Назаров В.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Линде Н.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Ким Д.С.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Данилов Г.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Черекаев В.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Козлов А.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Глиобластома, возникшая в области удаленной менингиомы. Клиническое наблюдение и обзор литературы

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(4): 61-68

Просмотров : 431

Загрузок : 8

Как цитировать

Назаров В.В., Линде Н.Н., Ким Д.С., Данилов Г.В., Черекаев В.А., Козлов А.В. Глиобластома, возникшая в области удаленной менингиомы. Клиническое наблюдение и обзор литературы. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(4):61-68.
Nazarov VV, Linde NN, Kim DS, Danilov GV, Cherekaev VA, Kozlov AV. Glioblastoma in the region of previously resected meningioma. Case report and literature review. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2020;84(4):61-68.
https://doi.org/10.17116/neiro20208404161

Авторы:

Назаров В.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Все авторы (6)

Список сокращений

ИГХ — иммуногистохимическое исследование

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ТМО — твердая мозговая оболочка

ЦНС — центральная нервная система

Менингиома и глиобластома имеют существенные различия в гистологических и молекулярно-биологических признаках и являются разными классификационными единицами [1]. Даже факторы, влияющие на риск возникновения этих новообразований, различны: если вероятность возникновения менингиомы увеличивается после рентгеновского или радиоактивного облучения в анамнезе [2], то на вероятность возникновения глиобластомы влияет (снижает в 2 раза) только наличие у пациента аллергических заболеваний [3]. Третий и последний известный фактор — наличие близкого родственника с опухолью мозга — одинаково (примерно в 2 раза) увеличивает риск в обоих случаях [4, 5].

Первое упоминание об обнаружении менингиомы и глиомы у одного пациента содержится в работе H. Cushing 1938 г. [6]. Об обнаружении обеих опухолей в одной анатомической области впервые сообщил A. Strong в 1976 г. [7]. Всего при поиске по ключевым словам «meningioma», «glioblastoma», «simultaneous», «same patient» в базе данных Pubmed на 31.03.20 обнаружено описание 60 случаев; при углубленном анализе выяснено, что в 15 из них ключевое слово «глиобластома» использовано авторами для обозначения опухоли иной гистологической природы или степени злокачественности. Следует учитывать, что единые критерии классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) сформулированы только в 1979 г. и затем неоднократно пересматривались. Гистологическая классификация менингиом и глиобластом остается неизменной с 1993 г. Таким образом, сегодня в доступной литературе представлено 45 более или менее достоверных описаний сочетания менингиомы и глиобластомы у одного пациента; из них в 14 (с учетом данного наблюдения) обе опухоли локализовались в одной анатомической области (таблица) [7—18]. Несмотря на редкость последних случаев, некоторые авторы описывают возможные патогенетические механизмы возникновения глиобластомы под воздействием менингиомы или хирургической травмы, другие отрицают причинно-следственную связь в данной ситуации. Мы сочли целесообразным представить собственное наблюдение и оценить вероятность наличия причинно-следственной связи между возникновением обеих новообразований в одной анатомической области.

Случаи сочетания менингиомы и глиобластомы у одного пациента (по данным литературы)

Показатель

A. Strong 1976 [7]

A. Marra 1977 [8]

J. Vaquero 1990 [9]

A. Goyal 2003 [10]

M Drlicek 2004 [11]

F. Maiuri 2005 [12]

U. Nestler 2007 [13]

G. Chen 2010 [14]

K. Suzuki 2010 [15]

S. Ohba 2011 [16]

D. Zhang 2015 [17]

P. Sahuc 2017 [18]

Данный клинический случай

Возраст, лет

56

53

63

75

72

51

66

49

72

75

72

66

79

69

Пол

ж

м

м

ж

м

м

м

м

м

ж

м

ж

м

ж

Локализация

Правая лобно-теменно-парасагиттальная

Медиальные отделы крыльев основной кости слева

Лобно-теменная справа

Левая теменная

Правая височная

Левая лобная + наклоненный отросток

Левая теменная

Левая лобная

Правая височная

Левая височная

Правая лобная

Правая теменная

Левая теменная

Теменно-затылочная слева

Резекция, объем

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Субтотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Тотальная

Количество операций

2

1

1 (2-я биопсия)

1

1

1

1

1

1

1

Гистологическая характеристика менингиомы

Неизвестно

Неизвестно

Менинготелиоматозная

Псаммоматозная

Псаммоматозная

Псаммоматозная

Неизвестно

Фибробластическая

Псаммоматозная

Менинготелиальная

Менинготелиальная

Неизвестно

Фибропластическая

Смешанного строения

Период между операциями

Не было

4 года

2 года

3 года

Верификация диагноза глиобластомы

Световая микроскопия

Световая микроскопия

Световая микроскопия

ИГХ

GFAP+

ИГХ

GFAP+

ИГХ GFAP+

Световая микроскопия

Световая микроскопия

ИГХ

GFAP+

Световая микроскопия

ИГХ, ПЦР

IDH1 wt

ИГХ

GFAP +, EMA +

ИГХ, ПЦР

IDH1wt

ИГХ, ПЦР

GFAP+

IDH1wt,

IDH2wt

EMA +

BRAFwt

MGMT-

EGFR amp+

Адъювантная терапия

Нет

Нет

Нет

Нет

Радиотерапия

Нет

Радиотерапия

Радиотерапия

Радиотерапия

Лучевая терапия + химиотерапия по Stupp протоколу

Лучевая терапия + химиотерапия по Stupp протоколу

Неизвестно

Лучевая терапия + химиотерапия

Лучевая терапия + химиотерапия

Срок до летального исхода*

Неизвестно

Неизвестно

9 мес

0,5 мес

Неизвестно

Неизвестно

14 мес

14 мес

Неизвестно

Неизвестно

Неизвестно

Неизвестно

14 мес

Не менее 6 мес

Примечание. * — после установления диагноза глиомы. ИГХ — иммуногистохимическое исследование; ПЦР — полимеразная цепная реакция; GFAP — глиальный фибриллярный кислый белок; EMA — эпителиальный мембранный антиген.

Клиническое наблюдение

Пациентка Н., 69 лет, госпитализирована в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 19.03.15 с жалобами на выраженные головные боли с усилением к утру, тошноту, рвоту на фоне усиления головной боли, головокружение, общую слабость и отсутствие возможности ходить без посторонней помощи. Из анамнеза известно, что головные боли и несистемные головокружения появились около 1 года назад, тогда же ей проведена МРТ головы (результаты исследования утрачены), консультирована нейрохирургом по месту жительства, рекомендовавшим динамическое наблюдение. В последующем усилились головные боли, головокружения, появились пошатывания вперед и неуверенность при ходьбе, с начала 2015 г. перестала ходить без посторонней помощи, появилась слабость в левых конечностях. При повторной МРТ, выполненной 25.02.15, выявлены множественные, связанные с твердой мозговой оболочкой (ТМО), объемные образования в области бугорка турецкого седла, площадки основной кости, медиальных отделов крыльев основной кости справа, в теменной области слева, в теменно-затылочной области над наметом мозжечка слева. Самый крупный узел опухоли (3,9×5×4,9 см) располагался в области наружных отделов крыльев основной кости справа, сопровождался контрастированием ТМО по периферии от области прикрепления, выраженным перифокальным отеком и смещением срединных структур на 8 мм влево (рис. 1, а). При поступлении в неврологическом статусе помимо общемозговых симптомов, представленных головными болями с тошнотой и рвотой на фоне усиления, снижением памяти, обращали на себя внимание астазия-абазия (не могла стоять и ходить без поддержки в отсутствие нарушений координации), левосторонний гемипарез 4 балла, полуптоз справа. Индекс Карновского [19] при поступлении — 50 баллов, после лечения дексаметазоном 12 мг в первый день и 8 мг в последующие внутримышечно утром, накануне операции — 60 баллов.

Рис. 1. Результаты обследования пациентки Н.

а — магнитно-резонансные томограммы головы с контрастом (25.02.15); б — компьютерные томограммы головы с контрастом после операции (24.03.15); в — магнитно-резонансные томограммы головы с контрастом через 3 года после удаления доброкачественной менингиомы (16.10.18).

24.03.15 произведено микрохирургическое удаление менингиомы наружных отделов крыльев основной кости справа. Операция проходила без особенностей, опухоль удалена макроскопически полностью с резекцией ТМО в области матрикса (с пластикой дефекта свободным лоскутом надкостницы) и кости (с пластикой полиметилметакрилатом), радикальность операции — тип 1 по Симпсону [20]. Опухоль находилась в тонкой арахноидальной капсуле, местами спаяна с пиальной оболочкой без инвазии коры мозга. Послеоперационный период протекал без особенностей. Контрольная КТ (рис. 1, б) на фоне сохраняющегося перифокального отека и смещения срединных структур на 5 мм влево не выявила остатков опухоли или пос-леоперационных осложнений.

В неврологическом статусе отмечен регресс левостороннего гемипареза и астазии-абазии, стала ходить без поддержки, обслуживать себя, прекратились головные боли, тошнота и рвота, улучшилась память; индекс Карновского при выписке на 7-е сутки после операции — 90 баллов.

В присланном для гистологического исследования материале при детальном микроскопическом исследовании визуализировались фрагменты опухолевой ткани гетерогенного строения. Часть опухоли представлена клетками с эозинофильной цитоплазмой и круглым пузырьковидным ядром, формирующими солидные поля и микроконцентрические структуры, другая ее часть состояла из вытянутых клеток с овальными ядрами, формирующих пучковые и потоковые структуры. В строме опухоли выявлены участки выраженного фиброза и ангиоматоза, в которых наблюдались начальные признаки пролиферации эндотелия сосудов. В строме опухоли визуализировались единичные фигуры митозов, участки свежих интраоперационных кровоизлияний.

При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) в клетках опухоли выявлена позитивная ядерная экспрессия прогестерона (PR), позитивная мембранная экспрессия эпителиального мембранного антигена (ЕМА), позитивная стромальная экспрессия Vimentin при полном отсутствии в опухолевой ткани глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). Индекс пролиферативной активности Ki-67 в отдельных фокусах составил до 4—5%.

Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали менингиоме смешанного строения с фиброзом стромы и единичными митозами, WHO Grade I, ICD-O3-9537/0 (рис. 2).

Рис. 2. Менингиома: микрофотографии гистологических препаратов, полученных после операции пациентки Н. от 24.03.15.

а — окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — позитивная экспрессия эпителиального мембранного антигена (ЕМА), ×200; в — позитивная экспрессия Vimentin (Виментин) ув. 200; г — позитивная ядерная экспрессия прогестерона (PR) ув. 200; д — экспрессия Ki-67.

Пациентке рекомендовано произвести МРТ с контрастированием через 3 мес после операции и потом ежегодно. Рекомендация не выполнена.

С лета 2018 г. у пациентки вновь появились непостоянные головные боли и головокружения, затем присоединилась неуверенность при ходьбе. По собственной инициативе 16.10.18 выполнила МРТ головного мозга с контрастным усилением (рис. 1, в), при которой не выявлено явного прогрессирования ни одной из ранее наблюдавшихся первично-множественных менингиом, но обнаружено многоузловое объемное образование в правой заднелобно-теменно-височной области с кольцевидным накоплением контрастного вещества и с небольшим масс-эффектом.

Госпитализирована в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 29.10.18. В неврологическом статусе на фоне умеренно выраженных общемозговых симптомов, представленных головными болями, обращали на себя внимание легкий центральный парез левого лицевого нерва, преобладание глубоких рефлексов с левых конечностей, симптом Бабинского слева, пошатывания в позе Ромберга, отсутствие нарушений координации; индекс Карновского — 70 баллов. 31.10.18 проведено микрохирургическое удаление опухоли правой заднелобно-теменно-височной области. Опухоль серо-желтого цвета, с участками распада, кровоизлияниями различной давности, с черными тромбированными сосудами стромы располагалась в веществе мозга, без четкой границы переходила в белое вещество, не была связана с твердой мозговой оболочкой. Явная опухолевая ткань удалена в пределах видимости. Контрольная КТ не выявила остатков опухоли или хирургических осложнений. Несмотря на то что перитуморозная зона не иссекалась, в послеоперационном периоде отмечено нарастание слабости в левой ноге до 3 баллов, к моменту выписки на 8-е сутки после операции парез регрессировал до 4 баллов, прекратились головные боли и головокружения, индекс Карновского составил те же 70 баллов.

Присланный на исследование хирургический материал (биоптат) представлен небольшими фрагментами ткани серо-розового цвета с желтым оттенком, неоднородной плотности. При микроскопическом исследовании в предоставленном материале визуализировались фрагменты злокачественной глиальной опухолевой ткани с диффузным ростом. Опухоль высокой клеточной плотности, представлена полиморфными астроцитами с ядрами округлой, овальной и неправильной формы, неравномерным распределением хроматина, встречались клетки с гиперхромными базофильными ядрами, а также множественные фигуры атипических митозов (до 13 в 1 поле зрения при увеличении ×400). В опухолевой ткани выявлена массивная пролиферация клеток эндотелия сосудов. В строме опухоли имелись крупные участки некротических изменений с тенями клеток и сосудов, апоптотическими тельцами, а также множественные участки некрозов с псевдопалисадными структурами. Присутствовали фокусы старых кровоизлияний со скоплением клеток с коричневым пигментом в цитоплазме (гемосидерин) и участки свежих кровоизлияний.

ИГХ выявило позитивную экспрессию в опухоли GFAP, Vimentin, позитивную мембранную экспрессию ЕМА в отдельных фокусах скоплений опухолевых клеток, отсутствие ядерной экспрессии PR. Индекс пролиферативной активности составил 25—30%. Молекулярно-генетическое исследование методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и секвенирования по Сэнгеру не выявило мутации в кодоне 132 гена IDH1 (изоцитратдегидрогеназа), в кодоне 172 гена IDH2. Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в режиме реального времени не выявило мутации типа V600E (мутация, при которой валин в позиции 600 меняется на глутаминовую кислоту) в гене BRAF, также не выявлен метилспецифический сигнал, что говорит об отсутствии метилирования промотора гена MGMT6-метилгуанин-ДНК-метил-трансферазы). Методом флуоресцентной гибридизации in situ выявлена амплификация гена EGFR (тирозинкиназный рецептор эпидермального фактора роста).

С учетом данных, полученных при проведении молекулярно-генетических исследований, морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали глиобластоме IDH-wildtype (дикий тип), WHO Grade IV, ICD-O3-9440/3. Отсутствие мутации типа V600E в гене BRAF позволило исключить эпителиоидный вариант глиобластомы (рис. 3).

Рис. 3. Глиобластома: микрофотографии гистологических препаратов, полученных после операции пациентки Н. от 31.10.18.

а — окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — окраска гематоксилином и эозином ув. 200; в — позитивная экспрессия GFAP (Glial fibrillary acidic protein); г — индекс метки (ИМ) Ki-67, ×200.

С учетом гистологического диагноза больной в послеоперационном периоде рекомендовано проведение химиолучевого лечения по стандартной схеме (телегамматерапия фракциями по 1,8 Гр на очаг с 1—1,5 см краевым захватом 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60 Гр на фоне ежедневного приема темозоломида 70 мг/м2) с последующей монохимиотерапией темозоломидом 200 мг/м2 ежедневно 5 дней и перерывом 21 день, всего 6 курсов. Со слов родственника (по телефону), через 6 мес после операции больная чувствовала себя удовлетворительно, полностью обслуживала себя. Рекомендовано провести контрольную МРТ головы с контрастированием и выслать результаты. Дальнейшая судьба больной неизвестна.

Обсуждение

На сегодня в доступной литературе обнаружено описание 13 случаев возникновения менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области (см. таблицу), представленное наблюдение является 14-м, причем диагноз обеих опухолей в нашем случае установлен на основании световой микроскопии, ИГХ и ПЦР. Наблюдения возникновения обеих опухолей в одной области заставили исследователей предположить возможность существования единого механизма их онкогенеза.

Единственным известным нам наследственным заболеванием, предрасполагающим к развитию и менингиомы, и глиобластомы является синдром Ли-Фраумени. В основе его лежит повреждение гена TP53 (транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл белка p53), продукт которого белок p53 вовлечен в общие для менингиомы и глиобластомы клеточные сигнальные пути. Но для постановки диагноза необходимо выявление саркомы мягких или костной тканей в возрасте до 46 лет при наличии двух родственников с диагнозом рака или саркомы, установленным в возрасте до 46 лет [20]; также при наличии этого синдрома у 90% женщин к 60 годам развивается рак молочной железы. Отсутствие упомянутых заболеваний в нашем случае позволяет исключить синдром Ли-Фраумени.

Высказана гипотеза о возможной индукции онкогенеза менингиомы клетками существовавшей злокачественной опухоли [17], но конкретный механизм авторами не описан, и в нашем случае последовательность возникновения опухолей была обратной.

Долгое время существовало мнение о травме головы как этиологическом факторе возникновения опухолей мозга, его придерживался и H. Cushing [6]. В рамках этой концепции K. Zülch в 1956 г. предположил, что травматизация мозга в процессе удаления менингиомы может приводить к возникновению зоны глиоза с последующей трансформацией в глиому (в том числе глиобластому) [21]. Однако сегодня травма не упоминается среди факторов, влияющих на вероятность возникновения опухоли ЦНС [22], и при всем уважении к авторитету K. Zülch не можем с ним согласиться.

Существует мнение о возможности возникновения радиоиндуцированной глиомы (и глиобластомы) после лучевого лечения по поводу радикально неоперабельной менингиомы. В нашем случае лучевое лечение после радикального (тип 1 по Симпсону) удаления доброкачественной менингиомы не проводилось и даже не рассматривалось.

Других гипотез, объясняющих возникновение менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области, нам обнаружить не удалось.

Вместе с тем элементарный математический анализ свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между изучаемыми событиями, т.е. о случайном характере совпадения. Используя методы классической теории вероятностей, можно приближенно оценить вероятность совместного выявления менингиомы и глиобластомы у одного пациента в течение одного года, зная показатели заболеваемости этими двумя видами опухолей.

Заболеваемость менингиомами составляет 8,56 на 100 тыс. населения в год, глиобластомой — 3,22 на 100 тыс. населения в год [1]. При теоретической вероятности (по формуле произведения вероятностей) выявления менингиомы и глиобластомы у одного пациента равной примерно 2,5×10–9 в течение года и средней численности населения Земли 6,5 млрд человек за последние 30 лет, подобное сочетание опухолей в мире могло ежегодно выявляться примерно у 16 пациентов. Иными словами, за 3 года наблюдения теоретически можно выявить около 50 случаев развития глиомы и менингиомы головного мозга. Если считать равновероятным развитие опухоли каждого вида в одной из восьми условных анатомических областей (лобной, теменной, височной, затылочной с каждой стороны), то вероятность выявления менингиомы в одной анатомической зоне составит примерно 10–5, глиобластомы — примерно 4×10–6. Вероятность выявления двух опухолей (по формуле произведения вероятностей) в течение одного года при этом составляет примерно 4×10–11. Таким образом, можно ожидать выявление пациентов с менингиомой и глиомой в одной анатомической локализации с частотой 1 раз в 5 лет, следовательно, подобное сочетание является очень редким событием. Вероятность выявления менингиомы и глиобластомы с интервалом в несколько лет, вероятно, является большей. Соответственно, при численности населения Земли, приближающейся к 8 млрд, такие случаи могут происходить 1 раз в 1—2 года. В доступной литературе и с учетом нашего наблюдения описаны всего 14 пациентов с подобной патологией. Мы видим, что число опубликованных наблюдений менингиомы и глиобластомы в одной анатомической области ниже рассчитанной вероятности случайного совпадения обоих заболеваний.

Заключение

По нашему мнению, малая вероятность возникновения менингиомы и глиобластомы у одного пациента не исключает случайного сочетания этих заболеваний и не дает основания говорить о закономерных общих механизмах онкогенеза менингиомы и глиобластомы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Н., А.К.

Сбор и обработка материала — В.Н., Н.Л., Д.К., В.Ч., А.К.

Статистический анализ данных — Г.Д., А.К.

Написание текста — В.Н., Н.Л., В.Ч., А.К.

Редактирование — А.К., В.Ч.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Комментарий

Статья посвящена клиническому случаю, который описывает рост глиобластомы в области удаленной менингиомы. Актуальность данной статьи состоит именно в уникальном стечении обстоятельств и образования двух различных опухолей у одного пациента, объединённых одной локализацией.

Авторы статьи провели статистический анализ и доказали, что данное сочетание опухолей является случайным, и нет основания говорить о закономерных общих механизмах онкогенеза менингиомы и глиобластомы. Однако именно такие работы в последующем дают базис для более обширных научных изысканий.

Работа представляет несомненный интерес ввиду редкого сочетания двух заболеваний у одного пациента.

А.М. Зайцев (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail