Голанов А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Рыжова М.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Трунин Ю.Ю.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАН, Москва

Желудкова О.Г.

ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва

Антипина Н.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Черкесов И.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

Возникновение глиобластом у пациентов с медуллобластомами после проведения комбинированного лечения

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(3): 35-41

Просмотров : 419

Загрузок : 8

Как цитировать

Голанов А. В., Рыжова М. В., Трунин Ю. Ю., Желудкова О. Г., Антипина Н. А., Черкесов И. В. Возникновение глиобластом у пациентов с медуллобластомами после проведения комбинированного лечения. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(3):35-41.
Golanov A V, Ryzhova M V, Trunin Yu Yu, Zheludkova O G, Antipina N A, Cherkesov I V. Glioblastomas in patients with medulloblastomas after combined treatment. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2020;84(3):35-41.
https://doi.org/10.17116/neiro20208403135

Авторы:

Голанов А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Все авторы (6)

Список сокращений

ЗЧЯ — задняя черепная ямка

КСО — краниоспинальное облучение

ЛТ — лучевая терапия

МБ — медуллобластома

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

Медуллобластома (МБ) — наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль центральной нервной системы (ЦНС) у детей, располагающаяся в области задней черепной ямки (ЗЧЯ) (мозжечок, ствол, IV желудочек) и имеющая высокий риск метастазирования по ликворным путям. Из всех опухолей головного мозга у детей МБ занимает второе место по частоте после пилоидной астроцитомы и составляет 25% всех внутричерепных новообразований. Четверть всех МБ встречается у взрослых, что составляет менее 1% внутричерепных опухолей. Средний возраст пациентов при установлении диагноза МБ составляет 9 лет с пиками в возрасте 3 и 7 лет. Среди пациентов в возрасте старше 3 лет соотношение мужчин и женщин составляет 2:1, в то же время показатели заболеваемости среди мальчиков и девочек в возрасте менее 3 лет одинаковые [1—3].

Гистопатологическая субклассификация МБ включает следующие варианты: крупноклеточная МБ, анапластическая МБ, десмопластическая/нодулярная МБ и МБ с обширной нодулярностью (MBEN). Показано, что последние два варианта у маленьких детей имеют значительно лучший прогноз по сравнению с крупноклеточными и анапластическими вариантами [2—4].

Стратификация пациентов на основе возраста, количества остатков опухоли после операции и наличия метастатического распространения традиционно классифицирует пациентов на 3 клинические группы: МБ высокого и среднего риска и младенческая МБ младшего (до 3 лет) возраста. К группе высокого риска относят пациентов старше 3 лет со значительными (более 1,5 см3) остатками опухоли после операции и/или метастатическим процессом [1—2].

В последней классификации ВОЗ 2016 г. МБ классифицируются в соответствии с молекулярными характеристиками в дополнение к гистопатологическим признакам. Молекулярная классификация применяется для кластеризации МБ в группы на основе профилирования транскриптома или метилома и введена из-за ее возрастающей клинической значимости. При этом гистопатологическая классификация также сохранена из-за ее клинической применимости, если возможности молекулярного анализа ограничены или отсутствуют [4—6].

Исследования экспрессии генов МБ показали, что эти опухоли могут быть разделены на несколько отдельных молекулярных кластеров, которые, по общему мнению, составляют 4 основные группы: WNT-активированные МБ, SHH-активированные МБ, группа 3 МБ и группа 4 МБ. Названия подгрупп условные: «Wnt» — по типу выявленного экспрессируемого гена (Wnt — это комбинация Wg (wingless) и Int). Ген дрозофилы wingless первоначально идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев. Гомологичный ген позвоночных Int1 (Integration1) изучен в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши (integration), «SHH» — название в «честь» компьютерной игры «Sonic Hedgehog», героем которой является ежик Sonic. Когда молекулярный анализ возможен, объединенные данные как по молекулярной группе, так и по морфологическому варианту дают оптимальную информацию, в том числе о прогнозе. Этот подход имеет еще большее значение, если есть возможность добавить в классификацию данные генетических исследований, например, статус гена TP53. Различные молекулярные группы и гистопатологические варианты МБ имеют свои характерные возрастные, половые, клинические и прогностические особенности (табл. 1) [5—7].

Таблица 1. Группы медуллобластом с указанием их демографических, клинических и биологических особенностей по I. Pollack (2019) [7]


Примечание. МБ — медуллобластома; ОВ — общая выживаемость.

Главным принципом современного лечения МБ является мультимодальный подход. Основными задачами хирургического вмешательства, с учетом преимущественной локализации этих новообразований, являются восстановление ликвородинамики и удаление опухоли с уточнением ее гистологической природы. Стандартом лечения пациентов старше 3 лет с МБ является комплексный подход, включающий в себя максимально возможную хирургическую резекцию, краниоспинальное облучение (КСО) с «бустом» на послеоперационное ложе с последующей химиотерапией (ХТ) платиносодержащими препаратами, что приводит к пятилетней выживаемости более чем в 80% случаев [1—2]. При установлении показаний к проведению КСО необходимо учитывать токсичность лучевой терапии (ЛТ), в том числе отсроченную, особенно у пациентов младшего детского возраста; комбинированная ХТ, которая обычно проводится адъювантно, может быть использована как первая линия для откладывания или для исключения вовсе ЛТ [1, 8—10]. Применение радиотерапии в конвенциональном режиме, в том числе КСО, приводит к возникновению достаточно большого количества осложнений, имеющих тенденцию к нарастанию по мере наблюдения за пациентами [10—12]. В настоящее время большое значение уделяется появлению «вторичных» (после облучения) опухолей [13—17]. При этом особого внимания заслуживают вторичные глиальные опухоли, включая глиобластомы, так как их возникновение предопределяет неблагоприятный исход [18—20].

Вторичные радиоиндуцированные глиобластомы у пациентов, ранее получивших краниоспинальное облучение

Из 620 пациентов (0—18 лет) с МБ, проходивших лечение с 1999 по 2018 г. в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», у которых диагноз установлен с помощью молекулярных меток, 520 пациентов после операции удаления опухоли получили КСО с последующим «бустом» на ложе опухоли или ЗЧЯ. В 202 (39%) случаях впоследствии выявлен рецидив опухоли; из них у 55 пациентов рецидив возникал непосредственно в месте исходной локализации опухоли, в 147 случаях отмечено появление опухолей различной краниоспинальной локализации вне операционного ложа. Повторно оперированы 57 пациентов с рецидивом МБ.

Проведенный гистомолекулярный анализ этих 57 рецидивирующих опухолей выявил 51 МБ с молекулярной группой, сходной с первичной опухолью. В 6 случаях гистологическое исследование выявило типичную глиобластому, что подтверждено результатами полногеномного метиляционного анализа (см. табл. 1, табл. 2). Эти новообразования определены как вторичные или радиационно-индуцированные опухоли в соответствии с критериями W. Cahan и соавт. [21].

Таблица 2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика пациентов с медуллобластомами, у которых впоследствии выявлена глиобластома


Примечание. ХТ — химиотерапия; МБ — медуллобластома; ГБ — глиобластома; ОПЖ — ожидаемая продолжительность жизни.

В табл. 2 приведены клинические и молекулярно-генетические данные пациентов, у которых впоследствии обнаружена «индуцированная» глиобластома. При анализе этой группы выявлено следующее: возраст пациентов составил от 5 до 16 лет; все пациенты после первичной операции получили комбинированное лечение по протоколу «HIT»; КСО в стандартном режиме облучения до суммарной дозы 35 Гр с «бустом» на место операции до 56 Гр с последующими 6—8 циклами ХТ. Индуцированные глиобластомы развивались через 3—5 лет после первичного удаления МБ. В 4 случаях локализация удаленной глиобластомы полностью соответствовала месту первичной операции (мозжечок, ЗЧЯ); еще в двух случаях новые опухоли образовались в других структурах головного мозга (лобная и височная области). По современной молекулярно-генетической классификации МБ, большинство случаев соответствовало SHH-группе (половина всех наблюдений). МБ с онкогенными амплификациями не обнаружены, но у 50% пациентов выявлены мутации TP53.

После операции все эти пациенты получали курсы ХТ, в двух случаях в комбинации с повторным курсом ЛТ. Несмотря на проводимое лечение, во всех наблюдениях отмечен летальный исход в течение 12 мес после повторной операции (через 7—12 мес). Сравнение полученных данных с молекулярно-генетическими характеристиками первичных МБ показало следующее: все выявленные опухоли морфологически верифицированы как типичные глиобластомы с амплификацией PDGFRA, гомозиготной делецией CDKN2A и мутацией TP53 (в пяти случаях) (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика, вид лечения и исход у пациентов с индуцированными глиобластомами


Примечание. ХТ — химиотерапия; ЛТ — лучевая терапия; ОПЖ — ожидаемая продолжительность жизни.

Обсуждение

МБ является наиболее распространенной эмбриональной нейроэпителиальной опухолью ЦНС и самой распространенной злокачественной опухолью у пациентов детского возраста. МБ возникает в мозжечке или дорсальном отделе ствола мозга, проявляется в основном в детском возрасте и состоит из плотно упакованных небольших круглых недифференцированных клеток с ядерным плеоморфизмом от легкой до умеренной степени и высоким митотическим индексом. Варианты МБ демонстрируют широкий спектр морфологических признаков, включая нейроцитарную и ганглионарную дифференциацию, а также различные биологические особенности. При установлении диагноза МБ важно исключить гистопатологически сходные образования, которые возникают в ЗЧЯ, такие как мелкоклеточные глиомы высокой степени злокачественности, эмбриональная опухоль с многослойными розетками и атипичные тератоидные/рабдоидные опухоли. Независимо от их гистологической или генетической характеристики, МБ гистологически соответствуют IV степени ВОЗ: ICD-0 code 9470/3 [3—4].

Современные достижения в области молекулярной биологии и цитогенетики привели к улучшению понимания генетических аномалий и изменений в клеточных сигнальных путях, связанных с МБ. Так, в течение последних нескольких лет отмечается существенный прогресс в понимании развития этой опухоли и поиске соответствующих оптимальных схем лечения. Он связан с выделением различных молекулярных категорий первичных МБ в результате изучения цитогенетической и транскрипционной пролиферации в них, в том числе исследования профилирования метилирования ДНК по всему геному, которое признано более надежным и точным методом не только для молекулярной группы МБ, но и для классификации опухолей ЦНС вообще [3—4]. В настоящий момент принято разделять МБ на 4 молекулярно-генетические группы: WNT-активированные, SHH-активированные, группы 3 МБ и 4 МБ [2, 5, 6]. Группы отличаются демографическими показателями, генетическими мутациями, путями их активации, клиническими характеристиками и прогнозом (см. табл. 1). Фактически МБ подразделяют на 4 заболевания разной природы, каждое из которых требует своей диагностики и, вероятно, индивидуального терапевтического подхода. Уточнение молекулярных и генетических основ МБ позволит более точно стратифицировать пациентов и подобрать лечебный протокол, учитывая особенности биологической структуры новообразования. Дифференцированный подход к лечению пациентов различных групп уже проходит клиническую апробацию, однако его влияние на долгосрочные результаты еще предстоит изучить [2, 7, 22—24].

Комплексный подход к лечению позволил добиться показателя 5-летней выживаемости без прогрессирования у 80% пациентов стандартной группы риска при условии радикально проведенного удаления и в отсутствие метастазов на момент операции; а при неполном удалении и наличии отдаленных метастазов («высокая группы риска») — у 60% пациентов. Тем не менее у пациентов, входящих в некоторые группы, в частности, в группу SHH с мутацией TP53 и группу 3, довольно часто отмечается рецидивирование, преимущественно в виде распространения метастатического процесса [1, 2, 23—25]. В настоящее время порядка 25% пациентов доживают до рецидива опухоли в целом с пессимистичным прогнозом. Если при лечении первичных МБ достигнуты успешные результаты, то при лечении рецидивов МБ ситуация выглядит иначе. Стандарта лечения при рецидивах МБ не существует [1, 7, 11]. Используются различные варианты ХТ, применяются таргетная терапия и ЛТ в различных комбинациях, реже прибегают к повторному оперативному вмешательству. Вместе с тем гистологическая структура и молекулярные особенности злокачественных новообразований при рецидивировании могут меняться, что должно существенным образом сказываться на выборе оптимальных схем лечения и может определять исходы лечения. Геномные и молекулярные характеристики рецидивирующих МБ плохо изучены, в основном из-за отсутствия ткани опухоли, так как показания к повторной операции ограничены.

Известно, что рецидивирующие МБ часто приобретают повышенную гистологическую анаплазию и хромосомный дисбаланс [23—26]. Недавние исследования показали, что появление комбинированных дефектов MYC и p53 во время рецидива значительно ухудшает прогноз [5, 23]. В другом исследовании выявлено, что рецидивы МБ возникают из существующих клонов в первичных опухолях и содержат значительное количество новых генетических событий [24]. Интересно, что, несмотря на накопление генетических вариаций, молекулярная группа МБ очень устойчива во время рецидива [24, 25]. Следовательно, прогрессирующие геномные изменения сосуществуют со стабильными молекулярными группами во время рецидива МБ. Чтобы преодолеть резистентность к лечению рецидивирующих МБ, желательно выявить и использовать в качестве мишеней возникающие в них геномные аберрации.

Среди осложнений ЛТ, в том числе КСО, являющегося одним из основных компонентов комбинированного лечения у пациентов старше 3 лет с МБ, можно выделить такие отдаленные последствия, как появление и нарастание через несколько лет после лечения очаговой неврологической, эндокринологической и соматической симптоматики, когнитивных нарушений. В литературе также появляется все больше публикаций, описывающих появление самых разнообразных «вторичных» или «индуцированных» новообразований: менингиом, каверном, злокачественных глиом и других [26—40]. По-видимому, это происходит значительно чаще, чем представлялось ранее.

Понятие вторичных или индуцированных опухолей ввели в 1948 г. W.G. Cahan и соавт. [21], которые описали развитие саркомы при облучении костей скелета. Авторами выделено 4 критерия для опухолей, индуцированных облучением. Согласно классическому определению, к «вторично индуцированным» опухолям относятся новообразования:

— локализация которых соответствует месту расположения облученной ранее опухоли;

— возникающие после облучения через значительный промежуток времени, измеряемый годами;

— гистология которых отличается от начальной;

— в отсутствие болезни или наследственного синдрома, связанного с предрасположением к возникновению опухолей (например, синдром Ли-Фраумени — аутосомное доминантное поражение, причиной которого является наследственная мутация в гене-супрессоре ТР53, возникающее у детей и молодых взрослых, характеризующееся развитием различных опухолей, таких как мягкотканная саркома, остеосаркома, опухоли молочной железы, опухоли ЦНС).

Проблема правильной диагностики и адекватного лечения вторичных опухолей, если клинический рецидив связан с образованием опухолей, гистологически отличающихся от первичных, бесспорна, поскольку требуется назначение ЛТ и ХТ по другим схемам. Значительная часть этих вторичных опухолей, согласно приведенным критериям, представлена злокачественными глиомами. Это предопределяет плохой прогноз и низкую эффективность лечения при использовании неадекватных схем лечения, что делает необходимой повторную гистологическую верификацию.

Вторичные злокачественные опухоли достаточно редки, но исход лечения этих образований может быть крайне неблагоприятным. Из литературы известно, что чаще вторичные опухоли возникают при лечении различных опухолей, в онкогенезе которых участвует ген TP53, при этом вторичные опухоли имеют подчас более злокачественный характер, чем те новообразования, по поводу которых проведено первичное лечение. К вторичным опухолям относят такие заболевания, как острый лимфобластный лейкоз, глиобластома и базальноклеточный рак. При том что смертность вследствие рецидива или прогрессирования МБ в настоящее время снижается, смертность от вторичных новообразований остается высокой [10, 11], что может быть частично связано с генетически обусловленными факторами риска.

Отсроченный риск появления доброкачественных и злокачественных новообразований в тканях, подвергающихся конвенциональной ЛТ, хорошо известен. Кумулятивный риск составляет приблизительно 1,3% через 10 лет и примерно 2% через 20 лет после лечения. Вторичные опухоли могут возникать даже через 30 лет после облучения. Отмечено, что вторичные злокачественные новообразования могут составлять до 11,8% случаев причин поздней смерти пациентов с МБ в детском возрасте; при этом глиомы составляют треть всех вторичных злокачественных новообразований [26—28]. Средняя латентность, по данным литературы, от начальной ЛТ до постановки диагноза вторичной глиомы составляет около 9—11 лет. В нашей серии эти сроки оказались несколько меньше — от 3 до 5 лет. Все современные клинические протоколы для пациентов старше трех лет с МБ включают применение КСО для устранения микроскопически рассеянных опухолевых клеток. Ионизирующее излучение может вызвать повреждение молекулы ДНК, трансформацию клетки и онкогенез. Целесообразно отметить, что риск появления индуцированных опухолей при проведении стереотаксического облучения, когда объем нормальной ткани, подвергнувшийся ионизирующему воздействию, минимален, значительно меньше [38]. В обзоре литературы T. Patel и V. Chiang оценили риск комбинированной индукции опухоли de novo и злокачественной трансформации — 0,04% через 15 лет [16], в отличие от данных самого крупного на сегодняшний день ретроспективного исследования, проведенного A. Wolf и соавт. В результатах этого исследования отмечено, что совокупная частота возникновения злокачественных опухолей, связанных с проведением ранее радиохирургии, составила всего 0,00045% [40]. В настоящее время появились новые инструменты для генетического и молекулярного анализа, которые предоставляют хорошую возможность для активного поиска синдромов предрасположенности к возникновению вторичных опухолей и должны быть включены в стратегию ЛТ. Существует возможность определения факторов биологического риска в зависимости от степени репарации ДНК после облучения. Так, во Франции в настоящее время проводится исследование «ARPEGE» для оценки индивидуальной радиочувствительности на основе кожной биопсии, которая выполняется до облучения [41].

В нашей серии частота возникновения верифицированных вторичных злокачественных глиом у пациентов с МБ, получивших ранее (по нашим данным, спустя 3—5 лет) ЛТ составила порядка 10%. Чаще рецидив выявляли в группах SHH, 3 и 4 (приблизительно в равных пропорциях); реже отмечен в группе Wnt, что соответствует данным литературы. Во всех случаях это были гистологически другие опухоли и соответствовали RTK1 варианту глиобластом [42] с амплификацией PDGFRA, гомозиготной делецией CDKN2A и мутацией TP53 с крайне негативным прогнозом: к сожалению, все пациенты впоследствии погибли в первые 12 месяцев после установления диагноза. Образования другой гистологической природы (менингиомы и др.), которые могут встречаться после проведения ЛТ через значительные промежутки времени («индуцированные» опухоли), у этих пациентов не выявлены.

Закономерности, позволяющие объяснить возникновение новых опухолей и происходящие в них молекулярно-генетические изменения, пока не выявлены, но уместно отметить, что злокачественные глиомы возникают также и в других клинических ситуациях после проведенной ранее ЛТ. Известно, что в этой трансформации определенную роль играют амплификация PDGFRA и мутация TP53, выявленные у всех пациентов этой группы. Обнаружено, что почти 80% рецидивирующих МБ SHH имеют мутации TP53, мутации DYNC1H1 или потерю хромосомы 14. Несмотря на приобретение опухолями новых драйверных мутаций, во всех изученных случаях они оставались в той же группе при рецидиве, что и при первичной диагностике, подтверждая связь между группами и молекулярно-генетическими изменениями в развитии заболевания [24, 25].

Дальнейшее изучение механизмов трансформации вторичных опухолей и поиск закономерностей их онкогенеза может привести к появлению новых лечебных опций, в частности, на основании данных о мутации ТР53 и амплификации PDGFRA, применению таргетной терапии, что позволит улучшить результаты лечения пациентов этой прогностически неблагоприятной группы [22, 23, 36].

Заключение

При установлении диагноза рецидива медуллобластомы после комбинированного лечения необходимо учитывать, что значительную их долю (до 10%) могут составлять вторичные индуцированные злокачественные глиомы, которые определяют негативный прогноз для этих пациентов. Известна клиническая значимость повторной верификации при подозрении на рецидив медуллобластомы, особенно в отдаленные сроки после первичного лечения, и поиска оптимальных схем лечения этих опухолей.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — А.Г.

Сбор и обработка материала — А.Г., М.Р., О.Ж., Ю.Т., Н.А., И.Ч.

Статистический анализ данных — А.Г.

Написание текста — А.Г., Ю.Т.

Редактирование — А.Г.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда 18-45-06012 «Индивидуализация стратегии лечения медуллобластом у детей на основании молекулярно-генетического типирования».

За предоставленные материалы и консультации при написании работы авторский коллектив благодарит профессора А.Г. Коршунова (Немецкий центр исследования рака German Cancer Research Center (DKFZ), ФРГ).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья представляет несомненный интерес в связи с описываемой уникальной серией наблюдений за пациентами детского возраста с медуллобастомой — наиболее злокачественной опухолью центральной нервной системы. Современный комплексный подход позволил добиться существенного прогресса в достижении безрецидивной и общей выживаемости. Вместе с тем лечение рецидивов сопряжено с различными трудностями и имеет значительно худшие результаты. Как показали авторы, во многом это ассоциировано с достаточно часто встречающимися (в представленном материале до 10% среди повторно верифицированных новообразований) «вторичных» или, по W. Cahan и соавт., «индуцированных» опухолей, которые в данной серии представлены глиобластомами, что и предопределило плохой прогноз для пациентов. В работе прослежены закономерности возникновения радио-индуцированных глиобластом в зависимости от молекулярно-генетической группы, на которые в настоящее время подразделяются медуллобластомы. Сделан крайне важный практический вывод о необходимости повторной морфологической верификации при выявлении рецидива медуллобластомы после комбинированного лечения для проведения адекватного лечения.

Т.Р. Измайлов (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail