Царенко С.В.

Лечебно-реабилитационный центр Минздрава РФ

Дзядзько А.М.

РНПЦ трансплантации органов и тканей, Минск, Республика Беларусь

Рыбалко С.С.

РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск, Республика Беларусь

Глибенкламид — перспективное средство профилактики и лечения отека головного мозга

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(3): 88-93

Просмотров : 249

Загрузок : 9

Как цитировать

Царенко С. В., Дзядзько А. М., Рыбалко С. С. Глибенкламид — перспективное средство профилактики и лечения отека головного мозга. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(3):88-93.
Tsarenko S V, Dzyadz’ko A M, Rybalko S S. Glibenclamide as a promising agent for prevention and treatment of cerebral edema. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2017;81(3):88-93.
https://doi.org/10.17116/neiro201781388-93

Авторы:

Царенко С.В.

Лечебно-реабилитационный центр Минздрава РФ

Все авторы (3)

Лечение злокачественно протекающего отека головного мозга остается до сих пор одной из неразрешимых проблем в медицине. По разным данным, несмотря на лечение, злокачественный отек служит причиной смерти 60—80% пациентов с этим осложнением. К сожалению, эффективность общепринятых методов лечения (приподнятый головной конец кровати, маннитол и 7,5% раствор натрия хлорида, глюкокортикоиды, умеренная гипотермия, ИВЛ и гипервентиляция, продленная медикаментозная седация, установка вентрикулярного катетера для дренажа ликвора) невысока и порой приносит меньше пользы, чем негативных последствий. Строго говоря, все перечисленные методы временно снижают выраженность внутричерепной гипертензии за счет уменьшения количества крови и цереброспинальной жидкости в полости черепа, нежели влияют непосредственно на отек мозга. Исключением являются кортикостероиды. Эффективность последних, однако, признана лишь при перитуморозном отеке и не отвергается при отеке мозга вследствие инфекционного поражения. Тромболизис, способный уменьшить зону поражения мозга и соответственно вероятность возникновения отека и тяжелой внутричерепной гипертензии у пациентов с ишемическим инсультом, применяется менее чем в 5% случаев и имеет много противопоказаний. Не является панацеей и декомпрессивная трепанация черепа.

Новый подход к решению проблемы

Совсем недавно предложен принципиально новый метод профилактики и лечения отека мозга при инсультах. Группой исследователей под руководством M. Simard [1, 2] обнаружен противоотечный эффект у лекарственного средства, которое долгое время применялось только для лечения сахарного диабета 2-го типа. Этим лекарством является глибенкламид — препарат второго поколения производных сульфонилмочевины.

Глибенкламид, как и другие препараты этой группы, действует через рецепторы сульфонилмочевины (SUR-1), которые сами по себе не являются «транспортерами» ионов, но всегда связаны с каналообразующими субъединицами. Наиболее изучена комбинация четырех SUR-1 и четырех субъединиц Kir6.2, формирующая АТФ-зависимый селективный K+ канал в β-клетках поджелудочной железы и в нейронах (см. рисунок).

Структура ионных каналов, связанных с рецепторами сульфонилмочевины (SUR-1), и результат активации каналов при нехватке АТФ (ATP depletion). Слева представлен АТФ-зависимый калиевый канал KATP(Sur1-Kir6.2), состоящий из четырех SUR-1 и четырех субъединиц Kir6.2, справа — АТФ- и кальцийзависимый неселективный катионный канал Sur1-NCCa-ATP, состоящий из четырех SUR-1 и четырех субъ-единиц Trpm-4. Hyperpolarization — гиперполяризация. Depolarization — деполяризация. Иллюстрация взята из [2].

В β-клетках поджелудочной железы блокада калиевых каналов препаратами сульфонилмочевины приводит к прекращению выхода калия из клетки. Это вызывает деполяризацию мембраны и приток ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточного содержания кальция стимулирует экзоцитоз секреторных гранул с эндогенным инсулином.

Известна еще одна комбинация: четыре SUR-1 образуют единый комплекс с АТФ- и кальций-зависимым неселективным катионным каналом, состоящим из 4 субъединиц Trpm-4. Указанная комбинация обозначается как NCCa-ATP и встречается в эндотелиальных, нейрональных, астроцитарных, олигодендроглиальных клетках мозга (см. рисунок). Неселективность канала проявляется в том, что через него происходит транспорт всех неорганических моновалентных катионов: Na+, K+, Cs+, Li+, Rb+. Считается, что именно с неселективным каналом связано развитие отека после ишемии.

Рассмотрим сценарий развития отека мозга. Пока имеется достаточное количество АТФ, оба SUR-1-регулируемых канала — селективный и неселективный — остаются закрытыми. При нехватке АТФ вследствие ишемии каналы открываются, приводя к диаметрально противоположным последствиям. Открытие АТФ-зависимого селективного K+ канала вызывает выход калия наружу и гиперполяризацию клетки, что может иметь даже нейропротективный эффект. В то же время открытие неселективного катионного канала вызывает поток Na+ внутрь клетки и ее деполяризацию, с последующей онкотической (некротической) смертью [1—3]. Последующее повышение внутричерепного давления усугубляет повреждение головного мозга и замыкает порочный круг.

Установлено, что количество SUR-1-регулиру-емых неселективных катионных каналов значительно повышается в зоне ишемического инфаркта мозга через 2—3 ч после прекращения кровотока (синтез de novo). Приблизительно через 8 ч после начала инсульта их число падает из-за гибели ишемизированных нейронов. В клетках периинфарктной зоны содержание SUR-1 повышается позже и остается высоким в течение длительного времени. Глибенкламид блокирует мембранные каналы клеток и предотвращает расширение зоны инфаркта мозга.

Ретроспективные клинические данные

В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2007 г., установлено, что препараты сульфонилмочевины могут улучшать исход острого ишемического инсульта головного мозга у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [4]. Проанализированы медицинские карты пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, госпитализированных в течение 1-х суток от начала ишемического инсульта в период с 1994 по 2000 г. Сравнили две группы больных: 33 пациента основной группы принимали до и во время госпитализации препараты сульфонилмочевины; 28 пациентов контрольной группы не получали их. Между основной и контрольной группами не было никаких существенных различий, кроме распределения больных по подтипу инсульта. В качестве показателя хорошего исхода было принято снижение оценки по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) на 4 балла и более за время пребывания в стационаре либо 0 баллов по этой шкале при выписке. Такая динамика была у 36,4% пациентов основной группы и только у 7,1% — контрольной (p=0,007). Для оценки функциональных исходов использовали модифицированную шкалу Рэнкина. Оценку 2 балла и менее получили 81,8% пациентов основной группы и 57,1% пациентов группы контроля (p=0,035). Дополнительный анализ показал, что лучшая динамика отмечалась у пациентов с нелакунарными инсультами и не зависела от пола, наличия в анамнезе транзиторных ишемических атак, уровня гликемии.

Экспериментальные работы

В 2009 г. опубликованы данные исследования границ временного периода ишемического инсульта, в течение которого с наибольшей эффективностью может применяться глибенкламид [5]. Крысам вводили препарат в минимальных дозах, не вызывающих гипогликемии. Моделировали окклюзию средней мозговой артерии (СМА) в трех вариантах — тромбоэмболии СМА, постоянной окклюзии и временной перевязки с последующей реперфузией. Объем повреждения оценивали по данным гистологического исследования через 48 ч. Низкие дозы глибенкламида проявили четкий положительный эффект в виде ограничения объема повреждения. Выявлено многообещающе широкое «терапевтическое окно», существование которого объясняется отсроченным de novo синтезом рецепторов сульфонилмочевины в большом количестве в зоне ишемического повреждения [6]. Считается, что применение глибенкламида является эффективным в течение первых 10 ч от момента наступления ишемии [7].

В 2009 г. появились новые представления о SUR-1 при травматическом повреждении мозга. Считается, что они могут быть точкой приложения терапевтических усилий для предотвращения вторичного геморрагического пропитывания [8].

В работе 2010 г. установлена сравнимая эффективность глибенкламида и декомпрессивной трепанации черепа у крыс после 6-часовой окклюзии СМА и последующей реперфузии [9]. Лечение глибенкламидом позволило по сравнению с введением плацебо снизить суточную летальность с 67 до 5%, уменьшить частоту полушарного отека в первые сутки с 21 до 8%. Декомпрессия также была эффективна: она позволила избежать летальных исходов в 1-е сутки. Тем не менее неврологические функции в течение следующих 2 нед лучше сохранялись в группе крыс, получавших глибенкламид. Гистологическая структура головного мозга также лучше сохранилась у крыс, получавших глибенкламид, по сравнению с животными, перенесшими только декомпрессию.

Вопросы использования глибенкламида в лечении ишемического и геморрагического инсульта обобщены в обзоре, увидевшем свет в 2015 г. [1]. В нем подведен итог доклинической части испытаний глибенкламида. Кроме того, подчеркивается положительный эффект глибенкламида на модели суб-арахноидальных кровоизлияний, выражающийся в улучшении исходов у леченных этим препаратом крыс. Указанный эффект связывают с уменьшением повреждения и проницаемости гематоэнцефалического барьера, меньшим проявлением воспалительных изменений.

Проспективные клинические исследования

В настоящий момент наиболее завершенным проектом клинического применения глибенкламида является GAMES (Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke), поддерживаемый компанией Remedy Pharmaceuticals. Специалисты компании в 2013 г. разработали внутривенную форму препарата под брендовым названием Cirara.

На первом этапе было проведено открытое исследование II A фазы GAMES — Pilot у 10 молодых пациентов (средний возраст 51 год) с обширным ишемическим инсультом в каротидном бассейне — более 100 см3 [10, 11]. У больных такого возраста с таким же объемом поражения, по данным DWI MR (исторический контроль), летальность составляет 80%. Пациентов включали в исследование в течение 10 ч от манифестации заболевания. Из них 9 пациентов получили лечение тканевым активатором плазминогена. Всем больным проводили продленную инфузию глибенкламида в течение 72 ч для поддержания постоянного уровня препарата в крови. При этом не наблюдалось эпизодов гипогликемии и проблем с сердечно-сосудистой системой, поскольку использовали малые дозы препарата (3 мг/сут). Выжили 9 больных из 10. Кроме того, только у 2 пациентов, у которых развился злокачественный отек головного мозга, потребовалось проведение декомпрессивной краниоэктомии. 90% пациентов через 90 дней от включения в исследование были оценены по шкале Рэнкина, результат составил 4 балла и менее.

На втором этапе было запланировано двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование II фазы GAMES-RP [12]. В исследование предполагалось включить пациентов с высоким риском развития злокачественного отека головного мозга: с ишемическим инсультом в каротидном бассейне объемом от 82 до 300 см3, по данным DWI MR. Больные были рандомизированы на две группы. В основной группе пациенты получали внутривенно глибенкламид в виде постоянной инфузии в течение 72 ч. Контрольная группа получала плацебо.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность глибенкламида для планирования дизайна исследования III фазы. Для этого на 14-й день анализировали частоту негативных исходов (смерть или жизнеспасающая декомпрессивная краниотомия), а также через 90 дней оценивали состояние больных по шкале Рэнкина. Кроме того, анализировали частоту побочных реакций и ряд биохимических показателей, характеризующих величину отека мозга.

Набор больных в исследование ограничился 83 пациентами. Результаты работы были доложены одним из авторов, T. Kimberly [13], на Международной конференции по инсульту в феврале 2016 г. С формальной точки зрения, частота основных исходов в группе с глибенкламидом статистически не отличалась от таковой в контрольной группе. Негативные исходы на 14-й день отмечены у 37 и 44% больных соответственно. Оценка по шкале Рэнкина на 90-й день показала лишь положительный тренд в группе глибенкламида. Тем не менее летальность в основной группе была в 3 раза ниже — 17% против 36%, что позволяет предположить, что совмещение в одной группе негативных исходов умерших больных и пациентов с декомпрессивной краниотомией вряд ли было рациональным. Исследователям удалось показать, что глибенкламид статистически достоверно снижал степень смещения срединных структур мозга, а также концентрацию в крови биохимического маркера отека — матриксной металлопептидазы-9. Установлено также, что отек мозга как причина смерти пациента отмечался в контрольной группе в 20% случаев, тогда как в основной — в 10 раз реже. Результаты работы признаны многообещающими и послужат основой для планирования многоцентрового исследования III фазы GAMES-3.

Следует отметить также публикацию 2014 г., касающуюся использования пероральной формы глибенкламида у 7 пациентов с отеком головного мозга и высоким внутричерепным давлением, у которых имелся повышенный уровень глюкозы крови (от 7,9 до 16,8 ммоль/л) [14]. Страдали от инсульта 3 пациента, у 2 имелась закрытая черепно-мозговая травма, 2 имели ВИЧ-инфекцию и грибковый менингит. Изначально отек мозга лечили традиционно (стероидами и маннитолом) на протяжении 1 нед. Такое лечение оказалось неэффективным. Далее пациенты через желудочный зонд стали получать глибенкламид по 2,5 мг курсом 2 дня (средняя курсовая доза — 10 мг). В ходе лечения контролировалась в динамике гликемия и электролиты крови. До начала лечения глибенкламидом средняя величина внутричерепного давления составляла 32 мм рт.ст., а после назначения глибенкламида — 12 мм рт.ст. Ни у одного из пациентов не было зафиксировано гипогликемии на фоне приема данного лекарства. Пациенты наблюдались в течение 3 мес от начала лечения: 2 пациента умерли от различных осложнений, 3 имели выраженный неврологический дефицит, существенный прогресс отмечался у 2 пациентов (оценка по шкале Рэнкина 2—4 балла).

Результаты приведенного исследования демонстрируют перспективы использования широкодоступных пероральных форм препарата. С этой точки зрения, еще более перспективна микронизированная форма глибенкламида. Биодоступность ее при пероральном приеме составляет 95%, т. е. близка к таковой при внутривенной форме, в то время как биодоступность глибенкламида в виде немикронизированной формы составляет 29—69%. Кроме того, микронизация позволяет длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при приеме в низких дозах.

Перспективы при лечении отека мозга неишемической этиологии

Заслуживают внимания экспериментальные данные о положительном влиянии глибенкламида на отек мозга при острой печеночной недостаточности, этиология которой, как известно, заключается в действии аммиака [15]. Установлено, что культивированные астроциты, подвергшиеся воздействию аммиака, продемонстрировали троекратное увеличение экспрессии белка-рецептора SUR-1, маркера активности каналов NCCa-ATP. Блокирование SUR-1 глибенкламидом значительно снижало аммоний-индуцированный отек культивированных астроцитов.

Кроме того, у грызунов на модели острой печеночной недостаточности с использованием тиоацетамида выявлено повышение уровня мозгового РНК-посредника SUR-1 и значительное повышение экспрессии SUR-1 белка в корковых астроцитах мозга. Продемонстрировано, что лечение глибенкламидом значительно уменьшало отек мозга на этой модели острой печеночной недостаточности.

Конечно, серьезным препятствием может быть частая гипогликемия, развивающаяся при острой печеночной недостаточности, как проявление нарушения глюконеогенеза. Однако, учитывая тот факт, что противоотечным эффектом обладают минимальные дозы глибенкламида, скорее всего, эта осложнение предотвратимо.

Еще одно интересное направление — постреанимационная болезнь. Как известно, в ее основе лежит сочетание глобальной ишемии с реоксигенацией и реперфузией. Реоксигенация и реперфузия после перенесенной остановки кровообращения не только ликвидируют последствия первичного патологического воздействия, но и вызывают каскад новых патологических изменений. Растет количество сообщений, что эффекты от назначения препаратов, активизирующих или ингибирующих АТФ-зависимые калиевые каналы, в различных органах и тканях во время ишемии неоднозначны и дискуссионны. Показано, что активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов не способны исправить нарушения, вызванные реперфузией в почках, кишечнике и легких. В то же время глибенкламид как неселективный блокатор АТФ-зависимых калиевых каналов оказался эффективным в ограничении повреждений этих органов при ишемии и реперфузии [16].

Безопасность применения глибенкламида

Высокая безопасность глибенкламида подтверждена доказательными данными. Частота гипогликемий на фоне лечения препаратом в условиях реальной клинической практики остается невысокой. В проспективном исследовании на большой выборке больных сахарным диабетом 2-го типа частота тяжелых гипогликемий, расцененных как требующие внутривенного введения глюкозы или глюкагона, составила 5,6 на 1000 пациенто-лет применения глибенкламида. Применение микронизированных форм глибенкламида позволяет еще больше снизить риск гипогликемических эпизодов.

Глибенкламид может назначаться пожилым пациентам, а также больным с множественной патологией. Именно поэтому глибенкламид включен в список жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (16-я редакция списка 2010 г.) [17]. Тем не менее следует отметить, что известны примеры обратимого паренхиматозного заболевания печени, связанные с применением производных сульфонилмочевины, и даже описан летальный случай глибенкламид-индуцированного холестатического гепатита и острой печеночной недостаточности [18].

Внимательного исследования заслуживают кардиальные эффекты глибенкламида. Как показали работы последних лет, клетки гладких мышц миокарда и сосудов имеют также АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые могут реагировать на применение производных сульфонилмочевины с последующим уменьшением потенциала. В физиологических условиях калиевые каналы сердца закрыты. При гипоксии или ишемии миокарда концентрация АТФ падает, калиевые каналы открываются. Благодаря выводу ионов калия запускается гиперполяризация клеточной мембраны. Потенциал действия укорачивается, амплитуда сокращения клеток миокарда уменьшается. Такое открытие калиевых каналов играет важную роль в защите миокарда от ишемии и реперфузии. Глибенкламид способен блокировать эту физиологическую реакцию, по крайней мере в экспериментах на животных [19]. Высокая частота сочетания церебральной и кардиальной патологии, несомненно, делает указанную проблему актуальной. Необходимо помнить о неблагоприятном воздействии глибенкламида на сердечно-сосудистую систему и проводить адекватный мониторинг состояния пациента для предотвращения возможных осложнений [20]. Очевидно, что перспективными будут поиски нового препарата сульфонилмочевины, который бы избирательно влиял на SUR1-NCCa-ATP в головном мозге и не влиял на каналы SUR1-KATP в миокарде.

Заключение

Накапливающийся экспериментальный и клинический материал в интенсивной терапии злокачественного отека мозга позволяет говорить о реальной перспективе фармакологического воздействия непосредственно на сам отек, а не только на его последствия в виде внутричерепной гипертензии и дислокации мозга. Глибенкламид имеет серьезные шансы занять то место, на которое долгие годы с сомнительным успехом претендовала только одна группа препаратов — кортикостероиды.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии здесь и далее конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail