МРТ — магнитно-резонансная томография

МКР — мальформации коркового развития

МРЭ — медикаментозно-резистентная эпилепсия

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

ФКД — фокальные корковые дисплазии

ЭЭГ — электроэнцефалография

M — средняя величина

Mo — мода

Me — медиана

SD — standard deviation

Применение современных методов диагностики и хирургического лечения эпилепсии привело к улучшению исходов ее лечения [1]. Тем не менее частота повторных операций в связи с неэффективностью ранее выполненных вмешательств остается достаточно высокой и достигает 3—17% у взрослых [2—4] и 6—23% у детей [5—10].

Анализ литературных данных показывает, что результат хирургического лечения эпилепсии со временем ухудшается [3, 6], в то же время нет единого алгоритма установки факта неэффективности операции и критериев для определения показаний к повторным вмешательствам. Считается, что повторные операции могут обеспечить полное прекращение приступов у 20—60% пациентов, но сопряжены с дополнительным риском, который часто выше, чем при первичном вмешательстве [3—12], в связи с этим целесообразность этих операций зачастую оспаривается.

Известно, что сохраняющиеся пароксизмы оказывают пагубное влияние на развивающийся мозг в детском возрасте, приводят к прогрессированию психических расстройств и инвалидизации [1, 13, 14]. Четкое понимание причин низкой результативности первичных операций создает условия для переоценки итогов хирургических вмешательств и принятию решения относительно повторных интервенций. В этой связи выявление факторов, обусловливающих неудачи хирургического лечения медикаментозно-резистентной эпилепсии (МРЭ), является одной из актуальных проблем хирургии эпилепсии.

Материал и методы

Представлены результаты ретроспективного анализа повторных операций у 41 (10,6%) из 387 пациентов с МРЭ, оперированных в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова за период с 1994 по 2014 г. (мальчики — 23, девочки — 18). Для анализа отобраны больные с рецидивом эпилептических припадков после темпоральной резекции — 20 случаев, экстратемпоральной резекции — 7, мультифокальной резекции — 6, а также после каллозотомии и стереотаксической деструкции — 8. Решение о выполнении повторных операций принимали на основании персонализированной оценки результатов фактического контроля над приступами, тяжести и частоты пароксизмов, их влияния на повседневную привычную активность детей.

Повторные операции выполняли при условии: фармакорезистентности приступов с исходом Engel класс II—IV (1993) или 3—6-й класс по классификации Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy ILAE) (2001) после первичных хирургических вмешательств; полной ясности причин неэффективности первой операции; доступности для резекции эпилептогенного и эпилептического очагов с приемлемым риском возможного функционального дефицита.

Исходы хирургического лечения оценивали по шкале Engel (1993): благоприятный результат — Engel I и неблагоприятный — Engel II—IV. Срок наблюдения составил от 3 до 10 лет. Отдаленные результаты повторных вмешательств изучены у 39 детей.

Результаты

Временной интервал рецидива припадков после первой операции колебался от раннего послеоперационного периода до 4 лет. При этом у 21 (51,2%) ребенка возобновление припадков отмечалось в течение 1 месяца, а у 34 (82,9%) — 12 месяцев после операции. Ранний рецидив приступов указывал на неполное удаление фокуса либо расположение очага эпилептической активности вне зоны манипуляции.

Возраст манифестации заболевания колебался от первых суток рождения до 11 лет (M±SD=3,42±3,18 лет, медиана (Me) — 2, мода (Mo) — 6). При этом начало заболевания до 3 лет отмечено у 23 (56,1%) детей, что свидетельствовало о раннем дебюте.

Возраст пациентов на момент первой операции варьировал от 5 месяцев до 16 лет (8,61±4,59 года, Me — 9, Mo — 9), к периоду повторной операции — от 1 года до 17 лет (11,01±5,04 года, Me — 10, Mo — 18). Длительность заболевания до первой операции составляла от 4 месяцев до 13 лет (5,29±3,50 года, Me — 5, Mo — 5), до повторной операции — от 12 месяцев до 16 лет (67±4,53 года, Me — 6, Mo — 6).

К моменту повторной операции у 31 (75,6%) ребенка клинические признаки и структура пароксизмов имели схожие характеристики с исходными, в ряде случаев с меньшей частотой, что косвенно указывало на неполное удаление эпилептического очага.

Припадки были частыми — ежедневные или более одного приступа за сутки отмечены у 10 (24,4%) детей. Эпилептический статус развивался у 14 (34,2%) пациентов.

Результаты скальповой электроэнцефалографии (ЭЭГ) (рис. 1) и видео-ЭЭГ мониторинга перед повторной операцией существенно не отличались от данных первичного обследования у 35 (85,4%) детей, однако в 6 наблюдениях отмечено усугубление ЭЭГ-проявлений.

Рис. 1. Пример динамики электроэнцефалографических изменений после передней височной лобэктомии.

а — электроэнцефалограмма через год после первой операции; б — электроэнцефалограмма перед повторной операцией: в обеих записях сохраняется эпилептическая активность в височных отведениях правого полушария.

При анализе данных контрольных магнитно-резистентных томографических (МРТ) исследований (рис. 2) установлено, что у 23 (56,1%) детей зоны структурных изменений, являвшиеся эпилептогенным очагом, не полностью резецированы, вследствие недостаточно точной идентификации эпилептического очага. Морфологически эти участки характеризовались как мальформации коркового развития (МКР) в 5 случаях, рубцово-атрофические изменения — в 14, остатки узлов туберозного склероза — в 3, энцефалит Расмуссена — в 1, глионевральная опухоль — в 2.

Рис. 2. Пример динамики структурных изменений через 8 лет после передней височной лобэктомии у пациента с фармакорезистентной височной эпилепсией и фокальной корковой дисплазией.

а — магнитно-резонансные томограммы; б — диффузионно-взвешенные магнитно-резонансные томограммы после передней височной лобэктомии по поводу фармакорезистентной эпилепсии. Отмечается сохранность гиппокампа, миндалевидного тела и основных трактов (верхнего и нижнего продольного пучков) правой височной доли.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) в межприступном периоде позволила уточнить соответствие эпилептического очага зоне структурных изменений у 13 (61,9%) из 21 пациентов. При этом у 1 ребенка с глионевральной опухолью на ПЭТ с метионином выявлялась зона с низкой метаболической активностью.

У 3 пациентов с несоответствием результатов клинико-электроэнцефалографических проявлений данным структурной и функциональной нейровизуализации выполнен инвазивный мониторинг и выявлен эпилептический очаг, доступный для резекционного вмешательства.

Интервал между первичной и повторной операцией составлял от 14 суток (при раннем рецидиве) до 8 лет.

Отличительной особенностью повторных хирургических вмешательств явилась необходимость планирования операции в условиях измененной топографической анатомии и выраженных оболочечно-мозговых рубцовых процессов.

Повторная операция, направленная на удаление эпилептогенного и эпилептического очагов, в большинстве случаев — 34 (82,9%) — заключалась в расширении объема первичной резекции. Повторные резекционные операции не выполняли при несоответствии данных МРТ и ЭЭГ, наличии двусторонних независимых иктальных и интериктальных эпилептиформных разрядов. В случаях выявления одностороннего распространенного эпилептического очага, независимо от его расположения в функционально значимых зонах коры, выполняли функциональную гемисферэктомию или гемисферотомию. Неспецифические операции (каллозотомия, стимуляция блуждающего нерва) выполняли в отсутствие показаний к резекционным методам.

Характер первичных и повторных операций представлен в табл. 1.

Таблица 1. Распределение детей по типам первичной и повторной операции

Тип операции	Первичная операция		Повторная операция
	n	%	Тип операции	n	%
Темпоральная резекция	20	48,8	Темпоральная резекция	12	29,26
			Мультифокальная резекция	6	14,63
			Вагостимуляция	2	4,87
Экстратемпоральная резекция	7	17,1	Экстратемпоральная резекция	6	14,63
			Передняя каллозотомия	1	2,44
Мультифокальная резекция	6	14,6	Мультифокальная резекция	3	7,3
			Гемисферэктомия	3	7,3
Каллозотомия	7	17,1	Тотальная каллозотомия	2	4,9
			Экстратемпоральная резекция	1	2,4
			Темпоральная резекция	2	4,9
			Вагостимуляция	2	4,9
Стереотаксические операции	1	2,4	Темпоральная резекция	1	2,4
Всего	41	100	41		100

Результаты гистологического исследования материала, полученного при повторных операциях, совпадали с данными первичных вмешательств. У 2 больных с темпоральной резекцией при повторных вмешательствах выявлен гиппокампальный склероз как проявление дуальной патологии при фокальной кортикальной дисплазии (ФКД).

В течение первого года после повторной операции исход Engel I достигнут у 19 (46,34%) детей, что расценивалось как благоприятный результат. У 8 (19,51%) пациентов динамика проявлений эпилепсии после операции соответствовала критериям Engel II, у 11 (26,83%) — Engel III, и у 3 (7,32%) — Engel IV.

У 7 (17,1%) пациентов после расширенных темпоральных резекций отмечено выпадение полей зрения в виде верхнеквадрантной гемианопсии. В одном наблюдении после функциональной гемисферэктомии развилась гемиплегия, с последующим регрессом до стойкого гемипареза. В других случаях гемисферотомии отмечалось нарастание выраженности гемипареза в раннем послеоперационном периоде, который регрессировал до дооперационного уровня в течение 2 месяцев.

Отдаленные результаты изучены у 39 (76,6%) детей. Катамнестические сведения относятся к периоду времени от 3 до 10 лет (табл. 2). Благоприятный результат (Engel I) через 3 года достигнут у 16 (41,1%) больных. У 23 (59%) пациентов по-прежнему отмечались приступы (Engel II—IV).

Таблица 2. Отдаленные результаты повторных операций

Оценка исходов по шкале J. Engel	Результаты операций						p-value 3 и 5 лет	p-value 3 и 10 лет	p-value 5 и 10 лет
	Через 3 года		Через 5 лет		Через 10 лет
	n	%	n	%	n	%
Класс I	16	41	13	38,2	8	36,4	0,5	0,5	0,6
Класс II	6	15,4	7	20,6	5	22,7	0,4	0,4	0,6
Класс III	11	28,2	10	29,4	6	27,3	0,6	0,6	0,6
Класс IV	6	15,4	4	11,8	3	13,6	0,5	0,6	0,6
Всего	39	100	34	100	22	100	—	—	—

Полное прекращение приступов в течение 5 летнего периода наблюдения выявлено у 13 (38,3%) детей, а через 10 лет — у 8 (36,4%).

По нашим данным, наилучшие исходы после повторных операций получены после темпоральной резекции и функциональной гемисферэктомии, в случаях выявления при нейровизуализации остаточных зон структурных изменений в корреляции с четким эпилептическим очагом, в отсутствие генерализованных приступов и продолжительности заболевания менее 5 лет до первичной операции.

Причины неэффективности первичных операций:

1. У 15 (36,6%) пациентов — неточная идентификация эпилептического очага при электрокортикографии или инвазивном мониторинге, или отсутствие корреляции с данными визуализации; активная зона эпилептогенеза точно не определена при дуальной патологии; обнаруженная зона эпилептической активности при мультифокальной эпилепсии не была доминирующей в эпилептогенезе.

2. У 14 (34,1%) детей выполнена неполная резекция эпилептогенного и/или эпилептического очагов либо частичное разобщение путей распространения пароксизмальной активности из-за риска возникновения функционального дефицита.

3. Возникновение нового участка или участков эпилептической активности — у 8 (19,5%) детей.

4. Тактические ошибки — у 4 (9,8%) детей.

Ретроспективная оценка результатов лечения показала, что более хорошие исходы повторных операций отмечены в случаях, когда причиной неэффективности были неточная идентификация или неполная резекция эпилептического очага. Так, исход Engel I достигнут у 10 (66,7%) из 15 пациентов с неточной идентификацией эпилептического очага, у 6 (60%) из 10 при неполной его резекции после расширенного вмешательства, а после каллозотомии — у 2 (50%) из 4 пациентов.

На основании анализа и сопоставления результатов обследования и исходов операций пациенты с повторными операциями разделены на 2 группы. I группа — больные с хорошими шансами на благоприятный исход после резекционных реопераций. У этих больных электроклинические и нейровизуализационные данные до и после первой операции соответствовали стороне первичного вмешательства, или клинико-электрофизиологические проявления без структурных изменений на МРТ совпадали с регионарными изменениями по данным функциональной нейровизуализации, или эпилептический очаг подтвержден данными инвазивного мониторинга. В этих случаях оправданы повторные резекционные операции. II группа — больные с менее очевидными шансами на благоприятный исход после повторных резекционных операций, куда включены пациенты с несоответствием электроклинических данных результатам нейровизуализации, новым типом приступов, диффузной эпилептической активностью и/или расположением эпилептического очага в функционально значимой зоне мозга, который нецелесообразно удалять в связи с небольшими возможностями компенсации утраченных функций. В этой группе оправдано применение альтернативных операций — имплантация стимулятора блуждающего нерва, каллозотомия, стереотаксические деструкции и множественные субпиальные транссекции, либо допустимо проведение резекционных операций, если ожидаемый эффект от операции перекрывает риск развития осложнений.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования совпадают с литературными данными, показывающими частоту повторных операций у детей от 6 до 23% [6—10]. Характер клинико-электрофизиологических проявлений в 75,6% случаев совпадал с первичными предоперационными данными, что позволило предположить неполное удаление эпилептического очага при первом вмешательстве. Пароксизмальная активность на ЭЭГ регистрировалась в области первичного вмешательства у 85,4% детей. Очаги структурных изменений, являвшиеся эпилептогенными, у 56,1% детей не полностью удалены во время первой операции.

Предоперационная диагностика с применением ПЭТ позволила уточнить локализацию эпилептического или эпилептогенного очага у 61,9% детей. Инвазивный мониторинг проводился лишь у 7,3% детей, в связи с совпадением результатов обследования перед первичной и повторной операциями у большинства пациентов и сложностью имплантации субдуральных электродов у ранее оперированных пациентов.

Первичные вмешательства практически всегда включали корковую резекцию при экстратемпоральных, мультифокальных и височных резекциях, часто с сохранением медиальных темпоральных структур. У 82,9% пациентов при повторных вмешательствах выполнялись манипуляции, направленные на удаление эпилептогенного и эпилептического очагов с расширением области прежней резекции. При этом у 65,8% детей после темпоральной резекции дополнительно выполнена расширенная амигдалогиппокампэктомия, а также гемисферотомия при мультифокальных резекциях.

Результаты гистологических исследований после повторных вмешательств совпадали с результатами первичного анализа у всех детей. Другие исследователи также подтверждают совпадение результатов гистологических исследований после первичной и повторной операции [8, 13]. При этом G. Ramantani и соавт. (2013) у 83% детей обнаружили ФКД, а глио-невральную опухоль — в 9% случаев [9].

Полное прекращение приступов в течение 3 лет в нашей серии отмечено у 41% оперированных детей. Этот результат аналогичен приводимым в литературе результатам подобных операций у взрослых — отсутствие приступов после повторных резекционных операций у 20—41% больных [11, 12, 15—17], но несколько хуже, чем результаты операций у детей — 44—87% [7—10]. Отдельные несоответствия наших результатов, возможно, связаны с особенностями выборки и оценкой исходов не только резекционных, но и неспецифических операций (дисконнекции, нейромодуляции), а также различными субстратами эпилепсии. В целом результаты повторных резекционных операций совпадают с данными литературы и свидетельствуют об отсутствии приступов после темпоральных резекций у 75% детей и после гемисферэктомий у всех оперированных. Вероятно, полученные результаты связаны как с улучшением диагностических возможностей (применение ПЭТ и инвазивного мониторинга), позволяющих уточнить локализацию эпилептического очага, так и с расширением показаний к выполнению обширных резекционных вмешательств.

Имеющиеся публикации содержат мало сведений, касающихся причин неэффективности первичных вмешательств [4, 7, 9], поэтому мы акцентировали внимание на этом вопросе.

По нашим данным, основными факторами неэффективности первичных операций были: 1) неточная идентификация эпилептического очага — 36,6%; 2) неполная резекция эпилептогенного и/или эпилептического очагов или неполное разобщение путей распространения пароксизмальной активности — 34,1%; 3) возникновение нового участка или участков эпилептической активности — 19,5%; 4) тактические ошибки — 9,8%.

Неточная идентификация эпилептического очага, как правило, связана с несоответствием клинико-электрофизиологических данных результатам нейровизуализации, невозможностью точной установки области эпилептической активности из-за наличия двойной патологии и, наконец, ложной оценкой зоны эпилептической активности при мультифокальной эпилепсии. В отдаленном периоде исход Engel I достигнут у 66,7% детей с первично ошибочной идентификацией эпилептического очага.

Трудности в идентификации эпилептического очага при МКР, особенно ФКД I типа, имеют решающее значение для планирования операции во всех возрастных группах [2, 9]. В то же время разграничение ФКД II типа не представляет большой сложности, за исключением детей 6—18 мес с недостаточной миелинизацией нервных волокон. По нашему мнению, широко распространенная эпилептогенная сеть может лежать в основе «фокальной» эпилепсии, и ограниченные реоперации следует проводить с осторожностью.

Неполная резекция является одним из наиболее важных факторов рецидива припадков [8, 9, 13]. В проведенном исследовании факт неполной резекции констатирован у 34,1% пациентов, в основном у детей младшего возраста. Такое обстоятельство обусловлено преобладанием негативных или распространенных структурных изменений при МРТ (эпилептической лейкоэнцефалопатии, туберозного склероза и МКР). В отдаленном периоде благоприятные результаты достигнуты у 60% больных после резекционных вмешательств.

При изначально точной локализации и полной резекции также вероятно развитие рецидива приступов, что можно объяснить прогрессированием эпилепсии с вовлечением новых областей коры головного мозга. У 19,5% детей нашей серии констатировано возникновение нового фокуса эпилептической активности, которое связано с рецидивом глионевральной опухоли и с вовлечением контралатерального гиппокампа при височной эпилепсии. В этой подгруппе отсутствие приступов отмечено только у 25% детей.

У 9,8% детей хирургическое вмешательство осуществлено с отклонением от предоперационного замысла (тактические ошибки). Это случаи неполной резекции медиальных темпоральных структур и зоны туберозного склероза. Только в одном случае после темпоральной резекции отмечено прекращение приступов. У двух пациентов с туберозным склерозом и одного больного с глиозными изменениями неудовлетворительные результаты, вероятно, связаны с диффузной зоной эпилептической активности.

Частота послеоперационных неврологических расстройств после повторных операций достаточно высока — 19,5% случаев в нашей серии. По данным литературы, неврологические расстройства отмечаются у 10—35% оперированных пациентов и всегда ассоциируются с обширностью хирургических вмешательств: выполнением мультифокальных резекций и гемисферэктомий, обеспечивающих более хорошие отдаленные результаты лечения эпилепсии [9, 11, 13].

Выводы

1. Повторные операции для лечения МРЭ у детей результативны, малотравматичны и предназначены для коррекции рецидива эпилептических припадков после хирургического лечения.

2. При повторных операциях достигается контроль эпилептических припадков в группе больных с рецидивами пароксизмов в 41% случаев.

3. Клинико-электроэнцефалографические проявления МРЭ после рецидива приступов в большинстве случаев схожи с таковыми до операции, но в 25% случаев отмечается появление новых пароксизмов.

4. Сопоставление динамики проявлений эпилепсии, данных функциональной и интроскопической диагностики после первичной и повторной операцией позволяет установить, что вероятными причинами рецидива приступов являются: неточная идентификация эпилептического очага (36,6%); неполная резекция эпилептогенного и/или эпилептического очагов или неполное разобщение путей распространения пароксизмальной активности (34,1%); возникновение нового участка или участков эпилептической активности (19,5%); тактические ошибки (9,8%).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Хачатрян В.А., Маматханов М.Р.

Сбор и обработка материала — Маматханов М.Р.

Статистический анализ данных — Маматханов М.Р.

Написание текста — Маматханов М.Р.

Редактирование — Хачатрян В.А., Ларионов С.Н., Лебедев К.Э.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

The authors declare no conflict of interest.

Комментарий

Работа затрагивает один из наиболее сложных и деликатных вопросов в практике хирургического лечения эпилепсии — сохранение приступов или их возобновление после, казалось бы, адекватно выбранного и корректно выполненного вмешательства. Авторы обратились к собственному 20-летнему материалу вмешательств у 387 детей с МРЭ и ретроспективно проанализировали ряд обстоятельств, характеризующих 41 наблюдение с повторными операциями. Спустя год после второй операции в совокупности почти у 50% детей констатирован Engel I исход лечения, а в более отдаленном периоде наблюдения (3—10 лет) — в 41% случаев. Описаны причины неудач инициальных операций, сделана попытка сформулировать критерии целесообразности повторного вмешательства. Среди них, с оговоркой на интактность функционально критических зон коры, важнейшими являются соответствие топографии электро-клинических и анатомических (МРТ) изменений, ипсилатеральных стороне первой операции, а также наличие остаточной части таких эпилептогенных поражений, как фокальные корковые дисплазии (ФКД) II типа и опухоль. В подобных случаях результативность повторного вмешательства достигает 60% и более, а осложнения остаются в пределах 8—16%. В других, при поражении с менее очевидными границами и распространенностью (ФКД I типа, глиоз и т.д.), особенно с множественными билатеральными фокусами эпилептической активности и семиотически иными, нежели прежде, приступами, повторная операция вряд ли полезна, и у таких больных нужно рассматривать возможности альтернативных видов помощи (кетогенная диета, VNS и DBS передних ядер таламуса и др.).

Рассматривая причины неудач первичных операций, кроме самой часто встречавшейся неполной и недостаточно радикальной резекции/дисконнекции эпилептогенных тканей авторы выделяют так называемые «тактические» ошибки (то есть изначально неадекватно избранный метод вмешательства как таковой), однако, описывая эти наблюдения, в 3 из 4 случаев указывают фактически недостаточный объем резекции. В целом тактические ошибки — следствие исходно неверной оценки состояния, которое клинически проявляется приступами и порой не имеет показаний к операции вообще. Это разнообразные митохондриальные заболевания, синдромы, ассоциированные с мутацией гена SNC1A, последствия аутоиммунного лимбического энцефалита и прочее. Часть таких состояний может успешно симулировать фокальную эпилепсию, и это лишний раз подчеркивает огромную роль работы квалифицированного эпилептолога на всех этапах хирургического лечения эпилепсии. Вероятность диагностических ошибок, допущенных перед первой операцией, не следует недооценивать, и авторы справедливо подчеркивают важность всего арсенала методов, включая генетический скрининг, нейровизуализацию и инвазивный электроэнцефалографический мониторинг.

А.Г. Меликян (Москва)

Комментарий

Статья посвящена весьма актуальному вопросу — повторным операциям в хирургии эпилепсии у детей. Тема крайне важна, учитывая, что сохраняющиеся эпилептические приступы оказывают негативное влияние на когнитивное развитие в детском возрасте.

В статье авторы представили результаты анализа повторных операций у 41 пациента детского возраста, оперированных в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова. Материал доступно и хорошо изложен, приведены собственные статистические данные и литературный анализ. Авторами сделан акцент на тщательный отбор пациентов для повторной операции: приведены данные клинических осмотров, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии, подтверждающие, по мнению авторов, исключительно одностороннюю эпилептиформную активность. Однако по результатам хирургического лечения полное избавление от приступов пациентов, подвергшихся повторной операции, достигнуто далеко не во всех случаях. Возможно, это еще раз указывает на необходимость более строгого подхода к отбору пациентов и обоснованности повторной операции. Включение пациентов со стимуляцией блуждающего нерва в группу повторных открытых операций в данном случае представляется не вполне корректным; было бы интересно проанализировать их в отдельной группе. Спорной также является роль дооперационной позитронно-эмиссионной томографии в определении точной локализации эпилептогенного очага.

Несмотря на это, статья, несомненно, представляет научный интерес для специалистов, занимающихся изучением и лечением эпилепсии.

Д.И. Пицхелаури, Э.С. Кудиева (Москва)