В настоящее время большое внимание уделяется ведению пациентов с высокоактивным рассеянным склерозом (ВАРС), поскольку этот вариант характеризуется более агрессивным течением заболевания с частыми обострениями, быстрым накоплением неврологического дефицита, включая когнитивные нарушения, и резистентностью к терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). По данным разных авторов, число таких пациентов варьирует от 5 до 15% от общего числа пациентов с ремиттирующим РС, чаще страдают молодые пациенты с дебютом в детском и подростковом возрасте и приводит к ранней инвалидизации при отсутствии адекватной терапии [1, 2].

Натализумаб является препаратом выбора при лечении ВАРС. Основной механизм его действия связан с блокированием миграции лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что предотвращает возникновение новых острых очагов воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) и замедляет процессы демиелинизации. Основной проблемой при терапии этим препаратом является риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) — подостро развивающегося инфекционного заболевания ЦНС, обусловленного реактивацией JC-вируса (JCV) и локальной иммуносупрессией, связанной с закрытием ГЭБ [2, 3]. Натализумаб-ассоциированная ПМЛ может развиться как в процессе терапии, так и после ее отмены, в период «отмывки» при переводе на альтернативное лечение. Прекращение приема натализумаба чревато и другим серьезным нежелательным явлением — возобновлением и даже усилением активности заболевания, обусловленным открытием ГЭБ. У пациента развивается воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) [4, 5].

Зачастую процессы дифференциальной диагностики ВСВИ на фоне отмены терапии и натализумаб-ассоциированной ПМЛ сложны и требуют применения дополнительных методов обследования и наблюдения за динамикой состояния пациента. В качестве примера приводим описание клинического наблюдения: ВСВИ, развившегося у пациентки после отмены натализумаба.

Клиническое наблюдение

Больная Н., 33 лет. Дебют РС в 2013 г. в виде левостороннего ретробульбарного неврита. Диагноз подтвержден в 2014 г., назначено лечение высокодозными интерферонами. В 2016 г. развилась резистентность к терапии (3 обострения за 12 мес), диагностирован ВАРС, в связи с чем с апреля 2017 г. пациентка переведена на терапию натализумабом. Титр антител к JCV варьировал, но был ниже 1,5. Применение натализумаба позволило добиться стойкой ремиссии, подтвержденной данными МРТ.

В феврале 2019 г. (проведено 23 инфузии натализумаба) произошла инверсия титра антител к JCV (антитела к JCV от 28.02.19 — 2,44). В связи с высоким титром антител к JCV, а также длительностью терапии более 24 мес, было принято решение об отмене натализумаба. Наблюдение за состоянием продолжено в соответствии с программой стратификации риска развития ПМЛ, МРТ проводилась 1 раз в 3 мес, планировался перевод на другой высокоэффективный ПИТРС, однако в сентябре 2019 г. пациентка сообщила о беременности. Было принято решение продлить терапию натализумабом в режиме расширенного интервала дозирования. Беременность протекала без особенностей, обострений не было. Инфузии препарата продолжались до 30-й недели беременности. В июне 2020 г. пациентка родила здоровую доношенную девочку, весом 2860 г, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Грудное вскармливание в течение 4 нед, иммуномодулирующую терапию в этот период не получала, на фоне чего развилось тяжелое обострение.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 04.07.20: МР-картина множественных супра- и инфратенториальных очагов демиелинизации, активная стадия (5 очагов с признаками накопления контраста).

МРТ спинного мозга с контрастным усилением от 04.07.20: МР-картина интрамедуллярных очагов, скелетотопически на уровне тел C_V и C_VII—Th_VII позвонков, с признаками накопления контраста (на уровне C_VII—Th_I). Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 7000 мг с положительным эффектом.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 28.07.20: новых очагов нет. После контрастирования определяются патологические очаги повышения интенсивности сигнала прежней локализации с накоплением по типу кольца (подострая стадия).

С июля 2020 г. рестарт терапии натализумабом в режиме расширенного интервала дозирования, на фоне которой признаки активности заболевания отсутствовали. EDSS 2,5 балла. Продолжено наблюдение согласно стратификации риска развития ПМЛ.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 02.12.20: выявляются множественные супратенториальные и инфратенториальные очаги демиелинизации. После контрастирования повышения интенсивности сигнала от патологических очагов не выявляется. При сравнении с исследованием от 28.07.20 отмечается положительная динамика: очагов нарушения ГЭБ не выявляется; сохраняется прежнее количество выявленных ранее очагов.

Несмотря на хороший терапевтический эффект от терапии натализумабом, риск развития ПМЛ у пациентки с высокими титрами антител к JCV нарастал по мере длительности терапии, в связи с чем планировался перевод на терапию алемтузумабом. Однако в ходе дополнительных исследований было выявлено узелковое образование в структуре левой доли щитовидной железы, что является противопоказанием к назначению указанного препарата. Было принято решение о переводе пациентки на терапию окрелизумабом. В марте 2021 г. проведена последняя инфузия натализумаба, начался «отмывочный период», во время которого ежемесячно вводился метилпреднизолон в дозе 1000 мг с целью профилактики обострений.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 28.05.21: картина демиелинизирующего заболевания головного мозга, без признаков активности процесса. По сравнению с МРТ от 02.12.20 отмечается появление нового очага (перивентрикулярно в дорсальных отделах левой лобной доли, без нарушения целостности ГЭБ).

10.06.21 больная поступила в неврологическое отделение ГБУЗ МО МОНИКИ для проведения первой инфузии окрелизумаба. Жалобы при поступлении на снижение памяти, внимания, головокружение, слабость в левой нижней конечности. Со слов пациентки, постепенное ухудшение состояния в течение недели.

В неврологическом статусе от 10.06.21: тетрапарез с умеренным снижением мышечной силы в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы с рук средней живости, с ног высокие без четкой разницы сторон. Мозжечковые нарушения в виде атаксии при ходьбе, неустойчивости в пробе Ромберга, интенционного тремора и мимопопадания при выполнении координаторных проб. Вибрационная чувствительность снижена с рук до 6 градиентов, с ног до 5 градиентов. Нарушение функций тазовых органов по типу задержки мочи. Утомляемость, легкая заторможенность. Отмечаются когнитивные нарушения (не помнит сколько ей лет, сколько лет ее ребенку). Ходьба с односторонней опорой <100 м. EDSS 6,0 балла.

Учитывая обнаружение нового неактивного очага в левой лобной доле на МРТ головного мозга от 28.05.21, появление новой неврологической симптоматики в виде пирамидных, мозжечковых, тазовых нарушений, развившихся в течение недели, выраженную когнитивную дисфункцию у пациентки с высокими титрами антител к JCV, получавшей терапию натализумабом более 2 лет, возникло подозрение на развитие ПМЛ.

На МРТ головного мозга с контрастным усилением от 10.06.21 отмечается выраженная отрицательная динамика в появлении новых крупных очагов — на T2-взвешенном изображении (ВИ). На диффузионно-ВИ (ДВИ) очагов в глубоком белом веществе заднелобных областей и очагов в правой теменной области отмечается ограничение диффузии с рестрикцией в режиме измеряемого коэффициента диффузии. Вышеописанные очаги определяются на фоне ранее визуализируемых очагов в кортикальном и субкортикальном белом веществе обоих полушарий головного мозга суправентрикулярной и паравентрикулярной локализации, в мозолистом теле, в мозжечке. После введения контраста определяются патологические очаги повышения интенсивности сигнала общим количеством не менее 40. Заключение: МРТ-картина РС с выраженной отрицательной динамикой в сравнении с исследованием от 02.12.20: визуализация до 40 очагов с нарушением ГЭБ, из них не менее 13 крупных новых очагов (по типу острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) на фоне отмены лечения) (рис. 1).

Рис. 1. МРТ головного мозга от 10.06.21.

Здесь и на рис. 2, 3: а, б, в — T2-ВИ, г — ДВИ, д, е — T1-ВИ с контрастным усилением.

С целью исключения диагноза ПМЛ было проведено ПЦР-исследование цереброспинальной жидкости для определения ДНК к JCV. Результат: ДНК к JCV не обнаружена.

Учитывая большое количество новых активных очагов на МРТ, у пациентки диагностировано обострение по типу ОРЭМ. Диагноз: ВАРС. ВСВИ на фоне отмены терапии натализумабом.

Проведен курс пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 7000 мг в течение 7 дней — без клинического эффекта.

При осмотре от 18.06.21: пациентка заторможена, самостоятельно не передвигается. Уровень сознания снижен до степени оглушения, продуктивный контакт нарушен. EDSS — 8,0 балла.

Проведено 4 сеанса высокодозного плазмафереза, без динамики.

При осмотре от 25.06.20: пациентка в сопоре, продуктивному контакту недоступна. EDSS 9,0 балла.

Проведен повторный курс пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг в течение 5 дней. С целью уменьшения активности глутаматергических нейронов и снижения высвобождения глутамата назначена терапия амантадином по 200 мг в/в, в течение 2 дней в суммарной дозе 400 мг. В результате терапии отмечалась положительная динамика 02.07.20: пациентка в сознании, продуктивному контакту доступна, садится в кровати с посторонней помощью. Проведение оценки по Комлексной функциональной шкале рассеянного склероза (MSFC) невозможно, пациентка не понимала инструкции. EDSS 8,0 балла. Продолжены нейропротективная терапия и реабилитационно-восстановительное лечение.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 05.07.21: по сравнению с МРТ от 10.06.21 отмечается распространение патологических изменений на кору с поражением U-образных волокон, появление новых патологических очагов, увеличение размеров некоторых очагов, увеличение поражения мозолистого тела. Отмечается увеличение перифокального отека на уровне ранее выявленных очагов с распространением его на область базальных ядер слева до наружной и внутренней капсул, справа до внутренней капсулы. После введения контраста отмечается меньшая площадь нарушения ГЭБ, ранее выявляемые очаги контрастируются по типу полукольца по периферии. На ДВИ очагов ограничения диффузии нет. Дислокации срединных структур нет (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга от 05.07.21.

Несмотря на увеличение площади поражения, динамика на МРТ расценена как положительная: количество активных очагов уменьшилось, накопление контраста по типу полукольца свидетельствовало о переходе процесса в подострую стадию. Увеличение объема очагов, вероятно, произошло в середине июня, когда у пациентки нарастали клинические проявления.

При осмотре от 05.07.21: пациентка в сознании, продуктивному контакту доступна, эмоционально лабильна, плаксива, самостоятельно садится в постели, стоит с посторонней помощью. EDSS 7,5 балла. Пациентка выписана из стационара с рекомендациями продолжить прием пероральных глюкокортикоидов в течение 1 мес.

МРТ головного мозга с контрастным усилением от 08.09.21: МРТ-картина многоочагового поражения белого вещества головного мозга супра- и инфратенториальной локализации, с поражением мозолистого тела, с признаками неполного закрытия ГЭБ (6 очагов в субкортикальном белом веществе и 1 очаг в стволе мозолистого тела копят контраст по типу «полукольца» — хронические активные очаги). По сравнению с 05.06.21 — положительная динамика в виде уменьшения количества и размеров очагов с нарушением ГЭБ, отсутствие острых активных очагов с диффузным накоплением контраста (рис. 3).

Рис. 3. МРТ головного мозга от 08.09.21.

При осмотре от 09.09.21: нижний умеренный парапарез. Сухожильные рефлексы с рук средней живости, с ног высокие без четкой разницы сторон. Мозжечковые нарушения в виде атаксии при ходьбе, неустойчивости в пробе Ромберга, интенционного тремора. Сохраняются нарушения вибрационной чувствительности. Повышенная утомляемость. Память и внимание восстановились. Ходьба с односторонней опорой >100 м. EDSS 6,0 балла. При проведении теста MSFC: 9 колышков — правая рука 33 с и 29 с; тест 25 шагов (с односторонней опорой) — 27 с. Символьно-цифровой тест — 36 правильных ответов за 1,5 мин. Начата терапия окрелизумабом.

Наличие у пациентки частых обострений и резистентности к терапии интерфероном позволили диагностировать ВАРС. Ранняя диагностика этой формы заболевания и своевременный подбор высокоэффективных ПИТРС способствуют снижению инвалидизации и установлению контроля за активностью заболевания [2].

Натализумаб, гуманизированное моноклональное антитело к молекуле адгезии α4-интегрину, является препаратом выбора при лечении ВАРС. Механизм его действия связан с блокированием миграции лимфоцитов в ЦНС через ГЭБ, что предотвращает возникновение острых аутоиммунно-воспалительных процессов в ткани мозга и формирование новых очагов демиелинизации. Натализумаб снижает частоту обострений на 68% и появление активных Gd+-очагов на T1-ВИ МРТ на 92% по сравнению с плацебо, что значительно превосходит эффективность препаратов первой линии ПИТРС [3]. Основной проблемой при терапии натализумабом является ПМЛ — подостро развивающееся инфекционное заболевание ЦНС, обусловленное реактивацией JCV на фоне лечения натализумабом и локальной иммуносупрессией, связанной с закрытием ГЭБ. Клиническая картина ПМЛ может напоминать обострение РС, однако неврологические проявления при этом нарастают более постепенно, в течение нескольких недель. Характерны нарушения когнитивных функций, афазия, корковая слепота, гемипарезы, различные поведенческие реакции. Диагноз подтверждается обнаружением в цереброспинальной жидкости ДНК JCV с помощью ПЦР и данными МРТ. При нейровизуализации выявляются крупные очаги на T2- или FLAIR-изображениях, чаще монофокальные, расположенные субкортикально, с поражением U-волокон, реже в мозжечке, без масс-эффекта или отека, в ¹/₂ случаев имеются признаки контрастного усиления. Факторы риска развития ПМЛ — значение индекса антител к JCV выше 1,5, предшествующая иммуносупрессия, способствующая репликации вируса в организме, и длительность терапии натализумабом более 2 лет [3, 6].

Пациентам, получающим натализумаб свыше 24 мес и имеющим факторы риска развития ПМЛ, показан перевод на другой высокоэффективный ПИТРС. При этом необходимо соблюдать сроки отмывочного периода при переключении на другой препарат, поскольку риск развития ПМЛ сохраняется в течение 3—6 мес после приема последней дозы натализумаба.

Согласно многочисленным исследованиям, отмена терапии существенно повышает риск развития обострений (синдром отмены), связанный не просто с восстановлением прежней активности заболевания в отсутствие терапии, но и с усилением таковой по сравнению с состоянием до приема натализумаба. Возникает так называемый ребаунд-феномен (от англ. rebound — «отдача», «отскок» «рикошет»), обусловленный ВСВИ [3, 7, 8]. ВСВИ проявляется появлением новой клинической симптоматики, зачастую сопровождающейся нарастанием когнитивных нарушений, появлением новых активных очагов на МРТ, количество которых может быть больше, чем при обычном обострении [4, 5, 7]. Несмотря на то что при ПМЛ клинические проявления нарастают медленно, в течение нескольких недель, а ВСВИ подразумевает более острое начало процесса, схожесть некоторых симптомов (прогрессирование когнитивных нарушений, заторможенность, появление нового неврологического дефицита и новых активных или неактивных очагов на МРТ) зачастую затрудняет процессы дифференциальной диагностики этих состояний и требует применения дополнительных методов обследования и наблюдения за динамикой процесса. Однако тяжесть состояния и серьезность последствий, обусловленных неверной терапевтической тактикой (наличие ВСВИ предполагает назначение больших доз глюкокортикоидов, что противопоказано в начале развития ПМЛ), значительно сокращают сроки диагностики и требуют немедленного принятия решения. Появление большого количества активных очагов на МРТ, отрицательный анализ ПЦР на ДНК к JCV в цереброспинальной жидкости позволили исключить у пациентки наличие ПМЛ, диагностировать ВСВИ и своевременно начать терапию глюкокортикоидами.

Заключение

В представленном случае у пациентки диагностирован ВСВИ, резвившийся через 3 мес после отмены натализумаба. Динамическое наблюдение, проведение ПЦР на обнаружение ДНК к JCV в цереброспинальной жидкости и повторная МРТ-диагностика позволили исключить наличие натализумаб-ассоциированной ПМЛ и провести своевременную адекватную терапию. Отсутствие положительной динамики после первого курса кортикостероидной терапии было обусловлено обширным поражением головного мозга (более 40 активных очагов), что потребовало проведения 4 сеансов плазмафереза и дополнительного курса пульс-терапии метилпреднизолоном. Нарастание степени нарушения сознания у пациентки в процессе терапии было расценено как результат повышения активности глутаматергических нейронов и увеличения высвобождения глутамата, спровоцированное обширным воспалением, что усугубило повреждение клеток головного мозга. Использование антагониста глутаматных рецепторов (амантадин) уменьшило нейротоксический эффект глутамата и способствовало усилению терапевтического эффекта глюкокортикоидов [9, 10].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.