В Российской Федерации нет четкой статистики относительно встречаемости внутримозговых метастазов у онкологических больных, но считается, что в среднем ежегодно выявляется 14—16 новых случаев на 100 000 населения [2]. В США, по данным разных авторов [15, 18, 20], выявляется от 98 000 до 170 000 новых случаев метастатического поражения головного мозга в год. Процентное соотношение встречаемости метастазов в головной мозг в зависимости от первичного очага, по разным сведениям [13, 14] различается, однако во всех работах на первом месте стоит рак легкого, далее по убывающей — рак молочной железы, меланома, рак почки, колоректальный рак и опухоли другой локализации.

В мужской популяции на первом месте стоят метастазы рака легкого, а в женской — рака молочной железы [12]. По данным разных авторов [2, 6, 17], частота встречаемости одиночных и множественных метастазов колеблется от 49 до 53% и от 47 до 51% соответственно. У больных меланомой имеется тенденция к образованию множественных внутримозговых метастазов [22], а у больных раком почки — одиночных [5, 8]. Новые данные показывают, что заболеваемость внутримозговыми метастазами увеличивается в результате более длительного выживания больных раком по причине повышения качества лечения, лучшей осведомленности о заболевании и более точной диагностики [19].

По данным аутопсий [10], большинство метастазов имеют сферическую форму, хорошо отграничены от окружающих мозговых тканей, однако на микроскопическом уровне инфильтрируют мозговое вещество. По гистологической структуре внутримозговые метастазы соответствуют первичному очагу. Метастазы наиболее часто локализуются на границе между белым и серым веществом мозга, где опухолевый эмбол оседает в церебральных сосудах. От 80 до 85% внутримозговых метастазов локализуются в больших полушариях, 10—15% — в мозжечке и 3—5% — в стволе мозга [6, 9, 12].

До ²/₃ всех метастатических поражений головного мозга проявляются при жизни онкологических больных. При этом у 89—93% онкологических больных обнаруженные интракраниальные образования являются внутримозговыми метастазами [19].

Симптоматика, в основном, связана с развитием сдавления вещества головного мозга [4, 11], а наиболее информативной методикой оценки анатомических особенностей и распространенности опухолей головного мозга, структурных изменений в ткани опухоли и окружающем мозговом веществе является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастным усилением [1].

По данным RTOG (1997), все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на три класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors) в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста больного, наличия экстракраниальных метастазов [7] (табл. 1).

В настоящее время медиана выживаемости у пациентов без лечения составляет в среднем 1 мес, при добавлении кортикостероидов — 2 мес, после облучения всего головного мозга — 2—7 мес, при использовании стереотаксической радиохирургии — 5—14 мес, при использовании хирургии или радиохирургии в сочетании с облучением всего головного мозга — 6—15 мес (в зависимости от RPA-класса) [16] (табл. 2).

В последние годы все большее распространение при лечении данной группы больных приобретают методики интраоперационной флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ).

В 2008 г. был опубликован первый опыт НИИ нейрохирургии по применению флюоресцентной навигации с 5-аминолевулиновой кислотой при хирургии опухолей головного мозга у 17 больных, в том числе у 4 с метастазами в головной мозг [21]. Было показано, что злокачественные опухоли накапливают эндогенный протопорфирин IX (ПП IX) и флюоресцируют, за исключением метастазов пигментной меланомы. В настоящей работе всем пациентам препарат назначался в дозе 1,5 г, что, по мнению авторов, соответствовало дозе 20 мг на 1 кг массы тела. В настоящей работе не проводилось оценки влияния данной методики на длительность безрецидивного периода.

В Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена интраоперационная ФД и ФДТ применена у 34 больных с внутримозговыми метастазами (основная группа). Контрольную группу составили 40 пациентов, которым удаление внутримозгового метастаза проводилось без применения ФД и ФДТ. Группы формировались путем рандомизации из пациентов с аналогичными опухолевыми поражениями. Сформированные группы были сопоставимы по всем клиническим и эпидемиологическим параметрам (полу и возрасту больных; локализации, размеру, количеству и морфологической структуре внутримозговых метастазов; RPA-классам). В основной группе были 15 (44,1%) мужчин и 19 (55,9%) женщин, возраст больных варьировал от 36 до 68 лет (средний возраст 53 года). В контрольной группе были 24 (60%) мужчины и 16 (40%) женщин, возраст больных варьировал от 24 до 79 лет (средний возраст 56,7 года). Для оценки сопоставимости групп по полу использовали точный критерий Фишера: p=0,28 (разница статистически недостоверна), что говорит о сопоставимости групп. Также группы были сопоставлены по возрасту методом Манна—Уитни: p=0,07 (статистически недостоверна), что подтверждает сопоставимость групп.

В соответствии с критериями RTOG (1997), пациенты с метастатическим поражением головного мозга были разделены на три класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors) в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста больных, наличия экстракраниальных метастазов. В основной группе к 1-му RPA-классу относились 6 (17,7%) больных (3 мужчины и 3 женщины), ко 2-му RPA-классу — 16 (47%) больных (7 мужчин и 9 женщин), к 3-му RPA-классу — 12 (35,3%) больных (5 мужчин и 7 женщин). В контрольной группе к 1-му RPA-классу относились 6 (15%) больных (5 мужчин и 1 женщина), ко 2-му RPA-классу — 21 (52,5%) больной (10 мужчин, 11 женщин), к 3-му RPA-классу — 13 (32,5%) больных (9 мужчин и 4 женщины). Как видно, в целом исследуемые группы практически совпадают по абсолютному числу больных, что делает их сопоставимыми (p=0,96 при использовании теста Манна—Уитни, разница статистически недостоверна).

Распределение пациентов по морфологической структуре внутримозговых метастазов в нашей серии в целом совпадает с эпидемиологией метастатического поражения головного мозга (табл. 3),

Во всех наблюдениях для ФД и ФДТ использовали отечественный препарат гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты (5-AЛК) производства ФГУ ГНЦ «НИОПИК». 5-АЛК является предшественником гема, который при избыточном введении в организм пациента вызывает синтез и накопление эндогенного флюорохрома — ПП IX в опухолевых клетках. Всем больным препарат назначали внутрь в дозе 20 мг/кг за 2—2,5 ч до начала интубационного наркоза (за 3—4 ч до предполагаемого времени проведения ФД и ФДТ).

В нашем исследовании ФД проводилась с использованием методик визуального определения флюоресцентного изображения и локальной флюоресцентной спектроскопии. Для визуального изучения флюоресценции использовали установку D-Light AF System «Karl Storz» (Германия), для проведения локальной флюоресцентной спектроскопии — установку LESA-01-BIOSPEC (Россия). При проведении локальной флюоресцентной спектроскопии рассчитывали диагностический параметр (ДП), характеризующий интенсивность флюоресценции 5-АЛК-индуцированного ПП IX в исследуемых тканях.

При этом визуальную оценку флюоресценции проводили интраоперационно после осуществления хирургического доступа к опухоли с определением наличия флюоресценции опухолевой ткани. Затем после завершения хирургического удаления опухоли до видимо неизмененного вещества головного мозга проводили осмотр стенок послеоперационной полости во флюоресцентном режиме с регистрацией очагов флюоресценции на стенках и удалением данных очагов под контролем флюоресценции. На этапе разработки методики у всех больных определяли количество 5-АЛК-индуцированного ПП IX в опухолевой и нормальной ткани головного мозга методом локальной флюоресцентной спектроскопии.

После завершения хирургического этапа под контролем ФД выполняли ФДТ с равномерным облучением стенок послеоперационной полости, используя диодный лазер ЛФТ-630/675-01-БИОСПЕК (Россия) с длиной волны 635 нм и цилиндрический диффузор длиной 2 см, размещенный внутри прозрачного баллона, соответствующего диаметру послеоперационной полости. Плотность энергии лазерного излучения — 80—100 Дж/см².

Эффективность лечения оценивали путем контроля радикальности удаления по данным послеоперационной компьютерной томографии (КТ) и/или МРТ головного мозга с внутривенным контрастным усилением, выполненной в первые 24 ч после операции, в дальнейшем исследование проводилось через каждые 3 мес. Также оценивалась длительность безрецидивного периода и медиана выживаемости больных. При этом в послеоперационном периоде пациенты основной и контрольной групп получали стандартное лечение с учетом локализации первичной опухоли.

Интраоперационная ФД и ФДТ у больных проводилась в три этапа.

Первый этап: препарат 5-АЛК в дозе 20 мг на 1 кг массы тела больного, растворенный непосредственно перед применением в 100 мл негазированной питьевой воды, принимают внутрь за 2—2,5 ч до начала эндотрахеального наркоза.

Второй этап: через 2—2,5 ч после приема внутрь раствора 5-АЛК начинают эндотрахеальный наркоз и операцию, включающую трепанацию костей черепа, формирование доступа к опухоли мозга, удаление опухоли под контролем интраоперационной флюоресцентной навигации. Исследование проводится интраоперационно.

Вначале выполняют осмотр в белом свете с регистрацией и измерением видимых опухолевых очагов в случае, если они дифференцируются от нормальной ткани мозга, затем в режиме флюоресценции (рис. 2, а, б).

Производят удаление опухоли, гемостаз c использованием биполярной коагуляции. После полного удаления опухоли выполняют осмотр ложа удаленной опухоли в белом свете, затем во флюоресцентном режиме: оценивают наличие и интенсивность флюоресценции, границы флюоресцирующих очагов, соотносят их наличие с видимыми в белом свете опухолевыми очагами остаточной опухоли.

При выявлении очагов флюоресценции на стенках послеоперационной полости производят их удаление с последующим морфологическим исследованием, также проводят биопсию из нефлюоресцирующих участков мозга (рис. 2, в, г; рис. 3).

Третий этап: сразу после хирургического удаления опухоли и тщательного гемостаза с использованием только биполярной коагуляции проводится сеанс лазерного облучения с применением цилиндрического диффузора, устанавливаемого в центр послеоперационной полости. При необходимости использовался заполненный физиологическим раствором специальный баллон из прозрачного пластического материала диаметром, соответствующим диаметру послеоперационной полости, в центр которого устанавливается диффузор. Облучение стенок послеоперационной полости проводилось с использованием диодного лазера ЛФТ-630/675-01-БИОСПЕК (Россия) с длиной волны 635 нм, плотностью мощности 50—150 мВт/см² и плотностью энергии 80—100 Дж/см² (рис. 4).

Затем после окончания сеанса ФДТ проводилась проверка гемостаза, при необходимости выполнялся дополнительный гемостаз с использованием гемостатической марли, после чего твердая мозговая оболочка ушивалась герметично, костный лоскут устанавливался на место, послойно ушивались мягкие ткани. На этом операция завершалась.

У всех больных в основной группе зарегистрировано отсутствие визуально определяемой флюоресценции неизмененной ткани головного мозга, величина ДП варьировала от 0,2 до 2,4 усл. ед. (в среднем 0,8±0,7 усл. ед.). Флюоресценция опухолей была зарегистрирована у 32 из 34 пациентов. Отсутствие флюоресценции опухоли в 2 наблюдениях связано с тем, что в одном наблюдении был диагностирован метастаз пигментной меланомы (ДП в опухоли 0,04 усл. ед., ДП в нормальной ткани головного мозга 1,5 усл. ед.), в другом была нарушена методика введения 5-АЛК (препарат был введен во время операции через назогастральный зонд) (ДП в опухоли 0,1 усл. ед., ДП в нормальной ткани головного мозга 0,3 усл. ед.). У всех 32 больных зарегистрированы очаги флюоресценции на стенках послеоперационной полости, данные участки флюоресцирующей ткани были резецированы (в случае невозможности удаления, из-за анатомического расположения, была проведена биопсия) и отправлены на морфологическое исследование. Кроме этого, были взяты биоптаты из нефлюоресцирующих участков со стенок полости удаленной опухоли. По результатам морфологического исследования в удаленных флюоресцирующих тканях диагностирована опухолевая ткань, в нефлюоресцирующей ткани — вещество головного мозга. Таким образом, чувствительность метода составила 96,7%, специфичность — 100%.

У 14 больных были изучены особенности распределения 5-АЛК-индуцированного ПП IX в зависимости от срока проведения ФД и морфологического диагноза. У 11 пациентов препарат 5-АЛК был введен за 3—5 ч до проведения ФД, у 3 — за 7—8 ч. Распределение больных в зависимости от морфологического диагноза, срока между приемом 5-АЛК и проведением ФД, а также уровня флюоресценции 5-АЛК-индуцированного ПП IX в метастатическом очаге головного мозга представлено в табл. 4.

Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень флюоресценции и соответственно накопления 5-АЛК-индуцированного ПП IX в опухоли, а также флюоресцентной контрастности опухоль/норма зависят от времени между введением 5-АЛК и проведением ФД. При проведении ФД через 3—5 ч после введения препарата интенсивность ПП IX в опухоли составляла от 8,6 до 22,3 усл. ед. (в среднем 15,4±5,0 усл. ед.), в нормальной ткани головного мозга — от 0,2 до 2,4 усл. ед. (в среднем 0,8±0,7 усл. ед.); через 7—8 ч: от 4,0 до 4,1 усл. ед. (в среднем 4,05±0,07 усл. ед.) и от 0,4 до 0,9 усл. ед. (в среднем 0,6±0,3 усл. ед.) соответственно. Флюоресцентная контрастность опухоль/нормальная ткань головного мозга в группе больных с интервалом между приемом препарата и проведением ФД 3—5 ч составляла от 7,5 до 70,5 (в среднем 28,8±20,2), в группе больных с интервалом 7—8 ч — от 4,4 до 10,2 (в среднем 6,6±3,1) (рис. 5).

Таким образом, показано, что оптимальный срок проведения ФД и соответственно ФДТ у больных с метастатическим поражением головного мозга составляет 3—5 ч, что коррелирует с данными, полученными при ФД с системным введением 5-АЛК у больных с опухолями другой локализации, где оптимальный срок проведения ФД составил 3—6 ч после приема 5-АЛК [3].

Период наблюдения за больными составил от 6 до 39 мес. По данным послеоперационной диагностики (МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением), тотального удаления внутримозговых метастазов в контрольной группе удалось достичь у 79,5% больных, в основной группе — у 100%. Следует отметить, что в основной группе у части больных не удалось устранить все флюоресцирующие участки (но из них были взяты биоптаты, исследование которых подтвердило наличие опухоли), что было связано с анатомическим расположением, однако после сеанса ФДТ при повторном проведении ФД не было отмечено флюоресценции этих участков. Продолженный рост метастаза в сроки от 1 до 6 мес диагностирован в основной группе у 1 (2,85%) из 34 больных, в контрольной группе — у 13 (32,5%) из 40, в более поздние сроки — у 1 пациента в каждой из групп. Таким образом, рецидив удаленного метастаза в основной группе развился у 2 (5,9%) больных, в контрольной группе — у 14 (35%) (рис. 6).

Проанализировав медианы выживаемости методом Каплана—Майера и лонг-ранг-тестом в основной и контрольной группах в целом и по RPA-классам в каждой группе, мы выявили, что выживаемость выше в группе с ФД и ФДТ как в целом, так и в каждом RPA-классе (табл. 5, рис. 7).

Также методом Каплана—Майера и лонг-ранг-тестом оценивалась продолжительность безрецидивного периода. Медиана безрецидивного периода составила в основной группе 8 мес, в контрольной — 4,5 мес (p=0,00011; рис. 8, б), в RPA-классе 1 — соответственно 12,5 и 7,5 мес, в RPA-классе 2 — соответственно 9,5 и 5 мес, в RPA-классе 3 — соответственно 6,5 и 3 мес.

Каких-либо побочных эффектов, связанных с приемом препарата 5-АЛК, отмечено не было (при условии соблюдения пациентами 24-часового светоохранительного режима после приема препарата, рекомендованного производителем 5-АЛК).

В раннем послеоперационном периоде в группе с ФД и ФДТ осложнения в виде отека вещества мозга вокруг зоны операции отмечены у 2 (5,9%) пациентов. Данные осложнения были купированы медикаментозно (путем использования дексаметазона).

В группе без ФД и ФДТ в раннем послеоперационном периоде осложнения развились у 3 (7,5%) пациентов: у 2 (5%) диагностирована гематома в ложе удаленной опухоли, у 1 (2,5%) — отек вещества мозга вокруг зоны операции. Во всех случаях повторной операции не потребовалось, так как эти осложнения были разрешены консервативной терапией.

Таким образом, можно заключить, что разработанная и примененная методика интраоперационной ФД и ФДТ показала свою эффективность и необходимость в составе комплексного лечения больных метастатическим поражением головного мозга. Это связано с повышением абластичности (за счет применения ФД) и антибластичности (благодаря ФДТ) хирургического лечения, что в свою очередь приводит к увеличению тотальности удаления на 20,45%, повышению длительности безрецидивного периода на 3,5 мес, срока выживаемости на 2,5 мес, уменьшению количества локальных рецидивов опухоли на 29,1% за период наблюдения за больным, который составил 6 мес и более (в основной группе рецидивы — 5,9%, в контрольной группе — 35%).

Также показано, что разработанная и примененная методика является безопасной для больных (осложнений в раннем послеоперационном периоде не больше, чем в контрольной группе, они были купированы во всех случаях консервативно).

Все вышеизложенное показывает эффективность и перспективность применения данной методики в клинической практике.

Тем не менее работа требует дальнейшего продолжения с целью уточнения причин столь значительного положительного эффекта: за счет полноты удаления опухоли (при ФД) или использования лазера (при ФДТ), или же это заслуга именно совокупности примененных методов.

Авторами представлены результаты применения методики интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии в составе комплексного лечения внутримозговых метастазов за последние 3 года.

Подробно описана и иллюстрирована методика проведения интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты. Показано, что при использовании методики происходит улучшение результатов лечения, а именно — снижение частоты локальных рецидивов с 35 до 5,9%, увеличение медианы выживаемости на 2,5 мес и медианы безрецидивного периода на 3,5 мес, за счет повышения абластичности (путем использования флюоресцентной диагностики) и антибластичности (благодаря фотодинамической терапии) хирургического лечения. Помимо этого, показано, что 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX эффективно накапливается во внутримозговых метастазах через 3—5 ч после приема 5-АЛК, при этом практически не накапливаясь в здоровой мозговой ткани, и флюоресцентная контрастность достигает 70-кратной величины. Значимо, что данные методы стали эффективно применяться именно этой группой авторов в отечественной нейроонкологии, хотя первые публикации относительно клинического применения этих методов в общеонкологической практике относятся к 80-м годам прошлого столетия. Хотелось бы отметить, что работа требует дальнейшего продолжения для исследования эффективности указанной методики как в целом, так и отдельно в отношении флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии для установления причины положительного эффекта — полнота удаления опухоли или использование лазера.

В.Л. Пучков (Москва)