Ким А.В.

ФГБУ «Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Хачатрян В.А.

ФГБУ "Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова" Минздрава России, Санкт-Петербург

Результаты интраоперационной флуоресцентной диагностики с использованием 5-аминолевулиновой кислоты при хирургическом лечении детей с рецидивами нейроэпителиальных опухолей

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(1): 51-57

Просмотров : 263

Загрузок : 3

Как цитировать

Ким А. В., Хачатрян В. А. Результаты интраоперационной флуоресцентной диагностики с использованием 5-аминолевулиновой кислоты при хирургическом лечении детей с рецидивами нейроэпителиальных опухолей. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(1):51-57.
Kim A V, Khachatrian V A. Intraoperative fluorescence diagnosis using 5-aminolevulinic acid in surgical treatment of children with recurrent neuroepithelial tumors. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. 2017;81(1):51-57.
https://doi.org/10.17116/neiro201780751-57

Авторы:

Ким А.В.

ФГБУ «Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (2)

Относительно высокая частота и по-прежнему неудовлетворительные результаты хирургического лечения детей с нейроэпителиальными опухолями (НЭО) головного мозга диктуют необходимость усовершенствования диагностических методик, позволяющих увеличить радикальность нейрохирургических вмешательств.

По данным разных авторов [1—4], одним из основных предикторов безрецидивной выживаемости у больных с НЭО является радикальность удаления новообразования, независимо от гистологического типа, степени злокачественности и возраста больного. Подобная взаимосвязь существует и при повторных операциях удаления глиальных опухолей разной степени анаплазии [3—6].

В этой связи одним из актуальных направлений современной нейроонкологии является увеличение возможности максимального удаления бластоматозной ткани. С этой целью предложено много способов интраоперационного сопровождения хирургии церебральных опухолей. Широко используемыми в мире на сегодняшний день технологиями контроля степени удаления новообразований в режиме реального времени являются МРТ/КТ и УЗ-навигация. Методом, который получил широкое распространение относительно недавно, служит флуоресцентная диагностика (ФД) [7, 8].

В 2006 г. опубликованы первые результаты исследований III фазы, продемонстрировавшие почти двукратное увеличение тотального удаления злокачественных глиом головного мозга у взрослых при использовании ФД (65% против 36% без использования ФД), а также увеличение 6-месячной безрецидивной выживаемости (41,0% против 21,1%) [7].

В дальнейшем стали появляться первые результаты применения ФД при удалении церебральных новообразований у пациентов детского возраста, в том числе при повторных операциях [8—11].

Первые результаты применения ФД, в том числе в сочетании с лазерной спектроскопией, при удалении церебральных глиом у взрослых приводят исследователи НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко под руководством академика А.А. Потапова [12, 13]. Результатов применения ФД у пациентов детского возраста при резекции НЭО в отечественной литературе мы не встретили.

Цель работы — анализ эффективности и без-опасности применения 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) для интраоперационной флуоресцентной диагностики при повторных операциях по поводу рецидивов НЭО у детей.

Материал и методы

Исследование основано на анализе результатов хирургического лечения 13 детей с повторным ростом НЭО в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 9,23±4,79 года) в период с 2013 по 2015 г.

Больным проведено комплексное клинико-интроскопическое обследование в до- и послеоперационном периодах, повторное гистологическое исследование опухоли.

Проведение интраоперационной ФД было регламентировано специальным протоколом, одобренным этическим комитетом РНХИ им. проф. А.Л. Поленова. Источником 5-АЛК являлся лицензионный препарат Аласенс российского производства, который разводили в 50 мл воды из расчета 20 мг на 1 кг массы тела. Ребенок принимал раствор внутрь за 4 ч до предполагаемого начала удаления бластоматозной ткани. Во всех случаях в установленном порядке было получено информированное согласие родителей ребенка.

ФД проводилась с использованием микроскопа Carl Zeiss OPMI Pentero с флуоресцентным модулем. Оценивали выраженность флуоресценции в зависимости от типа НЭО, степени анаплазии. У 3 больных, оперированных в период исследования, 2 раза проведена сравнительная оценка результатов ФД при первом и повторном применении. Для оценки флуоресценции использовали визуальную шкалу (ВШ) (0 — отсутствие, 1 — слабая, 2 — умеренно выраженная, 3 — яркая флуоресценция) [13]. Во время операции использовалась УЗ-навигация, а при новообразованиях задней черепной ямки дополнительно регистрировали вызванные стволовые потенциалы.

Послеоперационное ведение было стандартным для данной категории больных. В течение первых 3 сут проводили МРТ или КТ с контрастированием для оценки степени удаления опухоли. Ребенка ограничивали от воздействия солнечного света в течение 24 ч. Проводили биохимический анализ крови в динамике для выявления вероятных побочных эффектов, связанных с приемом 5-АЛК.

Результаты

Основные характеристики клинических наблюдений представлены в табл. 1. В 6 случаях опухоль локализовалась в супратенториальном отделе головного мозга, в 7 случаях — в задней черепной ямке. У 7 детей опухоли были злокачественными (III—IV степени анаплазии), у 4 — II степени, у 2 — I степени. Все пациенты с низкодифференцированными новообразованиями до повторной операции прошли курсы лучевой и/или химиотерапии. Безрецидивный период составил от 3 мес до 9 лет.

Таблица 1. Сводные данные о больных с повторным ростом НЭО, которым при удалении опухоли проводили флуоресцентную диагностику Примечание. ДНЭО — дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, ПА — пилоцитарная астроцитома, ПМА — пиломиксоидная астроцитома, ФА — фибриллярная астроцитома, АА — анапластическая астроцитома, АЭ — анапластическая эпендимома, ГБ — глиобластома; ЛТ — лучевая терапия, ХТ — химиотерапия.

13 пациентам с рецидивом НЭО проведено 15 повторных операций. В 2 наблюдениях пациенты оперированы 3 раза, во время последних двух вмешательств использована Ф.Д. Еще в одном случае ФД проводилась при первичной и повторной операциях удаления опухоли.

Состояние больных оценивали по шкале Лански. Средний балл до повторной операции составил 67,69±6,96; на момент выписки — 79,23±9,16.

Результаты интраоперационной флуоресцентной диагностики при повторном удалении нейро-эпителиальных новообразований у детей.

У пациентов с НЭО I—II степени анаплазии при повторной операции отсутствие флуоресценции отмечено в 4 (66,7%) случаях; у больных со злокачественными опухолями чувствительность метода составила 100% (8 — выраженное свечение опухоли (2, 3 ВШ), 1 — слабое (1 ВШ)). Таким образом, интенсивность флуоресценции во время операции существенно зависела от степени злокачественности опухоли (p=0,05). Для пиломиксоидных астроцитом и анапластических эпендимом была характерна разная степень интенсивности флуоресценции (табл. 2).

Таблица 2. Выраженность видимой флуоресценции у детей с НЭО разной степени анаплазии Примечание. * — В скобках указан гистотип опухоли: ДНЭО — дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, ПА — пилоцитарная астроцитома, ПМА — пиломиксоидная астроцитома, ФА — фибриллярная астроцитома, АА — анапластическая астроцитома, АЭ — анапластическая эпендимома, ГБ — глиобластома.

При выраженной флуоресценции тотальное удаление опухоли достигнуто в 75% случаев. В 2 наблюдениях, несмотря на отчетливый позитивный результат ФД, удаление опухоли было неполным в результате вовлечения функциональных зон мозга (ствол и базальные ганглии) в опухолевый процесс, и объем операции был продиктован данными интраоперационного нейромониторинга. В группе со слабой флуоресценцией (1 ВШ) или при ее отсутствии (0 ВШ) полное удаление новообразования достигнуто только в 50% случаев.

Выявлена также тенденция к корреляции между интенсивностью флуоресценции и выраженностью контрастирования опухоли по данным МРТ (p=0,15), что естественно, так как более злокачественные опухоли, как правило, интенсивнее накапливают контрастное вещество.

Побочных эффектов, связанных с ФД и влияющих на дальнейшее лечение и прогноз заболевания, мы не наблюдали. В 2 случаях в послеоперационном периоде отмечалось транзиторное повышение печеночных трансаминаз. У 2 девочек 8 и 14 лет по истечении суток сохранялась повышенная сенсибилизация к свету, которая регрессировала на 3-й день после операции. У 1 ребенка (3 года) сразу после приема препарата возникла рвота, в связи с чем Аласенс применен повторно.

Клинический пример

Больная Ж., 5 лет. Диагноз: пиломиксоидная астроцитома червя и полушарий мозжечка. Состояние после тотального удаления опухоли. Рецидив опухоли.

Из анамнеза: после легкой черепно-мозговой травмы отмечались рвота, сонливость, неустойчивость походки. На МРТ головного мозга выявлено объемное образование задней черепной ямки, окклюзионная гидроцефалия (см. рисунок, а). Выполнено тотальное удаление астроцитомы червя и медиальных отделов полушарий мозжечка. Во время операции проводилась Ф.Д. Констатировано яркое (3 ВШ) флуоресцентное свечение бластоматозной ткани (см. рисунок, б, в). Через 2 года при контрольном обследовании выявлен рецидив опухоли, которая стала увеличиваться (см. рисунок, г, д). Осуществлена повторная субокципитальная краниотомия, удаление рецидива астроцитомы червя мозжечка. Повторно использована ФД, однако в этот раз хорошо отличимая в белом свете опухоль не давала свечения в режиме флуоресценции (0 ВШ) (см. рисунок, е, ж). Тотальность удаления новообразования была подтверждена данными МРТ.

МРТ и фото во время операций больной Ж., 5 лет, с диагнозом пиломиксоидная астроцитома червя и полушарий мозжечка. Рецидив опухоли. а — МРТ с контрастом до первой операции; б — фото через микроскоп во время первой операции (в белом свете определяется опухолевая ткань); в — фото через микроскоп, в режиме флуоресценции во время первой операции (отмечается яркое розовое свечение опухоли); г — МРТ после операции (опухоль не определяется); д — МРТ через 2 года (локальный рецидив опухоли); е — фото через микроскоп во время повторной операции (в белом свете определяется опухолевая ткань); ж — фото через микроскоп в режиме флуоресценции во время повторной операции (свечения опухоли не отмечено).

Обсуждение

Высокий потенциал повторного роста НЭО головного мозга является одной из основных причин, неблагоприятно влияющих на результат лечения. Несмотря на вероятность рецидивирования, многочисленные данные литературы [14, 15] показывают, что при тотальном удалении бластоматозной ткани частота повторного роста существенно снижается, что в свою очередь увеличивает продолжительность жизни больных, в том числе и в детской популяции. Указанная закономерность присутствует и в случае с повторными операциями. Работ, посвященных анализу результатов хирургического лечения пациентов с рецидивом НЭО, немного, однако они также в большинстве своем указывают на эффективность радикальности повторной операции [3, 5, 6, 16]. Одной из актуальных проблем при этом является идентификация бластоматозной ткани на фоне изменений неопухолевого характера (постлучевые, рубцовые, постишемические). В ряде статей [9, 13, 17—19] показано, что использование ФД, как и при первичной операции, позволяет контролировать степень тотальности удаления рецидивирующих НЭО.

Безопасность и эффективность применения 5-АЛК для ФД при удалении церебральных новообразований были достоверно доказаны у взрослых [12, 13, 20]. Одно из первых описаний применения 5-АЛК с целью ФД в детском возрасте (удаление плеоморфной ксантоастроцитомы височной доли у девочки 9 лет) опубликовано в 2009 г. [21]. В последние годы стали появляться публикации по результатам использования ФД при удалении церебральных новообразований у детей [8—10, 22]. Многие авторы [7, 18, 23, 24] указывают на увеличение радикальности удаления опухоли при использовании интраоперационной ФД и тем самым улучшение показателей общей и/или безрецидивной выживаемости пациентов. Однако следует отметить, что ФД не является абсолютным методом интраоперационной визуализации бластоматозной ткани даже в случаях с глиобластомами, не говоря уже о low-grade астроцитомах [10]. Это вынуждает исследователей продолжать изучение данной проблемы с целью разработки оптимального алгоритма использования ФД в нейроонкологии.

В последние годы появились работы, свидетельствующие о риске «излишней» резекции при удалении глиальных опухолей с использованием ФД, особенно при повторных вмешательствах. Гистологический анализ удаленной ткани, имеющей интенсивное флуоресцентное свечение при операции, в некоторых случаях указывал на отсутствие бластоматозных клеток и был представлен патологической, но неопухолевой тканью (перитуморальный отек, пострадиационные изменения, астроглиоз, воспалительные изменения и др.). В частности, М. Kamp и соавт. [25] обнаружили такие изменения более чем в 4% случаев при удалении рецидивов глиобластомы у взрослых. В другом исследовании [17] ложноположительные результаты ФД выявлены в 3,5% случаев. S. Utsuki и соавт. [26] считают, что нарушение гематоэнцефалического барьера может играть роль в патогенезе ложноположительных результатов ФД.

В нашей группе ложноположительных результатов ФД при морфологическом исследовании удаленных под контролем ФД фрагментов новообразования не отмечено. По-видимому, сочетание ФД с другими методами интраоперационного контроля (УЗИ, ВП, МРТ) позволяет снизить риск резекции неопухолевой флуоресцентнопозитивной ткани [27, 28]. Более того, на наш взгляд, наличие выраженного флуоресцентного свечения опухолевой ткани не должно являться критерием, определяющим объем хирургических манипуляций при распространении бластоматозной ткани в функциональные зоны мозга.

Представленные нами данные подтверждают заключения других исследователей о существенной эффективности ФД при удалении глиобластомы, в том числе при повторном ее росте [13]. В целом можно говорить о тенденции к увеличению степени флуоресценции с ростом степени анаплазии НЭО. В нашей группе, однако, не анализированы случаи с медуллобластомой, которая, по некоторым данным, вопреки высокой злокачественности, зачастую не вызывает значимую флуоресцентную реакцию [9, 10].

Мы столкнулись с отсутствием флуоресценции рецидивировавшей астроцитомы мозжечка при наличии флуоресценции во время первичного удаления опухоли (клиническое наблюдение № 3). С одной стороны, это подтверждает данные других исследователей о том, что использование 5-АЛК малоэффективно при выявлении доброкачественных глиом [9, 10]. Этим можно было бы объяснить данное наблюдение, если бы не выраженная флуоресцентная реакция опухоли при первичном ее удалении (см. рисунок, в). Более того, отмечались активное накопление контраста и прогрессия опухоли в течение 3 мес, что может свидетельствовать о достаточной метаболической активности бластоматозной ткани. Количественный анализ флуоресцентного эффекта с использованием лазерной спектроскопии, вероятно, позволит в дальнейшем более точно характеризировать феномен трансформации картины с применением ФД при рецидивах НЭО. Нами не проводился количественный анализ флуоресцентного эффекта, который, по данным авторов, использовавших с этой целью метод лазерной спектроскопии, указывает на значительное его преимущество при интерпретации результатов ФД по сравнению с визуальной оценкой [12, 13].

Полученные в результате нашего исследования данные указывают на отсутствие полного совпадения паттернов ФД при первичных и повторных операциях. Анапластическая трансформация повторно растущей бластоматозной ткани, изменение ее структуры под воздействием лучевой и/или химиотерапии, рубцовые, постишемические и поствоспалительные изменения — все это может приводить к изменению характера флуоресценции. Возможно, существуют и другие механизмы изменения результатов ФД.

Ретроспективный характер и малочисленность клинических наблюдений не позволяют сделать определенные выводы об особенностях ФД рецидивов НЭО у детей.

Заключение

Результаты нашей работы могут свидетельствовать о безопасности применения ФД в качестве способа интраоперационной визуализации при удалении рецидивирующих НЭО и при повторном применении у пациентов детского возраста. Использование 5-АЛК в качестве вещества для интраоперационной фотодинамической диагностики при повторной операции удаления НЭО у детей наиболее эффективно при злокачественных типах новообразований. Активное флуоресцентное свечение бластоматозной ткани при первичном удалении НЭО не дает гарантии подобного эффекта при повторной операции. Необходима дальнейшая аккумуляция клинических наблюдений для исследования эффективности и полезности применения флуоресцентной диагностики у детей с первичными и рецидивирующими НЭО.

Конфликт интересов отсутствует.

Комментарий

Статья посвящена актуальному вопросу использования флуоресцентной диагностики (ФД) в детской нейроонкологии. Актуальность вопроса определяет нарастающее количество публикаций в мировой литературе по данной теме. В целом в мировой и отечественной литературе упор сделан на исследования флуоресценции у взрослых пациентов, в то время как в детской нейроонкологии имеется лишь небольшое количество публикаций. Авторы использовали ФД у 13 пациентов с рецидивами различных нейроэпителиальных опухолей. К несомненным достоинствам работы следует отнести выполнение послеоперационной МРТ у всех пациентов с оценкой степени резекции опухоли. Флуоресценция lowgrade глиом, как говорит наш опыт, может присутствовать в пределах 50% случаев (не так и редко), особенно при наличии кисты или олигодендроглиального компонента опухоли. Ложноположительные флуоресцентные зоны мы также встречали в своей практике, в том числе и в местах лучевых и поствоспалительных изменений, особенно в хирургии внутримозговых опухолей с рецидивом. В наблюдениях авторов очень интересен клинический пример с отсутствием свечения медуллобластомы. По литературным и нашим наблюдениям, в нейроонкологии при использовании ФД имеется четкая связь между злокачественностью опухоли, накоплением контрастного препарата на МРТ, индексом пролиферативной активности и интенсивностью свечения (А.А. Потапов и соавт., 2014). Однако необходимы дальнейшие исследования для поиска ответа на вопрос о свечении/несвечении медуллобластом и выявления возможных причин отсутствия флуоресценции данного подтипа весьма злокачественных опухолей во время операции. Интересен факт отсутствия флуоресценции при рецидиве, когда она была яркой на первой операции у больного с астроцитомой мозжечка. Интересно отметить, что авторы показали связь степени удаления опухоли, определяемой на МРТ после операции, и интенсивностью флуоресценции. В целом работу можно оценить положительно, работа является пионерской в детской нейроонкологии в России и идет по пути исследований, выполненных у взрослых пациентов.

С.А. Горяйнов, А.А. Потапов (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail