Ребрикова В.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Сергеев Н.И.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Падалко B.В.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Котляров П.М.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Солодкий В.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ», Москва, Россия

Возможности МР-перфузии в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2019;83(4): 113-120

Просмотров : 405

Загрузок : 22

Как цитировать

Ребрикова В. А., Сергеев Н. И., Падалко B. В., Котляров П. М., Солодкий В. А. Возможности МР-перфузии в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2019;83(4):113-120.
Rebrikova V A, Sergeev N I, Padalko V V, Kotlyarov P M, Solodky V A. The use of MR perfusion in assessing the efficacy of treatment for malignant brain tumors. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2019;83(4):113-120.
https://doi.org/10.17116/neiro201983041113

Авторы:

Ребрикова В.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (5)

Список сокращений

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДКУ — динамическое контрастное усиление

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПРО — продолженный рост опухоли

СЦК — скорость церебрального кровотока

ЦНС — центральная нервная система

ASL — arterial spin labeling (cпиновое маркирование артериальной крови)

CBF — cerebral blood flow (скорость церебрального кровотока)

CBV — cerebral blood volume (объем церебрального кровотока)

MTT — mean transit time (время транзита контрастного вещества)

RANO — Response Assessment in Neuro-Oncology (Критерии оценки эффективности терапии злокачественных глиом)

1. Актуальность

В России опухоли ЦНС занимают 3-е место в структуре онкологической смертности у мужчин и 4-е место у женщин в возрасте от 15 до 35 лет. По частоте опухоли головного мозга среди всей онкологической патологии находятся на 3-м месте [1]. Количество вновь выявляемых опухолей головного мозга составляет 10—15 случаев в год на 100 000 человек, при этом в 60% случаев диагностируются нейроэпителиальные опухоли — глиомы [2].

Следует подчеркнуть, что злокачественные опухоли ЦНС имеют наихудший прогноз. Так, по данным ряда авторов [3], 5-летняя выживаемость после верификации диагноза составляет не более 10%.

Успех проводимого противоопухолевого лечения в значительной мере зависит от стадии заболевания, которую определяет распространенность опухоли на момент установления диагноза. В настоящее время общепринятая тактика лечения больных при первичных злокачественных опухолях головного мозга заключается в проведении комбинированного и/или комплексного лечения в виде обязательно-возможного на первом этапе специального лечения — хирургического удаления опухоли (радикального, нерадикального, биопсии) и проведения в последующем самостоятельной радиотерапии ее ложа или ее остатка на фоне одновременной химиотерапии или без таковой [4].

Кроме того, отдельную проблему представляют дальнейшая оценка и наблюдение за пациентами, прошедшими первичную линию терапии. Пациентам с опухолями головного мозга рекомендуют проходить регулярное динамическое обследование с помощью МРТ, чтобы обнаружить ранние признаки прогрессирования заболевания, позволяющие определить дальнейшую тактику лечения в максимально короткие сроки. Однако рутинная МРТ часто не позволяет уверенно отличить ранние стадии прогрессирования опухоли от связанных с лечением изменений, включая некроз и псевдопрогрессию. Актуальность проблемы достоверного определения продолженного роста злокачественных глиальных опухолей (ПРО) обусловлена необходимостью определения тактики и начала лечения на раннем этапе [5—8].

Анализ данных литературы показывает, что до настоящего времени нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма обследования для решения указанной задачи ввиду широкого спектра диагностических методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Патофизиологически суть проблемы заключается в повреждении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ионизирующим излучением, в результате чего разрушенный эндотелий сосудов обусловливает феномен повышенного контрастирования тканей, которое в ряде случаев практически неотличимо от проявлений ПРО при МРТ [9].

Кроме того, известно, что использование новых цитотоксических препаратов и блокаторов ангиогенеза хотя и позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с церебральными опухолями, но подобные методы лечения являются неизбирательными. В результате этого, помимо терапевтического воздействия непосредственно на саму опухоль, имеют место побочные токсические реакции на прилежащие участки головного мозга, что может имитировать прогрессию опухоли [10].

2. Характеристика и виды МР-перфузии

Непосредственно на физиологическом уровне термин «перфузия» означает уровень доставки крови к элементу ткани, измеряемый с помощью капиллярного кровотока. Величина перфузии зависит от объема крови и скорости кровотока. Существуют бесконтрастная и контрастзависимые МР-технологии перфузионных исследований, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки.

К преимуществам бесконтрастной перфузии относятся неинвазивность и безопасность ее проведения. Метод спиновой маркировки артериальной крови (Arterial Spin Labeling — ASL) предложен Williams и соавт. [11] в 1992 г. B работе, посвященной изучению перфузии головного мозга крыс, показана возможность использования воды, содержащейся в артериальной крови, в качестве эндогенного контрастного вещества. Краткая характеристика методики заключается в инверсии спинов атомов водорода под действием радиочастотных импульсов МР-томографа. Через 1,5—2,0 с меченые протоны артериальной крови поступают в головной мозг, где замещают протоны межклеточной жидкости, в результате происходит небольшое снижение намагниченности воды, что позволяет оценить кровоток головного мозга. Несмотря на технически сложную организацию получения достоверных результатов ASL-перфузии, технологическое совершенствование оборудования и программного обеспечения обеспечило в дальнейшем возможность применения ASL в рутинной клинической практике. В целом данная методика аналогична принципу изотопных исследований с использованием меченых атомов и молекул, однако при ASL не требуется использование радиоактивных агентов, что дает преимущество для повторных исследований, проведения неврологических или сосудистых тестов [12].

Подобные преимущества бесконтрастной МР-перфузии открывают широкие перспективы ее клинического применения в целях диагностики опухолей, нарушений мозгового кровообращения, сосудистых мальформаций, эпилепсии, дегенеративных заболеваний, а также проведения фундаментальных научных исследований по изучению процессов развития и старения [13].

Значимым аспектом в исследовании церебральной перфузии при выполнении МРТ является применение экзогенного внеклеточного магнитно-резонансного контрастного средства, при этом используют либо способность гадолинийсодержащего контрастного вещества оказывать влияние на Т2*-эхо-сигнал (визуализация МР-перфузии, взвешенной по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением при первом прохождении), в другом случае оценивают изменение Т1-эхо-сигнала от времени после введения гадолинийсодержащего контрастного препарата [14].

Визуализация МР-перфузии, взвешенной по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением (МВДКУ-МРТ), в зарубежной литературе известной как Dynamics susceptibility contrast (перфузия, взвешенная по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением), представляет собой технологию, при выполнении которой прохождение болюса контрастного вещества через головной мозг отслеживается с помощью серии Т2- или Т2*-взвешенных изображений. Эффект восприимчивости парамагнитного контрастного вещества приводит к снижению сигнала на кривой зависимости интенсивности сигнала от времени. Информация о полученном сигнале может быть преобразована в кривую зависимости концентрации парамагнитного вещества от времени для каждого пикселя. Полученные данные служат основой для построения параметрических карт объема церебрального кровотока и скорости церебрального кровотока.

МВДКУ-МРТ (Т2*-МР-перфузия) при обследовании головного мозга позволяет осуществить визуализацию и количественную оценку за короткий период исследования, являясь наиболее распространенным и надежным методом диагностики опухолей головного мозга. К недостаткам данной технологии могут быть отнесены трудности при определении абсолютных величин объема церебрального кровотока, чувствительность к артефактам (таким как элементы крови, кальцификация, металл, воздух, кости), возможные проблемы при визуализации основания черепа, а также оператор-зависимость.

МР-перфузия с динамическим контрастным усилением, также известная как МРТ «проницаемости» (в зарубежной литературе: Dynamics contrast enhancement), заключается в получении серии Т1-взвешенных изображений до, во время и после введения внеклеточных низкомолекулярных гадолинийсодержащих препаратов. Последующее построение кривой зависимости интенсивности сигнала от времени отражает такие параметры перфузии, как сосудистая проницаемость и объем внесосудистого пространства. Динамическое контрастное усиление при МР-визуализации перфузии используется с целью определения кинетических параметров накопления, плато и вымывания контрастного препарата из тканей, что дает информацию о свойствах ткани на микрососудистом уровне. Впервые уравнения, описывающие изменения концентрации при прохождении болюса фармакологического препарата в динамической МРТ, так называемую кривую «концентрация — время», были использованы в 1990 г. [15]. Форма этой кривой для артерии и вены отображает артериальную и венозную функции, с помощью которых описывают гемодинамические тканевые параметры. Основными из них являются: объем церебрального кровотока (Cerebral Blood Volume — CBV), измеряемый по площади под кривой, время достижения пиковой концентрации (Time to Peak — ТТР), соответствующей центру тяжести или пиковым значениям на графике, и время транзита контрастного вещества (Mean Transit Time— MTT), определяемого по ширине кривой. Скорость церебрального кровотока (Cerebral Blood Flow — CBF) вычисляют по формуле:

CBF = CBV / MTT.

Результатом такого исследования является построение перфузионных карт для каждого показателя (CBV, CBF, МТТ, РТТ), для удобства восприятия выполняемых в различных оттенках цветовой гаммы. Это позволяет визуально определить зону интереса и с помощью дальнейших вычислений получить количественные значения перечисленных параметров, на основании которых строится графическая кривая [16, 17].

В сравнении с МВДКУ-МРТ МР-перфузия с динамическим контрастным усилением позволяет подробнее изучить количественные показатели проницаемости ГЭБ и микрососудистой системы и дает более полную оценку ангиогенеза опухоли головного мозга. Из недостатков технологии ДКУ МРТ следует отметить: сложность при получении изображений, необходимость построения фармакокинетической модели, отсутствие широко распространенного и относительно простого в применении программного обеспечения для постпроцессинговой обработки результатов.

3. МР-перфузия в клинической практике

Прогрессирование опухоли и ответ на лечение связаны с комплексным взаимодействием пролиферативных изменений васкулогенеза и инфильтрации жизнеспособных опухолевых клеток, а также с множественными терапевтическими эффектами, включая гибель эндотелиальных клеток, тромбоз сосудов, кровоизлияния. Эти процессы возникают при нарушении ГЭБ и усилении отека, многие авторы [18—20] сходятся во мнении, что эти явления трудно различимы при выполнении стандартной МРТ. Однако эти процессы заметно различаются по метаболической активности и потребности в кровоснабжении. Неоваскуляризация является ранней стадией роста опухоли, смешивается с естественной сосудистой сетью, облегчая гиперперфузию нормального мозга [21, 22]. Это состояние сосудистой пролиферации резко контрастирует с противоположным состоянием — ишемическим, которое обнаруживается в областях, подвергшихся ионизирующему излучению. Для характеристики таких изменений применяют термин «лучевое повреждение», которое имеет несколько временных соответствий. Так, о возникновении острых лучевых реакций можно говорить непосредственно во время лучевого воздействия на организм или сразу после его завершения [23, 24]. Ранние отсроченные лучевые повреждения возникают в течение первых 4 мес, поздние — позже этого срока. По данным разных авторов [25], в зависимости от режима фракционирования, индивидуальной чувствительности пациента и некоторых других факторов частота встречаемости лучевых повреждений составляет 3—24%.

Лучевое повреждение характеризуется наличием:

— лучевой лейкоэнцефалопатии;

— очаговых повреждений, включающих в себя либо контрастно-позитивный очаг в белом веществе, либо более тяжелую форму — лучевой некроз;

— вторичных радиоиндуцированных опухолей [26].

Сложность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что на рутинных МР-томограммах наиболее часто встречаемые очаговые лучевые повреждения имеют крайне схожие ПРО характеристики. Схожий характер контрастного усиления и эффект объемного воздействия также вызывают развитие перифокального отека [27, 28]. Кроме того, сложность состоит в том, что ПРО может наблюдаться в любые сроки и совпадать с той или иной стадией развития лучевых повреждений. Все это требует использования дополнительных методов лучевой диагностики для дифференциации этих двух состояний [29, 30].

Изучение возможностей МР-перфузии для разграничения состояний лучевого повреждения и ПРО встречается во многих отечественных и зарубежных исследованиях. В частности, в работе Ж.И. Савинцевой и соавт. [31] ретроспективно были проанализированы данные 33 пациентов с опухолями головного мозга после комбинированного лечения, которым выполнялось рутинное МР-исследование, дополненное перфузионной методикой с болюсным контрастированием. В очагах контрастного усиления определялись значения CBV, CBF. У части обследуемых пациентов была проведена гистологическая верификация заключений, у остальных — клинико-радиологическое наблюдение на протяжении не менее 6 мес. В результате перфузионно-взвешенная визуализация с контрастным усилением позволила разграничить участки повышенного (соответствовало ПРО) и пониженного (соответствовало лучевым повреждениям) церебрального кровотока, что являлось определяющим дифференциальным критерием.

Способность выявить морфологическую васкуляризацию ткани и отличить ее от аваскулярного некроза позволила Т.Г. Грибановой и соавт. [32] сделать заключение о высокой эффективности методики МР-перфузии в дифференциальной диагностике рецидива глиальных опухолей и лучевого некроза. Наиболее информативны показатели CBV и СВF, значения которых при наличии васкуляризованной ткани повышаются от 132 до 230 и от 121 до 158% соответственно, а при наличии некроза соответственно снижаются от 92 до 81 и от 92 до 67%.

Высокая точность дифференциации опухолевой ткани и участков лучевого повреждения с использованием МР-перфузии отмечена в работе P. Patel и соавт. [33]. Однако авторы указали, что из-за значительной изменчивости оптимальных зарегистрированных пороговых значений требуется проведение дополнительных исследований в целях их стандартизации и выработки согласованной между лечебными учреждениями конкретной количественной стратегии перфузионно-взвешенной визуализации.

Ранний анализ МР-томограмм у пациентов в процессе и после химиолучевого лечения выявил много сложностей в правильной интерпретации полученных результатов — в связи с наличием зон некротической трансформации, резидуальной опухолевой ткани, паренхиматозного глиоза и «неактивного» новообразования [34]. Хотя повышенная перфузия, как правило, связана с процессом неоангиогенеза в опухоли [35, 36], недавние исследования показали, что она может указывать также на появление гиперваскуляризированных участков — регенерацию сосудов микроциркуляторного русла, благодаря чему снижается выраженность гипоксических явлений и улучшается доставка лекарственного средства к опухолям [37]. Исследование J. Park и соавт. [38] показало, что перфузионный статус стенок послеоперационных полостей на МРТ после химиолучевого лечения может быть значащим предиктором времени прогрессирования у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. Исследователи выдвинули предположение, что данные МР-перфузии могут послужить прогностическим биомаркером для последующей химиотерапии и идентифицировать людей, которые с большей вероятностью будут реагировать на ее применение. Область с повышенной перфузией, возможно, указывает на увеличенную доставку химиопрепарата, тогда как снижение перфузии затрудняет доставку терапевтических агентов, что серьезно снижает эффективность химиотерапии.

Это мнение еще больше укрепилось в результате недавних клинических испытаний, согласно которым комбинированная терапия, обеспечивающая регенерацию сосудов, связана с благоприятным исходом при опухолевых поражениях головы и шеи, а также при метастатическом колоректальном, почечном и легочном раке [39—41].

Еще одной известной проблемой при оценке результатов терапии злокачественных глиом, требующей дополнительного обследования, является псевдопрогрессирование, которое наблюдается у 20—30% пациентов, получавших химиолучевую терапию. Визуально отмечаются появление и увеличение участков патологического контрастного усиления в краевой зоне постоперационного дефекта после проведенного комбинированного лечения в течение 3 мес наблюдения [42, 43]. Интервал в первые 12 нед после завершения лучевой терапии рекомендован и ведущей нейроонкологической рабочей группой RANO, которая также занималась изучением этого вопроса [44]. Явление псевдопрогрессии вызвано радиационно-индуцированным эндотелиальным повреждением, сосудистой дилатацией и фибриноидным некрозом, изменениями ГЭБ воспалительного характера. Хотя его патофизиология остается до конца не ясной, считается, что химическое воздействие индуцирует кратковременную локальную воспалительную реакцию, отек и повышенную проницаемость сосудов, что проявляется в увеличении сигнала на постконтрастных изображениях [45]. Точная дифференциация между псевдопрогрессированием и продолженным ростом имеет решающее значение для принятия обоснованных решений относительно лечения. При использовании перфузионной визуализации истинная прогрессия показывала более высокий максимум CBV, чем псевдопрогрессия, что в ряде исследований было подтверждено радиологическими и клиническими данными (чувствительность и специфичность 81,5 и 77,8% соответственно) [46].

Перспективным направлением изучения методики МР-перфузии является использование ее в качестве предикторов выживаемости после завершения химиолучевого лечения [47, 48]. В ряде работ [49] показано, что увеличение максимального мозгового кровотока с использованием такого показателя, как нормализованный кровоток (normalized blood flow) между исходным и последующим изображениями, было лучшим прогностическим фактором более короткого беспрогрессивного периода (p=0,01), чем увеличение диаметра опухоли (p=0,049). При одномесячной послерадиационной терапии R. Mangla и соавт. [50] выявили, что увеличение nBV было предсказанием плохой годовой общей выживаемости (чувствительность 90% и специфичность 69%), в то время как размер опухоли не давал этой информации. Тем не менее результаты указанных работ оказались неоднозначны, так как другое исследование показало, что перфузионная визуализация уступала место в прогнозировании выживаемости, тогда как размеры опухоли, определяемые с помощью Т1- и Т2-взвешенной визуализации, имели прогностическое значение [51]. A. Sorensen и соавт. [52] показали, что 25% пациентов с рецидивирующими глиобластомами, получавших седираниб, проявляют повышенную перфузию, и у этих пациентов была более высокая беспрогрессивная и общая выживаемость, чем у пациентов со стабильной или пониженной перфузией. Это было подтверждено у пациентов с недавно диагностированными глиобластомами, лечение которых состояло из лучевой терапии, темозоломида и седираниба. Пациенты с повышенной перфузией имели более продолжительную медианную общую выживаемость, чем пациенты с уменьшенной перфузией (общая выживаемость 504 дня против 321 дня; p<0,05) [53]. Повышенная перфузия также была связана с улучшенной оксигенацией опухолей, что могло бы потенциально улучшить сенсибилизацию опухолевых клеток к химическому облучению и увеличить доставку темозоломида в опухоль.

В исследовании, в котором участвовали пациенты с рецидивирующими злокачественными глиомами, независимый анализ МР-перфузионных изображений использовался для характеристики степени аномальной сосудистой сети до и после лечения бевацизумабом. Известно, что этот препарат используется в качестве таргетной терапии рецидивных глиобластом, но есть сообщения и об успешном его использовании в лечении лучевого некроза. Уменьшение аномальной сосудистой сети связано с более длительной общей выживаемостью, тогда как изменение объема опухоли и nBV нe влияло на прогноз общей выживаемости [54]. В совокупности эти результаты показывают, что перфузионная визуализация может быть инструментом для выбора соответствующих пациентов для антиангиогенной терапии.

Заключение

В завершение отметим, что большинство авторов, занимающихся данной тематикой, единогласно сходятся во мнении o большом потенциале методики. Контрастзависимые технологии МР-перфузии способствуют сужению круга дифференциальной диагностики ряда патологий ЦНС и позволяют выявлять изменения перфузии еще на этапе отсутствия изменений, видимых при использовании стандартных последовательностей МРТ, что в целом повышает точность диагностики. Актуальным остается дальнейшее изучение вопросов применения МР-перфузии в оценке непосредственных результатов химиолучевого лечения злокачественных новообразований ЦНС, а также роли и места перфузионных исследований в протоколе динамического наблюдения и раннем обнаружении рецидивов глиом различной степени дифференцировки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

Комментарий

Статья посвящена одной из актуальных проблем современной нейроонкологии и нейрорентгенологии, а именно, изучению гемодинамических изменений на основе МР-перфузии, которые сопровождают продолженный рост опухоли и лучевой некроз и проведение на этой основе дифференциальной диагностики этих двух состояний, что является исключительно важным с точки зрения выработки адекватной и патогенетически правильной тактики раннего лечения.

Авторы работы справедливо отмечают недостатки стандартной и самой распространенной методики послеоперационного контроля роста злокачественных опухолей головного мозга — МРТ или КТ с использованием внутривенного контрастного усиления. В этой связи применение дополнительных методов оценки продолженного роста или лучевых изменений является актуальной и важной задачей. При этом, несмотря на достаточно широкое использование МР-сканеров, во многих центрах нашей страны нет опыта применения перфузионных технологий в практике рентгенологических подразделений.

В работе достаточно подробно освещены главные аспекты клинического применения МР-перфузии, представлены основные публикации как зарубежных, так и российских авторов.

Данная работа позволяет повысить осведомленность врачей-рентгенологов в этой области нейровизуализации.

Работа является важной и интересной не только для нейрохирургов и неврологов, но также и для рентгенологов. Она позволит повысить осведомленность врачей относительно возможностей МРТ-перфузионных технологий в диагностике опухолей мозга, оценке их гемодинамики, проведении дифференциальной диагностики продолженного роста опухолей, псевдопрогрессии и постлучевых изменений.

Литература/References

1. Bisdas S, et al. Cerebral blood volume measurements by perfusion-weighted MR imaging in gliomas: ready for prime time in predicting short-term outcome and recurrent disease? AJNR. 2009;30:681-688.

И.Н. Пронин (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail