Список сокращений
ОВГМ - облучение всего головного мозга
ПИОЛ - первичная интраокулярная лимфома
ПЛЦНС - первичная лимфома центральной нервной системы
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РОД - разовая очаговая доза
СРТ - стереотаксическая радиотерапия
СОД - суммарная очаговая доза
Список сокращений
АГ - аденома гипофиза
АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе
ГНА - гормонально-неактивная аденома гипофиза
ИМГ - иммуногистохимическое исследование
ИРФ-1 - инсулиноподобный ростовой фактор 1
ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест
ПГ - первичный гипотиреоз
ПРЛ - пролактин
СТГ - соматотропный гормон
Св.Т3 - свободный Т3
Св.Т4 - свободный Т4
ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон
ТТГ-АГ - ТТГ-секретирующая аденома гипофиза
ЭЭТА - эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия
L-T4 - левотироксин
Первичная ПИОЛ является подтипом ПЛЦНС, составляет 2-3% всех неходжкинских лимфом и встречается у 3-4% пациентов, имеющих опухоли головного мозга, чаще поражает лиц старше 60 лет [1, 2]. По данным разных авторов [2-5], ПИОЛ возникает у 11-25% пациентов с ПЛЦНС. Морфологический диагноз ПИОЛ, как и ПЛЦНС, более чем в 90% наблюдений представлен В-клеточным вариантом [6]. ПИОЛ вызывает, как правило, повреждение витреоретинального комплекса и носит двусторонний характер [2-5, 7], сопровождается снижением зрительных функций, появлением преципитатов на эндотелии роговицы (скопления В-клеточных лимфоцитов), лимфоидной инфильтрацией стекловидного тела, субретинальными инфильтратами. В терминальной стадии заболевания ПИОЛ вызывает тракционную отслойку сетчатки, приводящую к функциональной гибели глаза и амаврозу.
Основными методами инструментальной диагностики ПИОЛ являются биомикроскопия переднего отрезка глаза, УЗИ глазного яблока в «витреальном» режиме, офтальмоскопия глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза.
В 2012 г. нами впервые были опубликованы собственные предварительные результаты лечения 7 пациентов с ПИОЛ, у которых проведены транссклеральные интравитреальные инъекции метотрексата через плоскую часть цилиарного тела [8]. У 4 из них развился рецидив ПИОЛ. Было принято решение о проведении радиотерапии в рамках комбинированного лечения ПИОЛ или самостоятельного лечения в случае невозможности химиотерапии на первом этапе лечения.
В зарубежной литературе [2, 5, 7, 9, 10] представлен опыт радиотерапии ПИОЛ. Так, R. Mikami и cоавт. [10] сообщают о 22 иммунокомпетентных пациентах с ПИОЛ, которым проведена СРТ с СОД от 30,0 до 40,0 Гр. Авторы делают вывод, что в 81% наблюдений после СРТ отмечалось повышение зрительных функций или их стабилизация, у 5 пациентов сформировалась катаракта, и в целом в результате СРТ получен локальный контроль опухоли. Данных по проведению радиотерапии ПИОЛ в отечественной литературе не представлено, что определяет актуальность этой работы [3, 11, 12].
Цель исследования - определить показания к проведению СРТ ПИОЛ и оценить эффективность и уровень токсичности лечения.
Материал и методы
В исследование включены 12 иммунокомпетентных пациентов (7 женщин в возрасте от 41 года до 74 лет и 5 мужчин в возрасте от 47 до 57 лет, средний возраст всех пациентов составил 58 лет) с ПИОЛ, ассоциированной с ПЛЦНС, получивших лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2011 по 2015 г. (табл. 1).
У 10 больных ПИОЛ диагностирована клинико-инструментальными методами. Двум пациентам ранее проведена частичная витрэктомия с аспирационной биопсией стекловидного тела*. Далее путем проведения ПЦР выявлена В-клеточная клональность по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина**. В половине наблюдений (6 больных) ПИОЛ возникла за 1-2 года до манифестации клинических проявлений ПЛЦНС и к моменту обнаружения лимфомы в головном мозге имела развитую стадию. У 3 пациентов ПИОЛ была выявлена одновременно с ПЛЦНС и еще у 3 пациентов развилась после начала лечения ПЛЦНС через 6, 30 и 31 мес. В качестве первой линии лечения ПЛЦНС 11 пациентам проведена интраартериальная химиотерапия метотрексатом с временным открытием гематоэнцефалического барьера. Из них 2 пациента получили курс транссклеральных интравитреальных инъекций метотрексата в глазное яблоко, пораженное лимфомой*. В случае возникновения прогрессии ПЛЦНС после интраартериальной химиотерапии (8 больных) или отказа от проведения химиотерапии (1) проводилось ОВГМ. Всем пациентам с ПИОЛ проведена радиотерапия на область пораженного глаза (у 9 - на оба глаза, у 3 - на 1 глаз)***. Трем пациентам проведена повторная СРТ одного и того же глаза в связи с развившимся рецидивом ПИОЛ, однако не ранее 1 года после окончания первого курса радиотерапии. При одновременном выявлении очагов поражения лимфомой головного мозга и ПИОЛ в зону облучения включали как головной мозг, так и пораженное глазное яблоко (6 больных). Мишенью являлись весь головной мозг и глаз (оба глаза). Облучение проводилась 5 раз в неделю за 20 фракций с РОД=1,8 Гр до СОД ср.=36,0 Гр. Критические структуры головного мозга и глаза оставались в пределах толерантности. При ремиссии ПЛЦНС и наличии активных проявлений ПИОЛ у 8 больных проведено только локальное облучение глазного яблока. СРТ проводилась за 20 фракций с РОД=1,8-2,0 Гр до СОД ср.=36,0-40,0 Гр. Критические структуры (зрительный нерв, сетчатка) при этом оставались в пределах толерантности. Радиотерапия проводилось на линейных ускорителях Primus и Novalis с микромультилепестковым коллиматором и энергией излучения 6 МэВ. Предварительно осуществляли масочную иммобилизацию пациента с последующей топометрической компьютерной томографией. Предлучевая подготовка осуществлялась в планирующих системах Амфора и iPlan. При планировании СРТ на область глазного яблока (GTV=CTV) объем мишени включали в 90% изодозную кривую.
Результаты
После проведения радиотерапии ПИОЛ у 6 пациентов отмечены повышение остроты зрения (табл. 2), исчезновение преципитатов на эндотелии роговицы. Зрительные функции остались без динамики, если пациент имел изначально высокое зрение (visus=1,0) или глаз, пораженный лимфомой, был слепым до СРТ (2 пациента). Также динамики зрительной функции не отмечалось у 4 пациентов, имевших сопутствующие глазные заболевания (катаракта, макулодистрофия, дистрофия сетчатки).
При проведении контрольного УЗИ после СРТ у 11 пациентов было отмечено уменьшение/исчезновение инфильтрации стекловидного тела лимфомными клетками. Исключение составил 1 случай, когда преобладали субретинальные лимфомные очаги. У 1 пациентки с терминальной стадией ПИОЛ после СРТ купировался болевой синдром.
Рецидив ПИОЛ после СРТ развился в половине наблюдений (6 пациентов), безрецидивный период составил от 1 до 24 мес. У 2 пациентов на фоне облучения глазных яблок отмечено развитие/прогрессирование катаракты, требующей хирургического вмешательства. Современные возможности офтальмохирургии позволяют решить эту проблему. Постлучевой эпидермит был отмечен у 7 больных и носил кратковременный характер. У 3 пациентов развилась офтальмогипертензия, купированная гипотензивными каплями. У 74-летней пациентки после СРТ интраокулярной лимфомы возник выворот нижнего века.
Клиническое наблюдение
Пациентка Л., 41 года, впервые была госпитализирована в НИИ нейрохирургии в 2010 г. с диагнозом: опухоль левой задне-лобно-теменной области, которая проявлялась эпилептическими приступами и моторной афазией. Проведена операция по удалению внутримозговой опухоли с интраоперационным картированием речевых и двигательных центров. Морфологический диагноз: В-клеточная лимфома с положительной экспрессией специфических маркеров - OLA, СD 10, CD 20.
Проведено 9 сеансов интраартериальной химиотерапии метотрексатом с предварительным открытием гематоэнцефалического барьера, получен полный ответ на лечение. Безрецидивный период составил 19 мес.
Одновременно с клиническими проявлениями ПЛЦНС при осмотре офтальмолога обнаружена ПИОЛ обоих глаз в начальной стадии развития. После частичной витрэктомии с аспирационной биопсией стекловидного тела проведена ПЦР, которая выявила B-клеточную клональность по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина**. Выполнено 25 транссклеральных инъекций метотрексата в стекловидное тело правого глаза*. В конце лечения отмечена положительная динамика в виде стабилизации опухолевого процесса, но развилась осложненная катаракта. Проведена операция экстракции катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Через 3 мес после интравитреальных инъекций возник рецидив ПИОЛ правого глаза (рис. 1, а) и проведена СРТ***.
Использовали линейный ускоритель «Novalis» с микролепестковым коллиматором. Облучение проводилось с трех динамических арок с одним изоцентром, с защитой критических структур (зрительного нерва и сетчатки). Объем мишени - GTV=CTV=7,516 см3 - включен в 80% изодозную кривую (рис. 2).
В процессе лечения подведено 20 фракций с РОД=1,8 Гр до СОД ср.=36,0 Гр. Облучение проводили 5 дней в неделю. На фоне лучевой терапии возникла офтальмогипертензия, которая была купирована инстилляциями Sol. Arutimoli 0,5%. В результате СРТ достигнута полная регрессия ПИОЛ (см. рис. 1, б), безрецидивный период составил 18 мес. Затем появились преципитаты на эндотелии роговицы, увеличилась инфильтрация стекловидного тела лимфомными клетками, что было расценено как локальный рецидив. Одновременно контрольная МРТ головного мозга выявила появление очага накопления контраста в правой теменной области - рецидив лимфомы полушарной локализации (рис. 3).
На линейном ускорителе Primus проведен курс СРТ***: к мишени «весь головной мозг и область правого глаза» (PTV=1328,8 ccm) подведено 20 фракций с РОД=1,8 Гр до СОД ср.=36,0 Гр в режиме классического фракционирования (рис. 4).
Контрольная МРТ головного мозга после облучения не выявила очага накопления контраста в правой теменной области или появления новых очагов лимфомы (рис. 5).
Со стороны глаза также отмечалась положительная динамика: исчезли преципитаты на эндотелии роговицы, менее интенсивной стала инфильтрация стекловидного тела лимфомными клетками. Безрецидивный период к настоящему моменту составил 9 мес.
После завершения локальной химиотерапии ПИОЛ правого глаза проведена курсовая химиотерапия ПИОЛ левого глаза (20 интравитреальных инъекций метотрексата)*, в результате которой достигнута ремиссия. Безрецидивный период прослежен в течение 5 мес. В связи с рецидивом ПИОЛ левого глаза на линейном ускорителе Novalis проведена СРТ***, подведено 20 фракций с РОД=2,0 Гр до СОД ср.=40,0 Гр. В конце СРТ наступила полная регрессия ПИОЛ. Рецидив возник через 21 мес. Решается вопрос о проведении повторной СРТ.
Обсуждение
Развитие современных методов лечения злокачественных заболеваний головного мозга изменило качество и продолжительность жизни больных. ПЛЦНС и ПИОЛ являются междисциплинарной проблемой и требуют участия патоморфолога, рентгенолога, нейрохирурга, химиотерапевта, радиолога, офтальмолога, гематолога. Известно, что В-клеточная лимфома ЦНС обладает высокой чувствительностью к ионизирующему излучению, что позволяет применять радиотерапию как эффективный метод лечения этой злокачественной опухоли. Сочетанное поражение B-клеточной лимфомой головного мозга и глазных яблок является свидетельством ее «тропности» к этим органам-мишеням [3, 8]. Клиническая манифестация ПИОЛ может опережать развитие ПЛЦНС. В этом случае возникает так называемый «маскарадный синдром», когда ошибочно диагностируют «увеит», «витреит», «гемофтальм», «диффузный васкулит сетчатки», «хориоретинит», и проводимая в связи с этим противовоспалительная или глюкокортикоидная терапия оказывается неэффективной [3, 4, 7, 12-15]. В-клеточная лимфома может обнаруживаться одновременно в головном мозге и глазном яблоке. Реже ПИОЛ развивается отсроченно после успешно проведенного лечения ПЛЦНС или рецидивирует после локальной химиотерапии, радиотерапии при отсутствии признаков поражения головного мозга. Возникает вопрос, как лечить этих больных в каждом конкретном случае?
На собственном опыте лечения ПИОЛ нами выработан и принят следующий алгоритм. Если на момент ОВГМ выявлялись клинические проявления ПИОЛ, при планировании радиотерапии в зону облучения включали пораженное глазное яблоко. При первичном поражении глазного яблока и отсутствии признаков заболевания в головном мозге или в случае рецидива ПИОЛ после предварительного введения метотрексата в полость глаза, СРТ интраокулярной лимфомы проводили локально на область глаза. Дозы облучения как при локальной СРТ, так и при ОВГМ с захватом области глазных яблок были одинаковы. Учитывая потенциальную суммарную токсичность радиотерапии, одинаковую дозу применяли для различных стадий ПИОЛ и при ее рецидиве.
Проведение СРТ при редкой форме ПИОЛ, поражающей преимущественно сетчатку, позволило отсрочить наступление амавроза единственно зрячего глаза [15]. Через 12 мес после СРТ развился рецидив с тракционной отслойкой сетчатки, и этот глаз ослеп.
Особый интерес, на наш взгляд, представляет и клиническое наблюдение пациентки Л., приведенное выше, которой СРТ проведена повторно с интервалом в 2,5 года и дала ремиссию в течение 9 мес к моменту написания статьи.
Длительность СРТ в среднем составляет 1 мес, курсовое лечение при введении метотрексата в полость глаза проводится в течение 9 мес. После интравитреального введения метотрексата у 2 из 7 пациентов развилась осложненная катаракта, что сопоставимо с количеством 2 больных с постлучевой катарактой. Упоминаемая в литературе постлучевая ретинопатия в серии наших больных не встречалась [9]. Сравнивая эффекты от СРТ и химиотерапии ПИОЛ, можно отметить, что облучение глаза, как неинвазивный метод лечения, переносилось пациентами легче.
Заключение
Применение радиотерапии показано при рецидиве ПИОЛ после ранее проведенных интравитреальных инъекций метотрексата, а также в случае невозможности реализации программы локальной химиотерапии. При сочетанном поражении головного мозга и глаз и принятии решения о проведении ОВГМ целесообразно при планировании лучевой терапии включить в зону облучения глазные яблоки. При изолированном поражении глаза (или обоих глаз) лимфомой и отсутствии признаков проявления болезни в головном мозге возможно проведение локальной СРТ. Проведение радиотерапии ПИОЛ позволяет добиться стойкого локального контроля заболевания с минимальными проявлениями токсичности.
Конфликт интересов отсутствует.
Комментарий
Наличие и успешная работа современного радиологического отделения в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко коренным образом изменили подходы к лечению больных с онкологическими заболеваниями не только по профилю «нейрохирургия», но и по другим смежным специальностям. В частности, это коснулось такой междисциплинарной проблемы, как первичные интраокулярные лимфомы. Авторы статьи представили первый российский опыт применения радиотерапии этой патологии с хорошими результатами - стойким контролем заболевания и минимальными проявлениями радиотоксичности. Предложен уже апробированный алгоритм действий, учитыващий наличие очага поражения в головном мозге, а также применение химиотерапии в процессе лечения. На мой взгляд, представлен материал, крайне необходимый и востребованный в практике врачей разных специальностей: нейрохирургов, офтальмологов, радиологов, химиотерапевтов, гематологов, участвующих в лечении первичных интраокулярных лимфом.
В.А. Лазарев (Москва)
*В лаборатории молекулярной гематологии Гематологического научного центра РАМН.
*В отделении радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.