Скворцова Т.Ю.

ФГБУН "Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой" РАН, Санкт-Петербург

Гурчин А.Ф.

ФГБУН "Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой" РАН, Санкт-Петербург

Савинцева Ж.И.

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия

ПЭТ с С-метионином в оценке поражений головного мозга у больных с глиальными опухолями после комбинированного лечения

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2019;83(2): 27-36

Просмотров : 1325

Загрузок : 40

Как цитировать

Скворцова Т. Ю., Гурчин А. Ф., Савинцева Ж. И. ПЭТ с С-метионином в оценке поражений головного мозга у больных с глиальными опухолями после комбинированного лечения. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2019;83(2):27-36.
Skvortsova T Iu, Gurchin A F, Savintseva Zh I. C-methionine PET in assessment of brain lesions in patients with glial tumors after combined treatment. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2019;83(2):27-36.
https://doi.org/10.17116/neiro20198302127

Авторы:

Скворцова Т.Ю.

ФГБУН "Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой" РАН, Санкт-Петербург

Все авторы (3)

Основными диагностическими вопросами, возникающими при мониторинге лечения больных с церебральными глиомами, являются раннее выявление продолженного роста опухоли (ПРО) и его надежное разграничение с изменениями мозга, обусловленными побочными эффектами адъювантного лечения. Низкая специфичность традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением (КУ) побуждает дополнять стандартное исследование другими методиками, направленными на раскрытие природы структурного поражения головного мозга [1]. В области функциональной нейровизуализации для этой цели используется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или ПЭТ, совмещенная с мультиспиральной компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с радиофармпрепаратом (РФП) класса аминокислот [2, 3]. В предыдущих исследованиях нами были выделены основные виды поражения мозга после комбинированного лечения церебральных глиом: 1) рецидив опухоли, 2) лучевое поражение головного мозга (ЛПГМ), 3) сочетанный процесс, включающий опухолевый компонент различной пролиферативной активности и лучевой патоморфоз ткани, и разработана их ПЭТ-семиотика [4]. Накопленный опыт указывает на широкий разброс количественных величин уровня захвата 11С-метионина даже в пределах одного патологического процесса. Традиционный подход учитывает только пороговое значение индекса накопления (ИН) РФП для вычисления чувствительности и специфичности метода в диагностике рецидива опухоли, что создает объективные трудности трактовки индивидуальных наблюдений [5]. Изучение патологических процессов в пределах выделенных интервалов интенсивности захвата 11С-метионина позволит детализировать паттерны нарушений транспорта аминокислот при прогрессировании опухоли.

Цель исследования — определение информативности ПЭТ/КТ (ПЭТ) с 11С-метионином в диагностике продолженного роста церебральной глиомы при помощи ROC-анализа, а также сравнение относительных частот трех видов поражений мозга при разных значениях ИН 11С-метионина.

Материал и методы

Для решения поставленной задачи в базе нашей лаборатории были идентифицированы ПЭТ или ПЭТ/КТ-исследования с 11С-метионином, проведенные с 2005 по 2017 г. у больных с подозрением на ПРО. Критериями отбора были возраст больного от 15 лет и старше, верифицированный диагноз глиальной опухоли головного мозга, проведение комплексного лечения с использованием лучевой терапии, а также выявление при динамическом МРТ-контроле нарастающего структурного поражения мозга в виде появления или прогрессирования контрастного усиления в ложе опухоли или в других областях. Для исключения больных с псевдопрогрессией срок после окончания облучения должен был превышать 3 мес. Были отобраны 318 больных, у которых диагноз был подтвержден гистологическими результатами, данными динамического клинико-лучевого наблюдения либо комплексного лучевого обследования. Кроме того, в выборку включены 6 больных с подозрением на радиоиндуцированную опухоль головного мозга после комбинированного лечения экстракраниальных новообразований мягких тканей головы или эмболизации и облучения артериовенозной мальформации (АВМ). Таким образом, анализируемая группа составила 324 больных в возрасте от 15 до 74 лет. Общая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных Примечание. ЛТ — лучевая терапия, ХТ — химиотерапия, СТБ — стереотаксическая биопсия.
Всего выполнено 1167 ПЭТ-исследований, от 1 до 16 на одного больного (медиана — 3).

В выборку были включены ПЭТ-исследования, выполненные в нашей лаборатории на протяжении более чем 10 лет. До 2009 г. использовался позитронно-эмиссионный томограф Scanditronix PC2048 (Швеция), предназначенный для сканирования головы. В настоящее время используется гибридная система ПЭТ/КТ GeminiTF Base производства фирмы «Philips», которая включает позитронно-эмиссионный томограф, совмещенный с 16-спиральным рентгеновским компьютерным томографом.

На первом этапе проводилась КТ в низкодозном режиме, данные которой использовались для коррекции гамма-квантов на аттенюацию, а также для привязки метаболических изменений к анатомическим структурам посредством программного совмещения результатов обоих методов. Обследование начиналось через 10 мин после введения 6—12 мКи 11С-метионина. Продолжительность сканирования составляла от 20 мин при моно-ПЭТ с сокращением времени сканирования до 10 мин при ПЭТ/КТ.

Анализ результатов проводился на рабочих станциях томографов. Для углубленного анализа результатов ПЭТ/КТ использовано дополнительное программное обеспечение Philips IntelliSpace Portal, которое давало возможность компьютерного совмещения данных ПЭТ и МРТ, что при необходимости и технической возможности использовалось для определения соответствия нарушений захвата 11С-метионина фокусам контрастирования на МРТ. Количественный анализ заключался в определении ИН 11С-метионина, который вычисляли путем деления концентрации РФП в области интереса на величину активности в референсном участке. Область интереса диаметром 8—10 мм очерчивалась в месте максимального накопления РФП в патологическом очаге, а референсный участок устанавливался путем копирования области интереса в кору контралатерального полушария большого мозга.

Радиофармпрепарат L-метил-11С-метионин (11С-метионин) получали в радиохимической лаборатории института on-line 11C-метилированием L-гомоцистеинтиолактона гидрохлорида (лактона) на картридже c сорбентом для твердофазной экстракции tС18 по ранее описанной методике [6]. Синтез 11C-метионина осуществлялся на полностью автоматизированном модуле, сконструированном в ИМЧ РАН.

Верификация ПЭТ-результатов. Окончательный диагноз базировался на анализе гистологического материала после повторной операции (n=101), результатах динамического МРТ и ПЭТ-контроля (n=200) и на совокупности данных МРТ и ПЭТ (n=23). На основе этих данных выделено три варианта поражения мозга после комбинированной терапии: ПРО, ЛПГМ и сочетание опухоли и лучевого патоморфоза ткани.

ПРО был подтвержден при наличии следующих критериев: гистологической идентификации после резекции или биопсии; увеличении очага повышенного захвата 11С-метионина и КУ при ближайшем динамическом контроле; эффективности повторного противоопухолевого лечения, в частности повторного облучения; полном соответствии отрицательной динамики радиологической картины поражения его высокой метаболической активности при однократном исследовании.

Диагноз ЛПГМ лишь в единичных случаях был верифицирован гистологически после хирургической ревизии. При гистологическом исследовании наблюдались обширные зоны некроза, мозговая ткань с астроцитарным глиозом, лимфоидной инфильтрацией, гиалинизированные сосуды без убедительных участков опухолевой ткани. В большинстве случаев диагноз установлен по результатам динамического контроля на основании отсутствия явного опухолевого фрагмента на бесконтрастной МРТ и стабильно низкой метаболической активности поражения при наблюдении не менее 6 мес при глиомах III—IV степени злокачественности и не менее 12 мес при глиомах I—II степени. Радиологическая картина на начальном этапе наблюдения характеризовалась как постепенным регрессом контрастирования, так и его нарастанием, но с обязательной последующей стабилизацией или уменьшением вплоть до полного исчезновения. В процессе контроля больные продолжали ранее начатую химиотерапию либо находились на динамическом наблюдении с добавлением кортикостероидной терапии. У 10 больных в терапии был использован бевацизумаб. Частичный или полный регресс КУ при использовании бевацизумаба в режиме монотерапии (в случае недостаточной эффективности кортикостероидной терапии) не противоречил представлению о лучевом некрозе в случае длительной ремиссии заболевания после отмены таргетной терапии и стабильно негативном результате ПЭТ в зоне интереса.

Поражения расценивались как сочетание опухоли и радионекроза при патоморфологическом подтверждении диагноза или на основе анализа клинической, радиологической и метаболической динамики заболевания. Типичная характеристика образцов ткани при гистологическом исследовании включала лучевой патоморфоз ткани (фиброз, обширные некрозы, хроническое воспаление, обызвествление) и участки глиальной опухоли с полиморфизмом ядер и клеток. Сочетанные поражения предполагали визуализацию опухолевого компонента глиомы на МРТ (без КУ или с КУ), характеризующегося в подавляющем большинстве наблюдений повышенным захватом 11С-метионина при ПЭТ.

Дополнительно для проведения ROC-анализа все церебральные очаги были разделены на 2 группы: ПРО и отсутствие ПРО. Из сочетанных поражений 6 очагов были классифицированы как ПРО на основании гистологического анализа после повторной операции, который выявил глиому с обширными постлучевыми некрозами, при этом у 4 больных в опухолевых клетках дополнительный анализ установил экспрессию антигена Ki-67 выше 5%. Остальная часть сочетанных поражений была отнесена к стабильному заболеванию в виде остатка опухоли и ЛПГМ в ее структуре или краевом участке. Отсутствие прогрессии опухолевого роста должно было подтверждаться последующими ПЭТ и МРТ-исследованиями в течение 6 мес и более, при которых метаболическая и радиологическая характеристики поражения оставались стабильными или имели тенденцию к регрессу.

Статистический анализ включал описательную статистику для всех переменных и непараметрические критерии сравнения групп. Для выяснения диагностической информативности ИН 11С-метионина в диагностике продолженного роста глиомы использован ROC-анализ. Обработка данных осуществлялась при помощи программ Statistica 10 и MedCalc 12.3.0.0.

Результаты и обсуждение

Анализу подверглись 326 контрастно-позитивных очагов у 324 больных, так как у 2 больных выявленные очаги в разных полушариях большого мозга рассматривались раздельно вследствие их разного генеза. Согласно заключительному диагнозу все поражения были разделены на три основные группы:

1) ПРО — 150 (46%) очагов;

2) ЛПГМ — 90 (28%) очагов;

3) сочетание опухоли и лучевого поражения — 86 (26%) очагов.

Описательная статистика интенсивности захвата РФП в трех группах церебральной патологии представлена в табл. 2.

Таблица 2. ИН 11С-метионина в трех группах поражений головного мозга

Как видно из табл. 2, низкие значения ИН 11С-метионина были характерны для ЛПГМ, высокие — для ПРО. Сочетанные поражения занимали промежуточную позицию. Различия И.Н. между тремя группами поражений мозга были статистически значимыми (p=0,0001, Kruskal—Wallis test).

Для определения информативности ИН 11С-метионина в диагностике ПРО был проведен ROC-анализ как для всей выборки, так и для больных с глиальными опухолями, т. е. были исключены больные с АВМ и экстракраниальной опухолью. Индекс накопления 11С-метионина выше 1,88 оказался оптимальной пороговой величиной для разграничения между ПРО и стабильным заболеванием (рис. 1, а).

Рис. 1. ROC-анализ индекса накопления 11С-метионина для дифференциации продолженного роста опухоли и стабильного опухолевого процесса. а — все пациенты; б — только больные с глиомами. ADC (area under curve) — площадь под кривой.
При анализе больных с глиомами оптимальное пороговое значение ИН 11С-метионина опустилось до 1,70 при соответствующей коррекции показателей информативности (см. рис. 1, б). При изменении порогового значения ИН закономерно менялись и показатели чувствительности и специфичности: при уменьшении значения ИН возрастала чувствительность теста при одновременном снижении его специфичности (табл. 3).
Таблица 3. Показатели информативности ПЭТ при различных пороговых величинах ИН 11C-метионина

Анализ ИН 11С-метионина в трех группах церебральных поражений

Для детального представления об индивидуальных особенностях захвата 11С-метионина в участках поражения мозга после комбинированной терапии церебральной глиомы все значения ИН были сгруппированы в 4 интервала с учетом результата ROC-анализа. В каждом из выделенных интервалов были вычислены относительные частоты трех возможных вариантов церебральной патологии (табл. 4).

Таблица 4. Относительная частота трех видов поражения головного мозга в четырех интервалах значений ИН 11С-метионина
Выявленные различия в частоте трех видов церебральной патологии в зависимости от величины метаболического индекса были статистически значимы (p=0,0001, Person Chi-square test). Как следует из табл. 4, при негативном накоплении 11С-метионина в 92% случаев феномен контрастирования на МРТ имел лучевой генез. В 1 случае начального ПРО уровень захвата РФП не был повышен. При сочетанной патологии негативный уровень захвата РФП в остаточном кистозно-солидном компоненте глиомы указывал на полный метаболический ответ опухоли на лечение. ИН в интервале 1,2—1,6 в 75% наблюдений характеризовал либо сочетание глиомы с радионекрозом, либо лучевое поражение, но мог быть сопряжен и с начальной прогрессией глиомы. ИН в интервале 1,6—1,9 оставался типичным для сочетанной патологии, однако до 40% очагов оказались отнесенными к ПРО. Интересно, что все лучевые некрозы после облучения АВМ и экстракраниальной опухоли, т. е. не имеющие опухолевого субстрата, характеризовались повышенной фиксацией 11С-метионина с ИН выше 1,5. К ПРО были отнесены 93% очагов с ИН выше 1,9, а при сочетанной патологии опухолевый компонент отличался высокой метаболической активностью, что также расценивалось как прогрессирование опухоли.

При разделении выборки на две группы — прогрессирующее или стабильное заболевание — был получен похожий результат с небольшими отличиями за счет вариабельности окончательной классификации сочетанных поражений (рис. 2).

Рис. 2. Частота обнаружения прогрессии опухоли или ее контроля в зависимости от интервала ИН 11С-метионина.
Примеры неоднозначного результата ПЭТ/КТ представлены на рис. 3 и 4.
Рис. 4. Лучевое поражение левого полушария мозжечка. На МРТ через 12 мес после удаления и лучевой терапии астроцитомы II степени злокачественности левого полушария мозжечка появилось контрастирование в зоне операции (а). При ПЭТ обнаружен очаг повышенного накопления 11С-метионина (ИН=1,5) той же локализации, что не позволяло уверенно исключить опухолевый рост (б, стрелка). При контрольных исследованиях через 4 мес установлены частичный регресс КУ (в) и начальное снижение интенсивности захвата РФП (ИН=1,3) (г). Результаты динамического наблюдения подтверждают лучевой генез изменений и отсутствие опухолевой прогрессии.
Рис. 3. Продолженный рост анапластической астроцитомы левой теменной доли. У 60-летней женщины через 25 мес после удаления и химио- и лучевой терапии анапластической астроцитомы левой теменной доли в стенке послеоперационной кисты появился мелкий очаг КУ (а). При ПЭТ установлена кайма слегка повышенного накопления 11С-метионина (ИН=1,1), указывающая на низкую метаболическую активность остатка опухоли, что более характерно для лучевого поражения (б, стрелка). Через 6 мес наблюдения выявлены увеличение зоны контрастирования на МРТ (в) и появление очага высокого накопления 11С-метионина (ИН=2,1) той же локализации, что выявлена при ПЭТ (г). С учетом результатов наблюдения отрицательная радиологическая динамика обусловлена продолженным ростом опухоли.

Таким образом, проведенное исследование показало особенности дифференциальной ПЭТ-диагностики с 11С-метионином между продолженным ростом церебральной глиомы и изменениями мозга, вызванными побочными эффектами противоопухолевой терапии. Площадь под кривой при ROC-анализе, равная 0,913, свидетельствует о высокой диагностической информативности ПЭТ. Однако метод характеризуется относительно невысокой чувствительностью. Иными словами, существенная часть рецидивных глиом, особенно в начальный период возобновления их роста, имеет более низкий захват 11С-метионина. Этот факт послужил отправной точкой для более детального анализа интенсивности захвата 11С-метионина в рецидивных глиомах и иных поражениях головного мозга, развивающихся после комбинированного противоопухолевого лечения. Как и ожидалось, при отсутствии повышенного накопления РФП, соответственно нарастающему или появившемуся контрастированию на МРТ, наиболее вероятным был постлучевой генез отрицательной радиологической картины. В свою очередь, при той же картине прогрессирования церебрального поражения по данным МРТ визуализация очага повышенного захвата РФП с ИН выше 1,9 свидетельствовала о возобновлении опухолевого роста. Эти очевидные различия ПЭТ-семиотики ПРО и ЛПГМ позволяют достоверно их дифференцировать в случае типичных проявлений. Однако обоим видам поражений свойственна определенная вариабельность метаболической характеристики, а дополнительные сложности в интерпретацию вносит сочетанная патология. Частое одновременное сосуществование опухолевых клеток или даже ПРО и лучевого некроза постоянно упоминается при гистологических исследованиях [7—9]. В этих случаях оба субкомпонента патологического процесса оказывают влияние на интенсивность накопления 11С-метионина и его пространственное распределение в структуре патологического очага. При ПЭТ-исследовании остаточный опухолевый субкомпонент обычно характеризовался умеренно повышенным захватом РФП, т. е. в случае сочетанной патологии захват РФП крайне редко был негативным. Анализ показал, что именно такое умеренно повышенное накопление 11С-метионина в зоне интереса может иметь разный генез. При слегка повышенном ИН 11С-метионина в интервале 1,2—1,6 подавляющее большинство очагов было связано с развитием побочного эффекта проведенного лечения либо с опухолевой тканью без пролиферативной активности. Тем не менее почти ¼ очагов в этом интервале было представлено растущей опухолью. Такой невысокий захват 11С-метионина мог наблюдаться при малых размерах рецидивной глиомы, что частично может быть обусловлено как ранней диагностикой на этапе начальной активизации опухоли, так и влиянием частичного объемного эффекта. Редким вариантом было развитие продолженного роста глиомы с преобладанием некротического компонента и, вероятно, низкой плотностью опухолевых клеток. Сложным для интерпретации может быть кольцевидный паттерн повышенного захвата 11С-метионина с ИН около 1,6, наблюдающийся как при прогрессии опухоли с преобладанием некротического компонента, так и при развитии радионекроза в опухоли. В случае резекции образцы ткани обычно демонстрируют достаточно пеструю гистологическую картину с фрагментами измененной мозговой ткани, участками опухоли и некрозами. Даже гистологический материал не всегда позволяет уверенно судить о вкладе того или иного субкомпонента в клиническую картину заболевания и его прогноз [10]. Однако наличие опухолевых клеток обычно склоняет к диагнозу ПРО. Существенную помощь могут оказать оценка пролиферативной активности опухолевых клеток, а также анализ дальнейшего течения заболевания. Наиболее сложным для трактовки результата однократного исследования представляется повышенный захват РФП в интервале ИН 1,6—1,9, при котором пропорции рецидивов опухоли и сочетаний остаточной опухолевой ткани с радионекрозом существенно не различались. Исходя из нашего опыта, предлагаем два основных пути решения диагностической дилеммы при такой ПЭТ-картине:

1. Повторное ПЭТ/КТ-исследование через 1—3 мес в зависимости от гистологической структуры глиомы: в случае роста опухоли ожидается увеличение ИН 11С-метионина и размера метаболической аномалии.

2. Комплементарное выполнение перфузионного исследования при КТ или МРТ. Анализ показателей локальной гемодинамики в зоне интереса способствует более точной трактовке генеза поражения.

Проведенный анализ установил, что высокий захват 11С-метионина с ИН более 1,9 соответственно очагу контрастирования на МРТ является высокоспецифичным показателем продолженного роста глиомы при ПЭТ/КТ-исследовании. Вместе с тем около 1/3 рецидивных глиом отличались более низкой фиксацией РФП. При пограничных значениях ИН 11С-метионина целесообразно прибегнуть к контрольным МРТ- и ПЭТ-исследованиям в ближайшие сроки или воспользоваться дополнительными радиологическими технологиями оценки патоморфологии поражения мозга.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.С.

Сбор и обработка материала — А.Г., Ж.С., Т.С.

Статистическая обработка — Т.С.

Написание текста — Т.С.

Редактирование — А.Г., Ж.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tanya@ihb.spb.ru

Литература

Комментарий

Статья Т.Ю. Скворцовой и соавт. посвящена актуальной проблеме в лечении опухолей головного мозга, которая интересна как нейрохирургам и неврологам, так и специалистам, работающим в области нейровизуализации. Актуальность дифференциальной диагностики продолженного роста опухолей головного мозга и постлучевых реакций очевидна. В клинической практике с определенной последовательностью, зависимой от внедряемого диагностического метода, предпринимаются попытки поиска адекватных технологий в проведении данного дифференциального диагноза. Хорошо известны публикации, посвященные применению методов МР- и КТ-перфузии как наиболее распространенных и доступных в клинике [1]. В ходе таких исследований разрабатываются и предлагаются качественные, полуколичественные и количественные пороговые значения различных цифровых показателей, которые с различной степенью специфичности и точности описывают те или иные патологические изменения. В данной работе авторы аппелируют к методу диагностики (ПЭТ-КТ с метионином), который относится к радиологическим технологиям, требующим применения комплекса методов и специализированного оборудования для выработки и производства радиофармпрепаратов, и потому до сих пор остается менее распространенным по сравнению с КТ и МРТ, но, без всякого сомнения, обладающим уникальными свойствами, недоступными для упомянутых выше технологий, особенно в области дифференциальной диагностики опухолевого роста и лучевого некроза. Авторами накоплен и обработан уникальный по количеству и качеству клинический материал — 1167 ПЭТ-КТ-исследований с метионином, выполненных у 324 пациентов. Проведен всесторонний статистический анализ полученных результатов с оценкой специфичности и чувствительности выбранных пороговых значений индекса накопления радиофармпрепарата, что позволило дифференцировать продолженный рост от постлучевых изменений или предполагать смешанный характер (т.е. наличие опухоли и лучевой реакции) в зоне патологического контрастирования по данным предварительно выполненных МРТ.

Работа, без всякого сомнения, является актуальной и важной с клинической точки зрения. Тем не менее следует указать на ряд недостатков. В частности, авторы включили в анализ результаты исследований, которые были получены на разных аппаратах ПЭТ-КТ, без оценки и обсуждения разрешающей способности оборудования, что в некоторой мере может повлиять на конечные количественные результаты. Авторы использовали методику переноса области интереса на кору противоположного полушария мозга (как референсной зоны) с выбором очень малой области (согласно описанию — 8–10 мм), что существенно снижает соотношение сигнал/шум и также может повлиять на количественные результаты. Наиболее существенным недостатком является то, что исследователи анализировали показатели индекса накопления радиофармпрепарата, объединив в общую группу глиомы низкой (88 случаев) и высокой (99 и 127 случаев) степени злокачественности при отсутствии информации о первоначальных (т.е. дооперационных) показателях ИН в опухоли. Хорошо известно, что глиомы низкой степени злокачественности при изначально низких показателях ИН могут демонстрировать существенные вариации данного показателя в зависимости от гистологической принадлежности. Так, олигодендроглиомы обычно имеют более высокие показатели ИН метионина, чем, например, диффузно растущие астроцитомы. Вместе с тем авторы достаточно подробно обсудили как основные преимущества, так и некоторые недостатки метода ПЭТ-КТ с метионином в диагностике и разграничении продолженного роста и постлучевой реакции, предложив свой алгоритм дополнительного обследования с целью уточнения диагноза.

Работа представляет большой интерес для нейрохирургической и нейрорадиологической аудитории и позволяет использовать результаты (с учетом указанных замечаний) в клинической практике.

И.Н. Пронин (Москва)

Литература/References

1.Law M, et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology. 2008 May;247(2):490-498.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail