Опыт лечения интраокулярных лимфом, сопровождающих первичные лимфомы головного мозга

Первичные B-клеточные лимфомы головного мозга, по данным одних авторов, в 11—15% наблюдений сопровождаются первичной интраокулярной лимфомой (ПИОЛ) одного или обоих глаз [6, 9, 12]; другие исследователи сообщают, что такое сочетание возникает у 23—25% пациентов [7, 11]. В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН накопился значительный опыт эндовазального лечения первичных лимфом головного мозга (неходжкинских лимфом экстранодального происхождения) с использованием метотрексата, современного цитостатического препарата из группы антиметаболитов и антагонистов фолиевой кислоты. Оригинальность методики состоит в использовании гиперосмолярных агентов для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с последующим суперселективным интраартериальным введением этого химиопрепарата [1, 4].

Однако успешное лечение лимфом головного мозга, проведенное нейрохирургами, показало, что интраартериальная химиотерапия с прорывом ГЭБ не влияет на состояние ПИОЛ. На рубеже XX—XXI веков стали поступать сообщения о лечении ПИОЛ методом интравитреального (непосредственно в стекловидное тело) введения метотрексата [7, 9, 10, 14].

Цель настоящей работы — изучение возможности адекватного лечения ПИОЛ, сопровождающих первичные лимфомы головного мозга.

Материал и методы

Для диагностики ПИОЛ применялась визометрия, периметрия, биомикроскопия и офтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза, ультразвуковое исследование (УЗИ) глазного яблока в витреальном режиме на B-скане. Трем пациенткам, ранее получившим интраартериальную химиотерапию метотрексатом с прорывом ГЭБ, после подтверждения отсутствия признаков лимфомы головного мозга при нейровизуализационном контроле, проведено лечение ПИОЛ путем интравитреальных инъекций метотрексата. Лечение проводилось на базе офтальмологической клинической больницы Москвы офтальмоонкологом проф. Е.Е. Гришиной. Интравитреальной химиотерапии предшествовала аспирационная биопсия стекловидного тела с элементами витрэктомии и последующим иммуноцитологическим анализом пунктата. Однако только у одной пациентки была достоверно доказана «B-клеточная клональность по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина» (заключение Гематологического научного центра РАМН). Двум другим пациенткам в лаборатории генотехнологии дополнительно была проведена полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая также выявила В-клеточную клональность в полученном биоптате стекловидного тела.

Методика интравитреальных инъекций была стандартной. После ретробульбарной анестезии Sol. Lidocaini 2% и эпибульбарной анестезии Sol. Inocaini 0,4% в верхненаружном сегменте глазного яблока, между наружными прямыми мышцами, в 4 мм от лимба, транссклерально, через плоскую часть цилиарного тела в стекловидное тело вводился Меthotrexate-Ebewe (Австрия) в дозе 400 мкг/0,1 мл. Первые 10 интравитреальных инъекций проводились с частотой 1 раз в неделю, последующие — раз в 2 нед. При двустороннем поражении ПИОЛ лечению подвергался только один глаз.

Результаты

На основании офтальмологического обследования 25 пациентов с ПИОЛ, сопровождающими первичные лимфомы головного мозга, нами были выделены следующие стадии B-клеточной внутриглазной лимфомы:

I стадия — начальная: зрительные функции нормальные или незначительно снижены, при биомикроскопии на фоне выраженной деструкции стекловидного тела видна взвесь лимфомных клеток в стекловидном теле, УЗИ глаза в витреальном режиме обнаруживает заднюю отслойку стекловидного тела. Глазное дно офтальмоскопируется за легким флером.

II стадия — развитая: зрительные функции снижены до «десятых», клеточная инфильтрация увеличивается, на эндотелии роговицы появляются крупные «сальные» белесые преципитаты (скопление бластных клеток), так называемый «mutton fat»/«бараний жир». В ряде случаев из-за скопления лимфомных клеток в углу передней камеры глаза и нарушения оттока внутриглазной жидкости развивается офтальмогипертензия. Детали глазного дна не офтальмоскопируются из-за непрозрачности сред.

III cтадия — далеко зашедшая, или терминальная: развивается практическая слепота, или амавроз. Вследствие фиброза стекловидного тела развивается вторичная тракционная отслойка сетчатки с дальнейшей субатрофией глазного яблока и функциональной гибелью глаза.

Следует отметить, что ПИОЛ прогрессировала медленно, и в каждой стадии заболевание протекало много месяцев.

Представляем три клинических наблюдения.

Наблюдение 1. Пациентка Т., 55 лет. Развитие ПИОЛ правого глаза на 2,5 года предшествовало клиническому проявлению опухоли правой заднелобной области. По месту жительства пациентка длительно и безуспешно лечилась с диагнозом: гемофтальм неясной этиологии. Больная поступила в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН в 2005 г. с диагнозом менингиомы правой лобной области (рис. 1, а).

Рисунок 1. Наблюдение 1. КТ в аксиальной проекции пациентки Т. а — опухоль правой заднелобной области с обширным перифокальным отеком (до лечения); б — КТ с контрастным усилением после 3 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ; регресс лимфомы головного мозга.

При биомикроскопии переднего отрезка правого глаза на эндотелии роговицы выявлялись «сальные» крупные белесые преципитаты (рис. 2),

Рисунок 2. Наблюдение 1. «Сальные» крупные белесые преципитаты на эндотелии роговицы (биомикроскопия).

а в стекловидном теле обнаружена густая взвесь клеточных элементов, которая не позволяла рассмотреть детали глазного дна. УЗИ правого глазного яблока в витреальном режиме выявляло очаги повышенной эхоплотности и заднюю отслойку стекловидного тела (рис. 3, а).

Рисунок 3. Наблюдение 1. УЗТ правого глазного яблока в витреальном режиме. Пациентка Т. а — очаги повышенной эхоплотности в стекловидном теле, задняя отслойка стекловидного тела (до лечения); б — после 35 интравитреальных инъекций метотрексата, регресс ПИОЛ.

Острота зрения OD составляла 0,4, поле зрения было нормальным. Нами была заподозрена ПИОЛ правого глаза. Пациентке была проведена стереотаксическая биопсия (СТБ) объемного образования правой лобной доли, результат иммуногистохимического исследования — лимфома (биопсия №6936-37/05). После 3 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ контрольная КТ с контрастным усилением показала полный ответ на лечение (см. рис. 1, б). Однако спустя 3 мес при нейровизуализационном контроле был обнаружен рецидив опухоли той же локализации. Дополнительно было проведено 10 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ, после чего констатировано исчезновение рецидива лимфомы правой лобной доли. Тем не менее явления ПИОЛ правого глаза нарастали, присоединилась вторичная офтальмогипертензия, процесс перешел в развитую стадию заболевания. Через 4 года от момента начала наблюдения появились начальные признаки ПИОЛ левого глаза. Перед началом интравитреальной химиотерапии острота зрения правого глаза составляла «счет пальцев у лица». Это было обусловлено не только наличием ПИОЛ, но и развитием осложненной незрелой катаракты, которая прогрессировала в ходе лечения. После проведения 35 интравитреальных инъекций метотрексата было достигнуто исчезновение клинических проявлений ПИОЛ правого глаза (см. рис. 3, б). Пациентке была выполнена экстракапсулярная экстракция зрелой катаракты с имплантацией искусственного хрусталика, острота зрения правого глаза после лечения — 0,8.

Наблюдение 2. Пациентка М., 51 года, госпитализирована в Институт нейрохирургии в 2008 г. с диагнозом: внутримозговая опухоль правой лобной доли и мозолистого тела (рис. 4, а).

Рисунок 4. Наблюдение 2. МРТ в аксиальной проекции пациентки М. а — внутримозговая опухоль правой лобной доли и мозолистого тела с перифокальным отеком (до лечения); б — после 10 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ, регресс лимфомы головного мозга.

Дифференциальный диагноз проводился между глиомой и лимфомой. Помимо ухудшения памяти, дезориентации в пространстве и головной боли пациентку беспокоили жалобы на «плавающие пятна перед глазами». С ее слов, по месту жительства офтальмологом было неоднократно диагностировано «кровоизлияние в глаз». При офтальмологическом осмотре нами была заподозрена двусторонняя ПИОЛ: острота зрения с миопической коррекцией была снижена до 0,8 на правый глаз и до 0,6 на левый. Поле зрения в норме. Имелась «запотелость» эндотелия роговиц, а в стекловидном теле — взвесь клеточных элементов. УЗИ глазных яблок в витреальном режиме подтверждало данные биомикроскопии и демонстрировало наличие задней отслойки стекловидного тела, а также очагов повышенной эхоплотности в обоих глазах (рис. 5, а).

Рисунок 5. Наблюдение 2. УЗИ правого глазного яблока в витреальном режиме. Пациентка М. а — очаги повышенной эхоплотности в стекловидном теле, задняя отслойка стекловидного тела (до лечения); б — после 25 интравитреальных инъекций метотрексата, отсутствие признаков ПИОЛ.

Глазное дно просматривалось за густым флером. Стадия заболевания была начальной с переходом в развитую. По результатам нейроофтальмологического обследования, было решено первым этапом провести СТБ опухоли в правой лобной области. При иммуногистохимическом анализе полученного образца была выявлена положительная экспрессия общего лейкоцитарного антигена (ОЛА) и отрицательная экспрессия эпителиального антигена и GFAP (биопсия №7596-97/08). Таким образом, у пациентки подтвердилась лимфома головного мозга, в связи с чем ей было последовательно с интервалом в 1 мес проведено 10 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ. В результате этого общее состояние больной улучшилось, на контрольной МРТ признаки лимфомы правой лобной доли и мозолистого тела регрессировали (см. рис. 4, б). После этого было начато интравитреальное введение метотрексата в правый глаз. Однако в ходе лечения ПИОЛ у пациентки через 20 мес возник рецидив, для купирования которого потребовалось дополнительно 7 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ. Оба вида лечения в этом случае проводили параллельно. После 7-й инъекции метотрексата у больной развились явления эпителиопатии роговицы, которые были купированы местным назначением кератопротекторов (капли Баларпан 0,01%, Корнерегель, мазь ВитА-ПОС). В процессе лечения отмечалась как гипотония глазного яблока, так и вторичная офтальмогипертензия, по поводу последней были назначены капли Sol. Arutimoli 0,5%. Всего пациентке было выполнено 25 инъекций метотрексата в правый глаз, после которых явления ПИОЛ регрессировали (см. рис. 5, б). Однако у больной развилась заднекапсулярная осложеннная катаракта, что привело к снижению остроты зрения правого глаза до 0,4.

Наблюдение 3. Пациентка Л., 41 года, поступила в Институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН в 2010 г. Диагноз: опухоль левой заднелобно-теменной области (рис. 6, а).

Рисунок 6. Наблюдение 3. КТ (а), МРТ (б) в аксиальной проекции пациентки Л. а — опухоль левой заднелобно-теменной области с перифокальным отеком (до лечения); б — после 9 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ, регресс лимфомы головного мозга.

Зрительные функции при обследовании были в норме. В клинике заболевания преобладал судорожный синдром, моторная афазия. Пациентке была проведена операция: удаление внутримозговой опухоли левой заднелобно-теменной области с интраоперационным картированием речевых и двигательных центров. Результат срочной интраоперационной биопсии — низкодифференцированная злокачественная опухоль, скорее всего лимфома, что и подтвердилось последующим иммуногистохимическим анализом: B-клеточная лимфома с положительной экспрессией ОЛА, СD10, СD20 (биопсия №8811-20/10). Больной стали проводить интраартериальную химиотерапию метотрексатом, и на фоне улучшения общего состояния при контрольном обследовании в условиях медикаментозного мидриаза и УЗИ глазных яблок в витреальном режиме было выявлено наличие двусторонней ПИОЛ в начальной стадии (рис. 7, а).

Рисунок 7. Наблюдение 3. УЗИ правого глазного яблока в витреальном режиме. Пациентка Л. а — очаги повышенной эхоплотности в стекловидном теле, задняя отслойка стекловидного тела (до лечения); б — после 25 инъекций метотрексата в стекловидное тело, регресс ПИОЛ.

Глазное дно в норме, но просматривалось за легким флером. После 9 сеансов интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ у больной наступило излечение лимфомы головного мозга (см. рис. 6, б). Следом была начата интравитреальная терапия ПИОЛ правого глаза. После 25 инъекций метотрексата клинические и УЗИ-признаки ПИОЛ регрессировали (см. рис. 7, б). В конце лечения нами было отмечено развитие заднекапсулярной катаракты, не требующей в настоящее время хирургического лечения.

Обсуждение

Первичные лимфомы ЦНС, являясь низкодифференцированной злокачественной опухолью, характеризуются неконтролируемой пролиферацией моноклональных В-клеточных лимфоцитов и метастазируют у 6—10% больных [13]. Мы наблюдали лишь 1 пациента, мужчину 38 лет, с первичной множественной лимфомой головного мозга, у которого была диссеминация лимфомы по оболочкам спинного мозга и отсутствовали признаки ПИОЛ. Изучив анамнез 25 пациентов с ПИОЛ, проходивших лечение первичной лимфомы головного мозга в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2005 по 2011 г., мы выявили, что в большинстве наблюдений (у 23 больных) внутриглазная лимфома развилась до появления клинических признаков лимфомы ЦНС. Полагаем, что внутриглазная лимфома — это не отдаленный метастаз, а самостоятельно возникающее поражение глазного яблока. В группе наших пациентов манифестация лимфомы головного мозга наступала в среднем через 26 мес после развития внутриглазной лимфомы [6]. Это совпадает с сообщением Ch. Chan и D. Wallace [7], из которого следует, что у 60—80% пациентов с ПИОЛ в среднем через 29 мес развивается первичная лимфома головного мозга. Этим объясняется и то, что на первых порах изолированное лимфомное поражение глаза наиболее часто ведет к возникновению так называемого «маскарадного синдрома», когда ошибочно диагностируются «гемофтальм», «витреит», «увеит неясной этиологии», не поддающиеся лечению противовоспалительными и стероидными препаратами [2, 6—8, 12]. Локальное органное поражение глазного яблока при отсутствии поражения внутренних органов и систем на протяжении нескольких лет позволяет рассматривать внутриглазные лимфомы как первичные опухоли экстранодального происхождения [2, 3]. Во всех трех наблюдениях нами было достоверно доказано с помощью иммуноцистохимического исследования биоптата стекловидного тела или ПЦР, что поражение глаза обусловлено В-клеточной лимфомой, сродни поражению головного мозга. Данный факт свидетельствует о «тропности» этого типа лимфом к структурам ЦНС: как головного мозга, так и глаза.

Нами было отмечено, что успешное лечение лимфом головного мозга методом супраселективной интраартериальной терапии с прорывом ГЭБ не оказывало лечебного терапевтического действия на внутриглазные лимфомы. Возможно, это объясняется наличием гематоофтальмического барьера глаза [5]. Также не исключаем, что причиной может быть слишком низкая концентрация метотрексата, достигающего глазное яблоко, так как выброс химиопрепарата из катетера во внутреннюю сонную артерию происходит на уровне CII—CIII позвонков. Это делает необходимым доставку метотрексата путем интравитреальной инъекции непосредственно в полость глазного яблока. При довольно жестком отборе пациентов для лечения ПИОЛ нами учитывалась как локальная ремиссия признаков лимфомы ЦНС при нейровизуализационном контроле, так и общее состояние больных, поскольку лечение было длительным (около года) и проходило в амбулаторных условиях. При наличии двустороннего поражения мы намеренно начали проведение химиотерапии только на одном глазу. У 1 пациентки мы начали терапию с глаза с более развитой стадией заболевания. У 2 других ПИОЛ была одинаково выражена с обеих сторон, но, учитывая возможность развития осложнений, мы не могли рисковать состоянием обоих глаз одновременно. В литературе [14] нам встретилось сообщение, что при интравитреальном введении метотрексата наиболее часто встречались следующие осложнения: катаракта — 73%, чуть реже — роговичная эпителиопатия — 58%, далее макулопатия — 42%, гемофтальм — 8%, атрофия зрительного нерва — 4%, стерильный эндофтальмит — 4%. В ходе лечения мы столкнулись с некоторыми из этих осложнений. Полагаем, что эти патологические процессы связаны с токсичностью метотрексата. Однако нам удалось преодолеть негативные последствия введения метотрексата в полость глазного яблока и добиться не только излечения ПИОЛ, но и сохранения высоких зрительных функций у пациенток. На нашем небольшом опыте мы убедились в том, что лечение ПИОЛ необходимо начинать как можно раньше, так как это ведет к снижению числа интравитреальных инъекций и профилактике возможных осложнений. В результате проведенной химиотерапии у всех 3 пациенток регрессировали клинические и ультразвуковые признаки ПИОЛ, что было подтверждено методом биомикроскопии и УЗИ в витреальном режиме. В настоящее время этим больным проводится интравитреальное введение метотрексата во второй пораженный глаз. Несмотря на полученные положительные результаты, необходимо продолжение исследований.

Выводы

1. Обнаружение ПИОЛ у пациентов с объемными образованиями головного мозга наряду с методами нейровизуализации (изоинтенсивный МРТ-сигнал в Т1-режиме) позволяет с высокой степенью вероятности заподозрить первичную лимфому головного мозга.

2. ПИОЛ, сопровождающая первичную лимфому головного мозга, является самостоятельным заболеванием, а не метастатическим поражением глазного яблока.

3. Для диагностики ПИОЛ ведущими методами исследования являются биомикроскопия в условиях медикаментозного мидриаза и ультразвуковое В-сканирование глазного яблока в витреальном режиме.

4. Лечение ПИОЛ путем интравитреальных инъекций может быть признанным высокоэффективным, несмотря на высокую вероятность развития осложнений в результате введения метотрексата непосредственно в глазное яблоко.

5. Необходимо начинать лечение ПИОЛ на ранних стадиях заболевания. Это делает возможным снижение количества интравитреальных инъекций для достижения клинического эффекта.

Комментарий

Неходжкинская (В-клеточная) лимфома, представляя собой низкодифференцированное злокачественное новообразование, является тяжелой патологией, требующей своевременного адекватного и длительного лечения. Особую опасность для витального прогноза представляет поражение ЦНС и афилированного с ним глазного яблока. Известно, что диагностика интраокулярной лимфомы с учетом отсутствия патогномоничных клинических признаков представляет большие трудности, что приводит к диагностическим ошибкам, развитию запущенных случаев и проведению неадекватного лечения.

В обычной практике офтальмоонколога случаи ПИОЛ единичны, поэтому большое количество наблюдений (25 больных за 6 лет), проанализированных авторами, представляет большой интерес, несмотря на то что морфологически доказаны только три из них. Это позволило авторам проследить течение заболевания и выделить стадии его развития, что очень важно для практического врача, поскольку, как правило, такие больные несколько лет безуспешно наблюдаются и лечатся у офтальмолога с различными диагнозами. Учитывая отрицательный опыт лечения ПИОЛ, сопровождающих лимфому головного мозга, методом суперселективной интраартериальной химиотерапии, обусловленной наличием гематоофтальмического барьера, авторы предложили интравитреальный доступ, позволяющий вводить препарат непосредственно в зону поражения, предварительно пунктируя очаг опухоли. В статье подробно описана методика взятия биоптата, указаны методы иммуноцитохимического и генетического анализа, методика введения препарата. Авторы справедливо отмечают, что ПИОЛ является первичным поражением глаза, а не метастазом. В целом статья очень актуальна, дискутабельна, необходима для практического здравоохранения.

С.В. Саакян (Москва)