Актуальность проблемы. Спонтанное субарахноидальное кровоизлияние (САК) из аневризмы, развивающееся, по приблизительным данным, в 6—8 случаях на 100 000 населения в год, продолжает оставаться важной клинической и социально-экономической проблемой. Кровоизлияния возникают, как правило, у относительно молодых и работоспособных людей 40—55 лет, поэтому, несмотря на небольшой удельный вес в структуре инсультов (3—4%), доля инвалидизированных больных довольно высока, составляя 25% среди всех перенесших острое нарушение мозгового кровотока [1, 2].

Одной из основных причин неврологических осложнений и смерти после аневризматического САК является вазоспазм и отсроченные ишемические нарушения как его последствия. Эффективных способов лечения ангиоспазма до настоящего времени не существует. За исключением нимодипина, медикаментозные препараты, предложенные для лечения и профилактики ангиоспазма (тирилазад, магния сульфат, клозасентан и др.), не доказали своей эффективности в рандомизированных исследованиях [6, 7]. Использование комплексных медикаментозных и инструментальных методов, таких как 3Н-терапия, баллонная ангиопластика, интраартериальное введение спазмолитиков, также не решило проблему вазоспазма, хотя определенные успехи были достигнуты.

В последние годы внимание исследователей и врачей было обращено на группу статинов (ингибиторов гидроксиметилглутарилкофермент-А-редуктазы) — гиполипидемических средств, которые являются мощными ингибиторами синтеза холестерина и многие годы назначаются кардиологическим больным. Угнетение синтеза холестерина и других нестероидных продуктов (липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов) посредством блокады формирования мевалоната может объяснить некоторые известные нейропротективные свойства статинов: улучшение эндотелиальной вазомоторной функции, усиление фибринолитической активности эндотелиальных клеток, снижение тромбогенного потенциала, блокаду активации тромбоцитов, угнетение инициируемого ишемией выброса цитокинов [4, 5, 16, 17]. Помимо обнадеживающих экспериментальных данных, были опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований, которые показали хорошую переносимость препарата и значительное уменьшение частоты и тяжести вазоспазма по данным транскраниальной ультразвуковой допплерографии (ТК УЗДГ) и клинически [10, 14].

В настоящей публикации представлен собственный опыт применения симвастатина и дан анализ результатов лечения этим препаратом больных, оперированных в остром периоде САК в сосудистом отделении НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.

Цель исследования — оценить эффективность применения симвастатина у больных, оперированных в остром периоде САК из аневризмы.

Дизайн исследования. За основу при планировании исследования взято британское рандомизированное исследование STASH, начатое Университетом Кембриджа в 2007 г.

Тип исследования: когортное, ретроспективное с контрольной группой.

Задачи. В сравнении с контрольной группой планировалось:

— оценить динамику нарастания и выраженность вазоспазма по данным ТК УЗДГ;

— оценить частоту и характер отсроченных ишемических нарушений;

— провести сравнительный анализ летальности и функциональных исходов при выписке и в отдаленном периоде (по модифицированной шкале Рэнкина);

— оценить сроки стационарного лечения, длительность реанимационного лечения и процент пациентов, выписанных на амбулаторное лечение (домой).

Критерии включения:

— взрослые пациенты (старше 18 лет), перенесшие спонтанное САК из аневризмы, верифицированной соответствующим инструментальным методом (контрастная ангиография, спиральная КТ-ангиография, МР-ангиография) и оперированные на аневризме в первые 14 сут.

Критерии исключения:

— больные, уже получавшие статины, амиодарон, верапамил или другие ингибиторы CYP3A4; варфарин или его аналоги;

— больные с острыми и хроническими заболеваниями почек и печени в стадии декомпенсации (по данным клинических анализов и инструментальных исследований).

Порядок назначения препарата: симвастатин (зокор) перорально в дозе 40 мг 1 раз в день утром, до выписки или в течение 21 дня.

В основную группу вошли 35 больных, госпитализированных в Институт нейрохирургии в остром периоде разрыва аневризмы в 2007—2011 гг. Подробная информация о больных приведена в табл. 1.

В случае соответствия условиям включения пациентам или его представителям объясняли основные цели и характер нашей работы, после чего пациенты подписывали согласие на лечение. Двум пациенткам доза зокора была адаптирована (снижена до 20 мг/сут) в соответствии с небольшой массой тела (менее 50 кг). У всех больных, вошедших в исследование, аневризма была выключена путем клипирования или эндоваскулярным методом.

ТК УЗДГ выполняли перед операцией и не менее 3 раз в послеоперационном периоде. Оценку проводили по максимальной систолической линейной скорости (ЛСК) кровотока в М1 сегменте средней мозговой артерии (СМА). Для интерпретации данных значения ЛСК кодировали в соответствии с классификацией Линденгаарда в модификации: значения ЛСК более 250 см/с выделены в отдельную категорию (табл. 2).

Отсроченный ишемический дефицит (ОИД) определяли как развившуюся после операции очаговую симптоматику или ухудшение состояния больного на ≥2 балла по шкале комы Глазго (ШКГ), ассоциированные с признаками вазоспазма при ТК УЗДГ и при условии, что другие причины ухудшения (гематома, водянка, менингит, соматические и прочие осложнения) были исключены. Заключение об ОИД всегда делали после контрольной КТ головного мозга.

Функциональные исходы при выписке и отсроченно (в среднем через 20,5 мес) оценивали по модифицированной шкале Рэнкина (МШР). Длительность общего лечения в институте, время пребывания в отделении реанимации и направление выписки (дом/перевод) фиксировали по статкартам и истории болезни.

Вопросу безопасности назначения статинов и таким побочным эффектам, как повышение уровня печеночных ферментов, потенцирование гипокоагуляции и деструктивное влияние на мышечную ткань, уделялось внимание во всех проанализированных нами зарубежных исследованиях. За исключением бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов, отмеченного в работе M. Vergouwen и соавт. [15], статины не вызывали побочных эффектов, в связи с чем в настоящем исследовании динамика печеночных ферментов и коагулопатии не оценивались.

Статистический анализ. Для обработки информации была создана формализованная база данных в программе Microsoft Office Excel 2010. Для расчета статистических показателей использована программа SPSS Statistics 17. Достоверность различий оценивали с помощью двустороннего t-теста (для нормального распределения), в иных случаях сравнение и оценку значимости различий проводили с использованием непараметрических методов. Корреляционные взаимосвязи исследовали с помощью оценки коэффициентов ранговой корреляции Спирмана и Кендала.

Контрольная группа (n=30) была набрана методом случайной выборки из числа больных, оперированных в остром периоде САК из аневризмы в 2009—2010 гг. и не получавших статины (табл. 3).

Сравнение групп по полу (χ²-test), возрасту (t-test), тяжести состояния пациентов по шкале Ханта—Хесса (критерий Манна—Уитни, р=0,685), характеру операций (Fisher exact test) показало их однородность, статических различий не выявлено (р>0,05 для всех параметров).

Функциональные исходы. Исходы лечения больных при выписке и послеоперационная летальность представлены в табл. 4.

При сравнении исходов по МШР в основной и контрольной группах достоверной разницы выявлено не было (U-тест Манна—Уитни, р>0,05). Число благоприятных (МШР 0—3), неблагоприятных (МШР 4—5) исходов и средние значения по МШР также достоверно не различались. Летальность в группах составила 5,7 и 6,6% соответственно. Таким образом, влияния терапии статинами на исходы при их назначении в первые 14 дней после САК не выявлено.

Вазоспазм. Анализ результатов допплерографии в сравниваемых группах до и после операций показал, что максимальная ЛСК_СМА у пациентов не различается (t-тест, р>0,05). Более существенным и прогностически значимым, на наш взгляд, является динамика нарастания вазоспазма. При сравнении прогрессии вазоспазма (повышение максимальной ЛСК_СМА минимум на одну ступень) выяснилось, что в группе получавших симвастатин частота нарастания вазоспазма было достоверно меньше: 42,9% против 76,7% в контроле (χ²-test, р=0,01). Кроме того, средние значения ЛСК у больных, принимавших симвастатин, после операции были также меньше: 197±42,8 см/с против 214±50,0 см/с в контроле. Таким образом, для пациентов, принимавших симвастатин в остром периоде САК, характерна менее выраженная прогрессия вазоспазма (табл. 5).

Отсроченный ишемический дефицит (ОИД). В группе больных, принимавших симвастатин, было зарегистрировано 4 (11,4%) случая ОИД в виде гемисимптоматики, речевых нарушений и «лобных» симптомов, которые возникли отсроченно после операции на фоне роста значений ЛСК по данным ТК УЗДГ. Во всех случаях больным проводили гипердинамическую терапию в отделении реанимации. В контрольной группе ОИД наблюдался у 6 (20%) больных, 5 из них проводилась интенсивная терапия. Таким образом, риск развития ОИД при приеме симвастатина был меньше, однако разница была статически незначимая (Fisher exact test, p=0,493).

Отсроченные результаты лечения. Сбор катамнеза был осуществлен путем телефонных опросов больных, их близких родственников или при контрольных осмотрах больных в отделении. У больных, выписанных с неврологическими дефектами, детально оценивали восстановление соответствующих моторных, речевых и когнитивных функций, адаптацию их в быту и работоспособность. В основной группе катамнез удалось получить у 27 больных, в контрольной — у 24, таким образом, отсроченные результаты, включая умерших, были прослежены у 82,8 и 80% больных соответственно. Средний период наблюдения составил 20,5 мес в основной и 22,0 мес в контрольной группе.

Как показал анализ, подавляющее большинство оперированных на аневризмах больных в обеих группах со временем хорошо восстанавливаются: благоприятные исходы (МШР 0—3) получены у 92,6% больных в основной группе и у 100% — в контрольной. В группе пациентов, принимавших симвастатин, зарегистрировано 2 летальных случая. Обе больные погибли в течение 1 мес после выписки из института вследствие тромболии легочной артерии. Указанные летальные случаи, напрямую не связанные с операциями на аневризме, несколько ухудшили финальную статистику исходов в исследуемой группе (табл. 6).

Сроки стационарного лечения, длительность интенсивной терапии. Анализ материала показал, что длительность лечения больных в отделении реанимации и в стационаре в группах достоверно не различалась (p>0,05). Процент выписанных для амбулаторного лечения по месту жительства также был одинаковым: 80 в основной и 83,3 — в контрольной группе (табл. 7).

Таким образом, влияния симвастатина на продолжительность лечения и количество пациентов, выписанных непосредственно домой, не обнаружено.

Механизм влияния статинов на вазоспазм и ишемию до настоящего времени не вполне ясен. Чаще всего его связывают со способностью статинов повышать синтез NO клетками эндотелия, улучшать реологию крови и оказывать антиоксидантное действие на ткани. В 2005 г. были опубликованы результаты первых рандомизированных исследований применения статинов у больных, оперированных в острой стадии САК. J. Lynch и соавт. [10] показали достоверное уменьшение выраженности вазоспазма у пациентов, принимавших симвастатин, однако за рамками анализа остались такие важные показатели, как исходы лечения, отсроченная ишемия и летальность. В другом часто цитируемом исследовании [14] был продемонстрирован значимый эффект правастатина на частоту, длительность и выраженность ангиоспазма, на формирование отсроченной ишемии и летальность. Эти данные послужили поводом для серии исследований по применению статинов у больных с САК, которые, однако, скорее поставили под сомнение, чем подтвердили, вышеуказанные выводы.

Так, в небольшом по объему (39 больных) рандомизированном американском исследовании, опубликованном в 2009 г. в журнале «Stroke», S. Chou и соавт. [3] не смогли выявить достоверной разницы в развитии вазоспазма (по данным УЗДГ и ангиографии), ОИД и в исходах лечения между группами, получавшими симвастатин и плацебо. В рамках другого рандомизированного исследования (32 пациента) группа голландских неврологов под руководством M. Vergouwen [15] также не обнаружила достоверной разницы в данных ТК УЗДГ, частоте развития ОИД и неблагоприятных исходов у пациентов, получавших симвастатин, по сравнению с контрольной группой.

В 2008 и 2009 г. в рамках Международного симпозиума по интенсивной терапии и экстренной медицине были представлены результаты еще двух рандомизированных исследований, посвященных использованию статинов в практике лечения больных в остром состоянии. В работе U. Jaschinski и соавт. [8] (Германия) выявили тенденцию к уменьшению частоты отсроченных ишемических нарушений у 98 пациентов, принимавших правастатин, при этом не обнаружив эффекта в отношении летальности и исходов лечения по шкале исходов Глазго (ШИГ). Их бразильским коллегам S. Macedo и соавт. [11] в маленьком пилотном исследовании (11 больных + 10 в контроле) удалось продемонстрировать достоверное уменьшение летальности, выраженности вазоспазма и более высокие результаты по шкале исходов Глазго у пациентов, принимавших симвастатин.

Ретроспективные исследования отличаются более многочисленной выборкой больных, но столь же неоднозначными результатами. В анализе канадских неврологов A. Kramer и соавт. [9] (71 больной) исследователи не обнаружили влияния препарата на развитие вазоспазма (ни клинически, ни по данным ангиографии), формирование ОИД и частоту неблагоприятных исходов. В работе M. McGirt и соавт. [12] при анализе результатов лечения 170 больных с САК, которые получали симвастатин, авторы не смогли доказать эффект в отношении развития симптоматического вазоспазма, летальности и неблагоприятных исходов при выписке. В то же время положительный результат получили A. Parra и соавт. [13] (20 пациентов), показав, что функциональные исходы по шкале Лоутона (Modified Lawton Physical Self-Maintenance Scale) и шкале Бартела (Barthel Index scale) через 2 нед после выписки были лучше, а отсроченная ишемия у принимавших статины больных развивалась реже. Данные об эффективности статинов, по данным литературы, суммированы в табл. 8.

Особенностью упомянутых выше работ являлись «ранние» сроки как оперативного лечения больных с аневризмами, так и начала терапии статинами: в подавляющем большинстве исследований статины назначались в первые 72 ч от момента САК. Госпитализация «острых» больных в институт нейрохирургии в целом происходит в более поздние сроки. В первые 3 сут САК оперируют лишь 21,8% больных [1]. В этой связи нам представлялось актуальным оценить клинический эффект статинов при их назначении в более «поздние» сроки — до 14 сут САК.

В проведенных исследованиях эффект статинов в отношении развития вазоспазма был выявлен примерно в половине случаев, что подтвердилось и в нашей работе: прогрессия вазоспазма была достоверно меньше — у 42,9% пациентов в основной группе против 76,7% — в контроле (χ²-test, р=0,01). Эффект статинов в отношении ОИД был ранее достоверно выявлен в двух исследованиях и на уровне тренда в одном. В нашей работе было также обнаружено преобладание ОИД у больных, принимавших симвастатин: у 11% больных основной группы и у 20% — в контроле. Корреляция, тем не менее, не является достоверной (р>0,05), возможно, вследствие малой выборки.

Функциональные исходы лечения больных, принимавших симвастатин, представляли для нас главный интерес как интегральный показатель результата лечения. Анализ литературы показал, что при оценке по стандартно применяемым шкалам — ШИГ и МШР — лишь в одном небольшом рандомизированном исследовании [11] было продемонстрировано достоверное влияние статинов на исходы.

В нашей работе ни при выписке, ни при катамнестическом анализе (через 20,5 мес в среднем) выявить влияние симвастатина на исходы не удалось: результаты даже в абсолютных цифрах почти не различались. Следует, однако, заметить, что при использовании более подробных шкал — опросника SF36 (как у M. Tseng и соавт. [14]), шкалы Бартела, шкалы Лоутона (у A. Parra и соавт. [13]) — исследователи смогли обнаружить эффективность статинов. Не исключено, что малая выборка и недостаточная чувствительность МШР стали причиной полученного нами отрицательного результата. В нашей работе летальность у больных, получавших симвастатин, не отличалась от таковой в контрольной группе. К аналогичному выводу пришли авторы 8 других зарубежных исследований (см. табл. 8).

Таким образом, результаты клинических исследований по применению статинов противоречивы. Можно надеяться, что бо`льшую ясность в отношении показаний к назначению статинов у «острых» больных внесут результаты исследования STASH — самого крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, продолжающегося на настоящий момент. Кроме того, определенный интерес представляет исследование под руководством Diringer и соавт. (США), где прицельно оценивается вазоспазм и нарушение ауторегуляции мозгового кровотока у больных, принимающих симвастатин. Публикация результатов обеих работ ожидается в 2013 г.

Эффективность статинов как нейропротектора была продемонстрирована в экспериментальных работах, однако зарубежные клинические исследования дали противоречивые результаты. В нашей работе не удалось выявить эффективность симвастатина в отношении исходов, летальности, частоты развития отсроченной ишемии и сроков госпитализации. Достоверно было показано лишь его влияние на прогрессию вазоспазма. Особенности настоящего исследования (малая выборка, назначение препарата в «поздние» сроки САК, ретроспективный характер исследования, неослепленный набор кандидатов и проч.) могли в совокупности внести определенную системную ошибку, не позволившую выявить искомые корреляции.

Принимая во внимание наши результаты, а также неоднозначность выводов рандомизированных и когортных (ретроспективных) работ, рекомендовать статины в качестве стандартной терапии пока нет оснований.

Профилактика вазоспазма является одной из наиболее актуальных задач интенсивной терапии больных с субарахноидальным кровоизлиянием.

Авторами статьи была предпринята попытка предупреждения развития вазоспазма с помощью ингибитора гидроксиметилглутарилкофермент-А-редуктазы — симвастатина, который, как продемонстрировано в многочисленных исследованиях, способствует улучшению эндотелиальной вазомоторной функции, а также снижению выброса провоспалительных цитокинов в ответ на ишемию.

Исследование О.Д. Шехтмана и соавт. было когортным, ретроспективным с контрольной группой с целью оценки эффективности применения симвастатина у больных, оперированных в остром периоде субарахноидального кровоизлияния из аневризмы. За основу при планировании исследование взято британское рандомизированное исследование STASH, начатое Университетом Кембриджа в 2007 г.

Эффективность статинов как нейропротекторов была продемонстрирована в экспериментальных работах, однако зарубежные клинические исследования дали противоречивые результаты.

В проведенном О.Д. Шехтманом и соавт. исследовании выявлено достоверное снижение частоты нарастания вазоспазма у больных, оперированных по поводу субарахноидального кровоизлияния из аневризмы. Однако авторам исследования не удалось достоверно продемонстрировать влияние симвастатина на исходы, летальность, частоту развития отсроченной ишемии.

Возможно, это объясняется тем, что формирование повреждения мозга после субарахноидального кровоизлияния является результатом не только вазоспазма, но и комплекса факторов, включая активацию воспаления, внутричерепную гипертензию и пр. Другим возможным объяснением является недостаточная выборка (35 пациентов в основной группе и 30 — в группе сравнения).

Несмотря на недостоверное влияние симвастатина на летальность и долгосрочный прогноз, влияние препарата на вазоспазм, выявленное в представленном на рецензию исследовании, представляется весьма важным и требует дальнейшего исследования с включением большего количества пациентов.

А.М. Овечкин (Москва)