Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Розанов И.Д.

ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2, Москва, Россия, 129110

Шириков Е.И.

ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2, Москва, Россия, 129110

Балканов А.С.

ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2, Москва, Россия, 129110

Гаганов Л.Е.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия, 129110

Василенко И.А.

ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2, Москва, Россия, 129110

Некоторые закономерности, определяющие уровень D-димера крови после резекции злокачественной глиомы головного мозга

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6): 64‑68

Просмотров : 2179

Загрузок : 17

Как цитировать

Розанов И.Д., Шириков Е.И., Балканов А.С., Гаганов Л.Е., Василенко И.А. Некоторые закономерности, определяющие уровень D-димера крови после резекции злокачественной глиомы головного мозга. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6):64‑68.
Rozanov ID, Shirikov EI, Balkanov AS, Gaganov LE, Vasilenko IA. Some features controlling the blood D-dimer level after resection of malignant brain glioma. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2017;81(6):64‑68. (In Russ., In Engl.).
https://doi.org/10.17116/neiro201781664-68

Авторы:

Розанов И.Д.

ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2, Москва, Россия, 129110

Все авторы (5)

Повышение уровня D-димера крови наиболее часто наблюдается при венозном тромбозе, что послужило основанием для использования данного показателя в качестве диагностического маркера этого патологического состояния. Образование D-димера начинается с превращения фибрина, образующегося после взаимодействия тромбина и фибриногена, в фибриновый полимер. Последний в результате взаимодействия с плазмином распадается на несколько мономеров, одним из которых и является D-димер [1].

Высокий уровень D-димера крови нередко диагностируется при онкопатологии [2], в том числе после выполнения хирургического [3, 4] или химиотерапевтического [5] лечения злокачественных глиом (ЗГ) головного мозга. У 24% таких пациентов диагностируется тромбоз глубоких вен голени или, реже, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [6]. Причина повышения D-димера крови в большинстве остальных случаев остается неясной.

Развитие ТЭЛА, как следствие, тромбоза глубоких вен голени — частая причина гибели пациентов с ЗГ, и это определяет высокую актуальность поиска путей профилактики этого осложнения с использованием, в том числе и анализа показателей D-димера крови. Так, некоторые авторы [7] предлагают рассматривать степень повышения уровня D-димера крови в качестве маркера риска возникновения ТЭЛА. Например, повышение уровня D-димера в 4 раза, по их мнению, чаще всего наблюдается только при тромбозе периферических вен, а повышение в 20 раз и более уже может свидетельствовать о возможном развитии ТЭЛА.

Неблагоприятными факторами, предрасполагающими к повышению уровня D-димера крови, у пациентов с ЗГ считаются такие клинические показатели, как возраст, наличие гемипареза и мужской пол [6].

Те же факторы являются неблагоприятными предикторами низкой продолжительности жизни после комбинированного лечения таких пациентов. Так, например, повышение уровня D-димера крови более 1,0 мкг/мл сопровождается сокращением длительности не только безрецидивной [5], но и 2-летней выживаемости пациентов с глиобластомой (ГБ) [8]. В этой связи возникает вопрос о причинах повышения уровня D-димера крови у пациентов с ЗГ при отсутствии венозного тромбоза, о механизме, обеспечивающем такое повышение, и о степени влияния перечисленных выше факторов на эффективность лечения, в том числе адъювантную лучевую терапию (аЛТ).

Цель настоящего исследования — выявить закономерности, характеризующие уровень повышения D-димера крови у пациентов после удаления ЗГ головного мозга, которые могут лечь в основу мер по повышению эффективности адъювантной лучевой терапии.

Материал и методы

Уровень D-димера крови исследован у 50 пациентов, медиана возраста которых составила 57 лет (23—78 лет) (см. таблицу).

Основные характеристики пациентов, включенных в исследование
У 36 пациентов при морфологическом исследовании операционного материала диагностирована ГБ-глиома IV степени злокачественности. Медиана возраста у пациентов с ГБ равнялась 61 году (31—78 лет). У 14 пациентов диагностирована анапластическая глиома (анапластическая астроцитома, анапластическая олигоастроцитома, анапластическая олигодендроглиома) (АГ) — глиома III степени злокачественности. Медиана возраста в этой группе составила 44,5 года (23—66 лет). На момент исследования только у 1 (2%) пациента диагностирован тромбоз глубоких вен голени.

Забор венозной крови для измерения уровня D-димера выполнялся через 4‒6 нед после резекции ЗГ головного мозга, при госпитализации в радиологическое отделение для проведения аЛТ, в период с 2014 по 2016 г. В качестве нормального уровня D-димера принят показатель <0,25 мкг/мл.

При статистической обработке данных количественные переменные описывались количеством пациентов (n) и медианой (Ме). При оценке полученных результатов использованы критерий χ2 Пирсона, точный критерий Фишера, U-критерий Манна—Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты

У 39 (78%) из 50 пациентов, включенных в настоящее исследование, уровень D-димера крови превышал верхнюю границу референтных значений. Только у 3 (7,7%) из них отмечено повышение данного показателя в 20 раз и более. У 11 (22%) пациентов уровень D-димера определялся в границах референтных значений (см. таблицу).

Сравнительный анализ уровня D-димера крови выполнен в группах пациентов, разделенных по возрастному признаку.

Повышение D-димера крови реже выявлялось у пациентов с ЗГ в возрасте моложе 60 лет, чем у пациентов с ЗГ в возрасте 60 лет и старше. В 1-й группе частота выявления D-димера составила у 20 (71,4%) из 28 пациентов, во 2-й — у 19 (86,4%) из 22 пациентов. Однако дальнейшая статистическая обработка данных показала, что различия этих показателей недостоверны (р=0,3). Медиана значений D-димера крови у 20 пациентов из 1-й группы составила 0,6 (0,3—3,0) мкг/мл и была достоверно (р=0,049) ниже, чем аналогичный показатель у 19 пациентов из 2-й группы —1,24 (0,3—5,0) мкг/мл (см. рисунок).

Влияние возраста пациента на степень повышения D-димера крови (>0,25 мкг/мл) через 3—4 нед после удаления злокачественной глиомы головного мозга. 1-я группа — 20 пациентов в возрасте моложе 60 лет; 2-я группа — 19 пациентов в возрасте 60 лет и старше.

Проведен также сравнительный анализ уровня D-димера крови у пациентов с глиомами различной степени злокачественности. Частота диагностики уровня D-димера крови, превышающего норму, была одинакова в обеих группах и обнаружена у 28 (77,8%) из 36 пациентов с ГБ и у 11 (78,6%) из 14 пациентов с АГ (р>0,05). Медиана уровня повышенного D-димера крови у 28 пациентов с ГБ была равна 0,74 (0,3—4,9) мкг/мл и достоверно не отличалась от медианы уровня данного показателя в крови у 11 пациентов с АГ, который составлял 1,08 (0,3—5,0) мкг/мл (р>0,05).

Обсуждение

Возникновение солидной опухоли в значительной степени увеличивает риск тромбообразования, что в свою очередь приводит к сокращению объема специализированных лечебных мероприятий, в том числе к отказу от лучевой терапии, и нередко является причиной гибели пациентов. В среднем у 20% онкологических пациентов диагностируется тромбоз глубоких вен голени и/или ТЭЛА. Еще чаще венозный тромбоз диагностируется при аутопсии онкологических пациентов — в 30—50% случаев. В качестве маркера тромбообразования, в том числе и в онкологии, используют уровень D-димера крови [8]. В ряде исследований [9—11] установлено, что более распространенная стадия опухолевого процесса (метастазирование в головной мозг) и возраст онкологического пациента сопровождаются повышением уровня D-димера крови.

Рост уровня D-димера крови часто отмечается и у пациентов с опухолями головного мозга сразу после выполнения у них краниотомии [12], но только у 1/3 из них диагностируется венозный тромбоз и/или ТЭЛА [5, 13]. Ряд авторов [14] отмечают, что одной из причин увеличения уровня D-димера без клиники венозного тромбоза является повреждение ткани мозга во время оперативного вмешательства, сопровождающееся выбросом тромбопластина.

Есть мнение, что уровень D-димера крови может стать одним из критериев выбора того или иного вида лечения у пациентов с ЗГ головного мозга. Так, у пациентов с гемипарезом при повышении уровня D-димера более 8,6 мкг/мл не рекомендуется проведение химиотерапии в связи с высоким риском возникновения ТЭЛА [15]. Несмотря на уже имеющиеся данные о существенном увеличении риска прогрессирования ГБ в более ранние сроки после комбинированного лечения у пациентов с высоким уровнем D-димера крови [5, 8], в доступной отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили сведений о возможности использования этого показателя для оптимизации проведения аЛТ у таких пациентов.

В нашем исследовании мы установили, что на момент начала аЛТ пациентам с ЗГ головного мозга, т. е. через 3—4 нед после выполнения хирургического вмешательства, повышение уровня D-димера крови выявлено в 78% случаев. Следует отметить, что в подавляющем большинстве наблюдений (98%) высокий уровень D-димера не сопровождался клиникой венозного тромбоза и только в 7,7% случаев его уровень заставлял опасаться развития ТЭЛА (увеличение выше нормы в 20 раз и более). Другими словами, несмотря на высокий уровень D-димера крови у подавляющего числа пациентов, включенных в настоящее исследование, вероятность выявления венозного тромбоза была достаточно низкой.

Наши данные не дают ответа на вопрос о причинах повышения D-димера крови у пациентов с ЗГ на момент начала аЛТ при отсутствии симптомов венозного тромбоза или ТЭЛА. Но уже имеющиеся сведения о неблагоприятном влиянии высокого уровня D-димера крови на результаты лечения онкологических пациентов [16] заставляют уделять более пристальное внимание изменениям данного показателя у пациентов с ЗГ головного мозга во время проведения им аЛТ. Одной из причин, приводящих к повышению D-димера крови у таких пациентов, следует рассматривать трудно диагностируемый тромбоз мелких сосудов. Примером такого тромбоза может служить так называемая pulmonary tumor thrombotic microangiopathy (РТТМ). Причиной РТТМ считается гиперэкспрессия метастатическими клетками фактора VEGF, попадающего с током крови в мелкие артериолы легких и вызывающего утолщение стенки последних и сужение их просвета с последующим образованием тромба, что, как многие полагают, и является причиной повышения D-димера крови [17]. Применительно к пациентам с ЗГ головного мозга сходный механизм тромбообразования, но уже в сосудах или прилежащих участках вещества мозга также возможен по причине высокой экспрессии вышеупомянутого фактора VEGF, но уже в клетках ГБ [18]. Окклюзия тромбом опухолевого сосуда в свою очередь может привести к формированию зон гипоксии в ложе резецированной ГБ и, как следствие, к радиорезистентности резидуальной ткани ГБ, а также к нарушению микроциркуляции в перитуморальной зоне, что у таких пациентов неизбежно приведет к снижению качества и продолжительности жизни. Такого рода предположение подтверждается тем, что пожилой возраст (≥60 лет) пациентов с ЗГ и их общее состояние, оцениваемое по шкале Карновского, являются неблагоприятными факторами развития не только венозного тромбоза и/или ТЭЛА, сопровождающихся повышением D-димера крови, но обусловливает также и снижение продолжительности жизни после проведения комбинированного лечения, включающего аЛТ. Вышеприведенные данные диктуют необходимость разработки алгоритма антикоагулянтной терапии после выполнения краниотомии таким пациентам. Следует отметить, что применение антикоагулянтов у пациентов с опухолями головного мозга хотя в редких случаях и сопровождается возникновением субдуральных или внутриопухолевых гематом [9], но, по данным ряда авторов, способно значительно снизить риск ТЭЛА [19] и, кроме того, достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов [9].

Отсутствие достоверных различий по частоте и уровню повышения D-димера крови в послеоперационном периоде у пациентов с ГБ и АГ, по нашему мнению, может свидетельствовать только о том, что, как уже говорилось выше, само по себе хирургическое вмешательство может стать ведущим фактором увеличения уровня D-димера крови. Подтверждением тому является повышение уровня D-димера крови после резекции, например, менингиомы, которая чаще всего характеризуется доброкачественными морфологическими признаками [12, 14], или после холецистэктомии [20].

Заключение

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что подъем уровня D-димера крови у пациентов без симптомов венозного тромбоза через 3—4 нед после выполнения у них краниотомии по поводу ЗГ головного мозга недостоверно более выражен в возрастной группе, начиная с 60 лет. Степень злокачественности глиомы не оказывает существенного влияния на этот показатель в указанные сроки. Не исключено, что дальнейшее исследование, направленное на поиск причин повышения уровня D-димера крови, а также лекарственная коррекция выявленных изменений, приведут к увеличению продолжительности и повышению качества жизни пациентов с ГБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: andreybalkanov@yandex.ru

Комментарий

Настоящее исследование посвящено актуальной задаче — улучшению результатов лечения больных со злокачественными глиомами в ходе проведения им нейрохирургического вмешательства и адъювантной лучевой терапии. Нельзя сказать, что по этой теме публикуется мало исследований, но в представленной статье авторы продемонстрировали оригинальный исследовательский подход к проблеме — через исследование значений D-димера фибрина крови у таких больных, причем исследование D-димера проводилось через 3—4 нед после нейрохирургического вмешательства. Аналогичные исследования с таким методологическим подходом ранее не встречались.

D-димер фибрина, как справедливо указывают авторы в тексте статьи, — продукт распада нитей фибрина при лизисе тромба. Тромб, подвергающийся лизису, может быть локализован в любом отделе сосудистой системы. В связи с этим общепризнано, что этот показатель обладает высокой чувствительностью.

Исследование уровня D-димера крови проводится с различными целями. Например, в нашем исследовании, а сейчас и в рутинной практике, мы используем этот показатель для скрининга нейрохирургических больных до операции с целью выявления пациентов группы риска, поступающих на плановую операцию. Обнаружение высоких значений служит показанием для проведения УЗИ вен нижних конечностей и, как правило, приводит к обнаружению тромбозов в глубоких венах голеней [1]. Но авторы, обнаружив повышенные значения показателя у 78% из 50 обследованных больных, попробовали шире взглянуть на проблему: связали повышение D-димера не только с венозным тромбозом, но и с репаративными процессами в ткани мозга после хирургического вмешательства и даже сделали выводы о прогнозе лечения таких больных. Это интересная мысль и интересное направление, основанное на действительно доказанном феномене РТТР, о котором авторы упоминают в обсуждении. Этот феномен сейчас признается ответственным за высокие цифры и ТЭЛА у онкологических пациентов.

Таким образом, оцениваемая работа содержит интересный фактический материал, который может быть важен для нейроонкологов, радиологов и химиотерапевтов.

А.Ю. Лубнин (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail