPV4, который функционирует как осмосенсор, контролируя образование провоспалительных цитокинов в ответ на осмотический стресс [17].

В исследовании, опубликованном в 2018 г., измеряли экспрессию генов провоспалительных цитокинов и каналов TRP (TRPV4 и TRPC6) в МПД пациентов, которым выполняли микродискэктомию на шейном и поясничном уровнях, и анализировали корреляцию экспрессии генов и следующих факторов: уровня оперативного вмешательства (шейный или поясничный отдел), возраста, пола, степени изменения по Modic, степени дегенерации диска, области МПД (пульпозное ядро или фиброзное кольцо), одно- или многоуровневого вмешательства. Выявлены статистически значимые различия для всех факторов, кроме пола и степени по Modic, подтверждено влияние интерлейкинов IL-6 и IL-8 на развитие ДД, а также возможное патологическое влияние IL-15 и IFN 1-го типа, доказана механистическая роль TRPC6. Авторы указывают на небольшие различия экспрессии генов при ДД шейного или поясничного отделов и предполагают дальнейшее развитие противовоспалительного и TRP-направленного лечения ДД [18].

Исследователи из Финляндии показали наличие связи между полиморфизмом локуса гена IL-1 и изменениями по Modic 2-го типа среди мужчин среднего возраста в Южной Финляндии [19]. Результаты исследования сходятся с похожим исследованием, проведенным в другой географической области Финляндии.

Инфекционная теория

Впервые об инфекционной природе ДД заговорили в 2001 г. [20]. L. Marshall и соавт. в 1977 г. показали, что у пациентов с ишиасом повышен уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. Радикулит, вызванный сдавлением нервного корешка грыжей МПД, связан с воспалительной реакцией и высвобождением цитокинов (в том числе, IL-1α). В экспериментах с животными моделями обнаружено воспаление в пульпозном ядре с образованием IgG в окружающих диск тканях [21]. A. Stirling и соавт. провели серологическое исследование удаленных фрагментов МПД после микродискэктомии, в 84% культурально положительных образцах фрагментов диска выделена P. acnes [20]. В другом исследовании P. acnes выделена из ткани грыжи МПД у 38% пациентов после микродискэктомии [22].

P. acnes — это анаэробная бактерия с низкой вирулентностью, вызывающая хроническую инфекцию в измененных МПД. Такая вялотекущая инфекция приводит к местной воспалительной реакции, отеку костных структур (изменениям по Modic, слабо выраженному дисциту), болевому синдрому. Неваскуляризированная ткань выпавших в позвоночный канал фрагментов МПД, по всей видимости, является идеальной анаэробной средой для оппортунистической инфекции [22]. При наличии анаэробной флоры в диске смежные МПД с большей долей вероятности также будут иметь изменения по Modic и/или дисцит [23].

Важно также учитывать вклад контаминации операционной раны нормальной микробиотой кожи [24]. Однако контаминация P. acnes в удаленных фрагментах МПД превосходит по концентрации обычное бактериальное обсеменение [25]. Показано положительное влияние антибиотикотерапии на клиническое течение и эффективность в снижении болевого синдрома при ДД [26, 27]. Принимая во внимание этот факт и то, что из ткани удаленной грыжи выделяют P. acnes, можно говорить о том, что инфекция при ДД играет ключевую роль [27].

Стандартная периоперационная антибиотикопрофилактика предполагает использование цефалоспоринов, однако многие штаммы P. acnes нечувствительны к этой группе антибиотиков, что ставит под сомнение эффективность стандартной антибиотикопрофилактики в спинальной хирургии [28]. Авторы предлагают использовать клиндамицин, а не цефазолин или ванкомицин, так как концентрация положительно заряженного клиндамицина в МПД оказалась значительно выше, чем цефазолина (имеющего отрицательный заряд) или ванкомицина (антибиотика, молекула которого имеет небольшой положительный заряд).

Наличие P. acnes в МПД подтверждено еще в нескольких исследованиях. Так, в 2012 г. авторы из университетской клиники Страсбурга обнаружили бактерии (в том числе P. acnes) в 40 из 43 образцах удаленных МПД [29]. При этом не исключался фактор контаминации, однако бактерии обнаружены в самом материале диска, а наличие многоядерных клеток по результатам гистологического исследования говорит о воспалительном процессе, подтверждающем гипотезу спондилодисцита легкой степени, характерного для начальной стадии патофизиологического каскада дегенерации. Исследователи из Шанхая в 16 из 76 дегенерировавших дисков пациентов без симптомов дисцита или спондилодисцита обнаружили P. acnes методом ПЦР, у 7 из них микроорганизм визуализировался при стандартной микроскопии (окраска гематоксилином и эозином и по Браун—Бренн) [30].

Заключение

За последние десятилетия взгляды на теорию дегенеративного каскада претерпели изменения. Кроме чисто биомеханических факторов решающую роль, возможно, играют генетическая основа, предрасположенность к заболеванию, а также инфекционные агенты и воспалительный процесс в самом межпозвонковом диске и окружающих его тканях. Появляется все больше исследований по выявлению конкретных генов и молекул, определяющих течение дегенеративного процесса, основой которого служит потеря способности синтезировать протеогликаны клетками межпозвонкового диска. В связи с изменениями представлений об этиологических факторах дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника происходит постепенное изменение тактики лечения. Будущее, скорее всего, за таргетным лечением, но этот путь довольно длителен, требует досконального понимания молекулярной основы процессов, точной роли ферментов, провоспалительных цитокинов, других активных молекул, а также проведения большего числа исследований с целью определения наиболее эффективных и в то же время безопасных методов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Гуща А.О., Юсупова А.Р.

Сбор и обработка материала — Гуща А.О., Юсупова А.Р.

Написание текста — Гуща А.О.,

Редактирование, иллюстрация — Гуща А.О., Юсупова А.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail