Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и ее последствия, часто называемые тихой эпидемией [1], являются одной из ведущих причин неврологической заболеваемости, инвалидности и смертности во всех возрастных группах населения [2]. Мировая статистика последних лет свидетельствует о непрерывном росте случаев острой ЧМТ и их последствий, при этом наиболее высокие показатели числа больных с ЧМТ, как правило, встречаются в очень молодой возрастной группе (до 4 лет), а также у подростков и молодых людей (15—24 года). Существует еще один пик заболеваемости среди лиц пожилого возраста (старше 65 лет), что, вероятно, связано с возрастным уменьшением физиологического резерва организма. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей, изменение реактивности организма создают условия для развития более выраженных последствий ЧМТ [3]. Основные причины ЧМТ — дорожно-транспортные происшествия, бытовой травматизм, нападения, занятия спортом [4, 5].

По МКБ-10 «Внутричерепная травма» классифицируется в рубрике S06, где сотрясение мозга и ушиб легкой степени рассматриваются как легкая ЧМТ, характеризующаяся кратковременной утратой сознания (до 30 мин) и/или амнезией (<24 ч). Легкая ЧМТ наблюдается у 60—95% всех пострадавших [6, 7], среднетяжелая и тяжелая ЧМТ — примерно у 15%, крайне тяжелые ЧМТ, часто заканчивающиеся летальным исходом, — у оставшихся 5% [8]. Вследствие увеличения количества случаев ЧМТ, наряду со снижением связанной с ней смертности, отмечается значительный рост последствий ЧМТ. Так, у 63—75% больных, перенесших ЧМТ, возникают различные состояния, приводящие к развитию социальной дезадаптации как в учебной, так и в трудовой деятельности. Недостаточная эффективность традиционно применяемых лечебно-реабилитационных мероприятий в промежуточном и отдаленном периодах среднетяжелой и тяжелой ЧМТ приводит к тому, что у 60—90% пациентов формируются стойкие остаточные явления [8, 9]. Основой отдаленных остаточных явлений ЧМТ являются непосредственное повреждение вещества головного мозга в момент травмы, нарушение мозгового кровообращения и динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), рубцово-спаечные процессы, аутонейросенсибилизация [10, 11].

Классификация последствий ЧМТ находится в стадии разработки и не представлена в МКБ-10. Согласно МКБ-10, все последствия ЧМТ классифицируются в рубрике T90.5 «Последствия внутричерепной травмы». В нашей стране предложен расширенный вариант классификации отдаленных остаточных явлений травмы мозга [12], учитывающий следующие факторы: 1) патогенетические особенности возникновения; 2) клинические формы в зависимости от преобладающих морфологических изменений; 3) особенности течения (непрогрессирующее, прогрессирующее); 4) ведущий клинический синдром (вегетативно-сосудистая дисфункция, ликвородинамические нарушения, церебрально-очаговый, посттравматическая эпилепсия, астенический, психоорганический, аффективный).

Патогенез последствий ЧМТ

Патогенез ЧМТ представляет сложный процесс, включающий первичные и вторичные механизмы, приводящие к временным или постоянным неврологическим нарушениям. Первичный дефицит связан с непосредственным воздействием травмирующего фактора на мозговую ткань (очаговые ушиб и размозжение мозга, диффузное аксональное повреждение, первичные внутричерепные гематомы и/или их сочетания). Вторичные механизмы — результат патологических процессов (внечерепных и внутричерепных), инициированных самой травмой, которые развиваются через несколько минут/дней после травмирующего события и состоят из молекулярного, химического и воспалительного каскадов, ответственных за дальнейшее повреждение головного мозга.

Выделяют 4 основных звена патогенеза вторичного повреждения мозговой ткани: ишемию, эксайтотоксичность, энергетический дисбаланс и, как следствие, гибель клеток; отек головного мозга; аксональное повреждение; реакцию системного воспаления, которая оказывает влияние на каждый из вышеперечисленных процессов. Так, через несколько минут после ЧМТ поврежденные нейроны, глиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы интерлейкины (IL)-1α, -1β, -6, -8, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон-γ и NO с последующей активацией астроцитов и микроглии. Активированные астроциты и микроглия в свою очередь высвобождают провоспалительные медиаторы, хемокины, NO, что приводит к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и селектинов на поверхности сосудистого эндотелия и привлечению периферических иммунных клеток (тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, T- и B-лимфоциты) в поврежденную область мозга. Эти процессы инициируют образование глиального рубца, отграничивающего область повреждения и способствующего восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При развитии ЧМТ основными участниками нейровоспаления являются активированные астроциты, резидентная микроглия, а также клетки крови с повышенной экспрессией про- и противовоспалительных факторов [13]. Таким образом, перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и системно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием каждого из них, что во многом определяет наличие или отсутствие определенных клинических проявлений в отдаленном периоде ЧМТ.

Как известно, объем внутричерепного пространства состоит из 3 отдельных компонентов: паренхимы головного мозга (83%), ЦСЖ (11%) и внутричерепной крови (6%) [14]. Объем отдельных компонентов может претерпевать изменения, но общий объем внутричерепного содержимого остается постоянным, поскольку пространство внутри черепа фиксировано. В ситуации, когда объем внутричерепного содержимого вследствие воздействия механической энергии превышает нормальный, происходит активация компенсаторных механизмов. Увеличение внутричерепного объема может происходить за счет изменения объема крови, цитотоксического и вазогенного отека, а также венозного застоя. Вначале отечная ткань головного мозга вызывает перемещение ЦСЖ в позвоночный канал, затем кровь, в первую очередь венозная также вытесняется из мозга. При определенной ситуации защитные механизмы не в силах компенсировать эти изменения, и развивается сдавление мозга с гибелью пациента [15].

В соответствии с вышеизложенным в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко выделены 3 группы морфологических последствий ЧМТ: тканевые — мозговые (атрофия, рубцы, спайки и др.) и черепные (дефекты, остеолиз, остеосклероз и др.); ликвородинамические (дисциркуляция, дизрезорбция, ликворея и др.); сосудистые (ишемия, тромбоз и др.). Им соответствуют 3 группы клинических форм последствий ЧМТ: тканевые, ликворные, сосудистые.

Клинические проявления последствия ЧМТ

Клинические формы тканевых последствий ЧМТ: посттравматическая атрофия мозга (локальная, диффузная), посттравматический арахноидит, посттравматический пахименингит, оболочечно-мозговые рубцы (без инородных тел, с инородными телами), поражения черепных нервов, дефекты черепа, посттравматическая деформация черепа, сочетанные. Клинические формы ликвородинамических последствий ЧМТ: гидроцефалия (активная, пассивная), порэнцефалия, менингоэнцефалоцеле, хронические гигромы, ликворные кисты, ликворея (без пневмоцефалии, с пневмоцефалией), сочетанные. Клинические формы сосудистых последствий ЧМТ: ишемическое поражение, хронические гематомы, аневризмы (истинные, ложные), артериосинусное соустье (каротидно-кавернозное соустье, другие артериосинусные соустья), тромбоз синусов, сочетанные. Перечисленные варианты часто сочетаются, однако выделение ведущего всегда важно для выбора верной тактики лечения [16].

Для каждой клинической формы последствий ЧМТ характерны своя симптоматика и своя динамика развития, однако существуют общие для всех последствий ЧМТ варианты посттравматических синдромов. Анализ распространенности клинических проявлений последствий ЧМТ в соответствии с рабочей классификацией клинико-функциональных синдромов свидетельствует, что астенический синдром отмечается у 64% пациентов, вегетативно-дистонический — у 58%, ликвородинамический — у 39%, церебрально-очаговый — у 36%, психоорганический — у 27%, синдром посттравматической эпилепсии — у 12% [17].

Астенический синдром (согласно МКБ-10 — органическое астеническое расстройство (F.06.6)) органического происхождения характеризуется стойким течением, отсутствием связи с фоном настроения. Проявляется жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость при умственной и физической работе, нарушением концентрации внимания, часто вегетативными симптомами (ощущение нехватки воздуха, чувство «кома в горле», головная боль (ГБ) диффузного характера, повышенная потливость), выраженность которых не уменьшается после отдыха. Для пациентов с астеническим синдромом на фоне последствий ЧМТ характерны раздражительность, эксплозивность (взрывчатость). Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после травмы, а гиперстенический — чаще в более отдаленном периоде ЧМТ [18].

После перенесенной ЧМТ может наблюдаться синдром вегетативной дисфункции, который проявляется психовегетативными симптомами, эмоциональными нарушениями различной степени выраженности. Посттравматическая вегетативная дисфункция усугубляется эмоциональным стрессом [19]. В клинической картине наиболее часто встречаются жалобы на ГБ различного характера, снижение настроения, повышенную раздражительность, быструю утомляемость, плаксивость, нарушение сна, чувство тревоги и волнения. У части пациентов могут также наблюдаться периодически возникающая тахикардия, чувство замирания сердца, ощущение страха смерти, беспокойство [20]. Проявления синдрома вегетативной дисфункции непостоянны, возникают на фоне физических и эмоциональных нагрузок, провоцируются метеорологическими изменениями, нарушением ритма сна, эмоциональными перегрузками.

Ликвородинамические нарушения включают состояния, при которых нарушены секреция, резорбция и циркуляция ЦСЖ, могут проявляться синдромами внутричерепной гипер- или гипотензии. Синдром внутричерепной гипертензии характеризуется наличием стойкой ГБ, усиливающейся в утренние часы, тошнотой, рвотой, диплопией. При объективном обследовании выявляются отек диска зрительного нерва и парез отводящего нерва [21].

Для синдрома внутричерепной гипотензии характерно наличие стойкого цефалгического синдрома, при этом ГБ носит диффузный характер, нарастает в течение 15 мин при переходе из горизонтального в вертикальное положение, усиливается при ротации головы и ходьбе, ее интенсивность варьирует от умеренной до выраженной. Некоторые пациенты сообщают об остром начале боли (по типу «удара грома»), что требует исключения субарахноидального кровоизлияния и проведения с целью дифференциальной диагностики компьютерной томографии головного мозга. Часто ГБ сопровождается тошнотой, рвотой, ригидностью мышц шеи [22].

Очаговая симптоматика развивается преимущественно у больных, перенесших тяжелую ЧМТ. Наблюдаются нарушения высших корковых функций, расстройства движений и чувствительности, поражение черепных нервов. Часто имеет место полный или частичный регресс симптоматики.

Эпилептический синдром формируется, как правило, в первые 18 мес после перенесенной ЧМТ. В основе патогенеза лежит формирование очагов первичного повреждения в лобно-височных отделах мозга с последующим образованием эпилептогенного фокуса. Травматическая эпилепсия характеризуется разнообразием клинических форм, в значительной мере связана с особенностями повреждения мозга. У больных с ушибом мозга преобладают фокальные эпилептические приступы, при сдавлении мозга — генерализованные и вторично-генерализованные приступы. Клинические проявления приступов имеют топико-диагностическое значение в определении локализации поражения головного мозга.

Существовавшая несколько десятков лет назад концепция назначения противоэпилептических препаратов (ПЭП) с профилактической целью при отсутствии приступов в остром периоде ЧМТ была длительное время не востребована, однако сегодня к ней возвращаются вновь. Считается, что прием ПЭП является эффективным в 1-ю неделю после ЧМТ для предотвращения ранних эпилептических приступов, однако их назначение для профилактики поздних приступов не доказано [23].

Клиническая картина психоорганического синдрома характеризуется обеднением эмоциональности и экспрессивности в начальном периоде посттравматического синдрома с последующей сменой на эйфорию, злобность, агрессивность, также могут встречаться проявления мании и депрессии. Наиболее грубые нарушения наблюдаются при ушибах и гематомах лобных долей больших полушарий. Эйфория с расторможенностью чаще наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Гневливая мания обычно встречается у пациентов с двусторонним поражением лобно-височных отделов. Дисфорические нарушения чаще встречаются в отдаленном периоде ЧМТ и протекают в виде коротких (до нескольких дней) неоднократно повторяющихся эпизодов. Развитие депрессивных расстройств более свойственно отдаленным и промежуточным периодам ЧМТ с поражением височных отделов правой гемисферы.

Когнитивные нарушения (КН) развиваются более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, входят в состав психоорганического синдрома и проявляются триадой Вальтера—Бюэля: снижением памяти, нарушением интеллекта, эмоциональной лабильностью. Считается, что хорошее восстановление нарушенных в остром периоде ЧМТ двигательных и чувствительных функций не является критерием благоприятного прогноза, который обязательно должен учитывать состояние когнитивных функций в отдаленном периоде ЧМТ [8, 24]. КН после ЧМТ рассматриваются в рамках постконтузионного синдрома (F07.2).

Нарушения высших психических функций обусловлены локализацией очага поражения, в частности преимущественным поражением лобных и теменно-височно-затылочных долей при ушибах мозга по типу механизма противоудара [25]. КН у пациентов, перенесших ЧМТ, часто включают нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами больших полушарий мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Во многих случаях резидуальные расстройства формируются вследствие диффузного вовлечения коры и повреждения аксиальных структур головного мозга, которые модулируют функциональную активность коры. Сочетанное очаговое поражение мозговой коры, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции психической активности, эмоций [26].

В структуре КН, связанных с последствиями ЧМТ, наиболее стойкими являются нарушения памяти, внимания и планирования [27]. Нарушения памяти характерны для пациентов, перенесших ЧМТ, независимо от их возраста [27]. Нарушения памяти отмечаются у подавляющего большинства школьников после ЧМТ, при этом лучшие результаты восстановления наблюдаются в течение 4 мес после травмы, менее выраженные — через 1 год [28]. Нарушения внимания также часто отмечаются в отдаленном периоде ЧМТ, что оказывает негативное влияние как на повседневное поведение, так и на обучение. Наибольшие трудности у пациентов, перенесших ЧМТ, вызывает выполнение продолжительных заданий, требующих концентрации внимания [8].

Для диагностики КН после перенесенной ЧМТ большое внимание уделяется выявлению нарушений памяти, внимания, управляющих функций, при этом наиболее часто применяются корректурная проба Бурдона, методика Д. Струпа, краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов на лобную дисфункцию, тест оценки внимания и скорости переработки информации [29]. С целью комплексной клинической оценки часто применяются рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении состояния, шкала общего ухудшения, методика M. Dencla для оценки моторики и координаторной сферы, инструментальные методы компьютерной кинезиодиагностики, стабилографии, биомеханического исследования походки [11].

Лечение пациентов, перенесших ЧМТ

К основным принципам терапии последствий ЧМТ можно отнести раннее начало, непрерывность, длительность, комплексность, своевременность и адекватность лечебно-реабилитационных мероприятий [25, 30]. Восстановительные методики должны включать мероприятия медицинской реабилитации (медикаментозная терапия, кинезиотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура), психолого-педагогической и логопедической коррекции, а также социально-средовой адаптации [31, 32]. Терапевтические мероприятия должны проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, так и в последующем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности мозга, особенно в детском возрасте. Синдромальное лечение должно быть дифференцированным и патогенетически обоснованным.

В терапии астенического синдрома используют средства, обладающие антигипоксическими, антиоксидантными и репаративными свойствами. Особую роль в лечении посттравматической астении играют ноотропные препараты, оказывающие влияние на интегративные функции головного мозга. Из немедикаментозных методов лечения важную роль играет психотерапия, в частности методика рациональной психотерапии, направленная на устранение искаженной внутренней картины заболевания, а также аутогенная тренировка, при которой путем самовнушения достигается релаксирующий эффект [33].

Коррекция вегетативных расстройств включает симптоматическую и патогенетическую терапию. Целью симптоматической терапии является купирование того или иного клинического синдрома для предотвращения последующей хронизации патологического процесса. Так, бета-адреноблокаторы используют для уменьшения тахикардии, метоклопрамид — для купирования тошноты, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты — для устранения болевого синдрома, вертиголитические средства (бетагистин) — при головокружении [34].

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение повторных пароксизмальных проявлений, купирование хронического болевого синдрома, коррекцию тревожного расстройства, в частности тревоги «ожидания», агорафобии и ограничительного поведения, депрессии, астении, агрессии и диссомнии, нарушений пищевого поведения и других хронических проявлений синдрома вегетативной дисфункции. В многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что основными препаратами в лечении функциональных расстройств являются антидепрессанты [35, 36]. Необходимо подчеркнуть, что выраженные побочные эффекты у ряда антидепрессантов, в частности трициклических, снижают возможности их применения, особенно в амбулаторной практике. Поэтому препаратами первой линии терапии данного патологического состояния являются лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам) и обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) [37].

Консервативная терапия посттравматической гидроцефалии включает курсовое назначение, дегидратирующих (диакарб) и симптоматических средств. При отсутствии эффекта от их применения и прогрессировании процесса возникают показания к хирургическим вмешательствам — проводятся операции, направленные на временное снижение внутричерепной гипертензии либо на восстановление циркуляции ЦСЖ. Для снижения нарастающего внутричерепного давления возможно дренирование боковых желудочков. При окклюзионной гидроцефалии проводят ликворошунтирующие операции с применением клапанных имплантируемых систем и дозированным выведением ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное, вентрикулоатриальное и другие виды шунтирования). Выбор хирургического пособия определяется формой и выраженностью гидроцефалии, сроками ее развития после ЧМТ, возрастом пострадавшего [38].

При выборе ПЭП для лечения пациентов с посттравматической эпилепсией предпочтение отдают наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам. Для фокальных форм эпилепсии таковыми являются карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин. У небольшой части пациентов с вторичной билатеральной синхронизацией препаратом выбора являются вальпроаты. К препаратам второй линии терапии относятся топиромат, левитирацетам и клоназепам, последние два эффективны в отношении лечения миоклонических приступов. В связи с частыми и выраженными побочными эффектами барбитураты являются препаратами третьей линии [39]. Терапия посттравматической эпилепсии продолжается не менее 2 лет у детей и 3—5 лет у взрослых после последнего приступа, у больных с единичным пароксизмом этот срок может быть сокращен. Начинают лечение с минимальных терапевтических доз, при недостаточной эффективности постепенно увеличивают под контролем концентрации препарата в крови (в России доступно измерение концентрации вальпроатов, карбамазепина и барбитуратов) до максимально переносимых. При неэффективности двух типов монотерапии начинают терапию двумя ПЭП.

Для коррекции КН используются антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиоксиданты, ноотропы. В настоящее время «золотым стандартом» терапии легкой или умеренной деменции является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, уменьшающих холинергический дефицит. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказана эффективность донепезила и галантамина [40], но на стадии додементных КН их эффект недостаточен для того, чтобы рекомендовать их к широкому практическому применению. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, выражающийся в улучшении процессов долговременной потенциации, ингибировании образования предшественника бета-амилоида, уменьшения фосфорилирования тау-белка, активации микроглии [41]. Эффективность при тяжелой деменции является уникальным свойством данного препарата, так как эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при тяжелой деменции пока не доказана [42].

В настоящее время для лечения больных с последствиями ЧМТ используется большое количество лекарственных средств, однако многообразие клинических проявлений и недостаточная изученность их патогенетических механизмов обусловливают низкую эффективность существующих способов лечения. Определенные надежды возлагаются на использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. В последнее время большое внимание исследователей уделяется биохимическим сдвигам при ЧМТ, сопровождающимся снижением эффективности синаптической передачи и развитием глутаматной эксайтотоксичности вследствие избыточного высвобождения глутамата при гипоксии и энергодефиците, а также накопления свободных радикалов, повреждения и гибели нейронов [43, 44]. Важную роль в патогенезе последствий ЧМТ играют нарушение функционирования регуляторных систем организма и напряжение адаптационно-компенсаторных процессов [45]. Это определяет необходимость применения лекарственных препаратов, позволяющих улучшить энергетический обмен в клетках и уменьшить последствия окислительного стресса, в связи с чем особый интерес представляет использование полипептидного препарата Кортексин как одного из наиболее эффективных представителей данной лекарственной группы.

Кортексин представляет комплекс полипептидов с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дельтон (международное непатентованное наименование — полипептиды коры головного мозга скота, ООО «Герофарм», Россия), сочетающий множественные эффекты (нейропротективные, противосудорожные, антиоксидантные и тканеспецифические). Кортексин является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и характеризуется мультифакторным механизмом действия, основу которого составляет нейропротекция [46]. Препарат обладает высокой тропностью к коре больших полушарий [47], его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку преимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в его состав пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное действие, стимулирующее нейро- и синаптогенез. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [48]. В 2019 г. в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, включая глутамат-, дофамин-, ГАМКергические и др. Для каждого рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2 повторных исследованиях. Исследуемая концентрация Кортексина составила 10 мкг/мл. Наибольшее сродство было установлено к ГАМКергическим — GABAA1 (реализуют эффекты ГАМК — основного тормозного нейромедиатора ЦНС); глутаматергическим — метаботропным mGluR1 и mGluR5, ионотропным AMPA, и каинатным (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии) рецепторам.

Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности. Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [49, 50]. Молекулярные механизмы нейропротективного действия Кортексина связаны с ключевыми процессами нейропластичности, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, нейровоспаления. Также нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. На модели острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в структурах головного мозга [48]. Таким образом, препарат обладает универсальным действием на ключевые механизмы патогенеза церебральной патологии, оказывая влияние на метаболизм и интегративные функции мозга, в связи с чем рациональное и своевременное его применение при последствиях ЧМТ имеет важнейшее значение для эффективной реабилитации пострадавших.

В исследовании, проведенном А.Ю. Емельяновым [50], оценивалась эффективность применения Кортексина у 187 пациентов с последствиями ЧМТ различной степени тяжести. Было установлено, что препарат является эффективным для лечения последствий ЧМТ независимо от формы и типа течения заболевания, при этом наибольшая эффективность была выявлена в отношении терапии посттравматического астенического, вегетативного и психоорганического синдромов за счет нормализации метаболизма нейромедиаторов в условиях морфологической и функциональной сохранности церебральных структур, выполняющих регуляторную функцию. Результаты проведенных многочисленных исследований демонстрируют тканеспецифическое влияние препарата Кортексин на кору головного мозга, что обусловливает его церебропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Применение Кортексина приводило к стимуляции регенеративных процессов в головном мозге, улучшению процессов обучения и памяти, что в целом позволяло ускорить процесс восстановления функциональной активности головного мозга [51, 52]. Отмечается наличие его иммуномодулирующего эффекта, что может быть связано с улучшением метаболизма нейроглии, а также со способностью восстанавливать сохранность ГЭБ, снижать проникновение антигенов мозга в кровь и тем самым ограничивать их контакт с иммунокомпетентными клетками [53, 54]. Однако при использовании Кортексина в качестве монотерапии последствий тяжелой ЧМТ с наличием выраженных органических поражений мозга в виде синдрома ликвородинамических нарушений, а также при очаговом поражении не всегда достигается позитивный эффект. Это объясняется тем, что при грубых очаговых нарушениях, сопровождающихся нарушением регуляторных механизмов, увеличение энергетического обмена мозга в условиях несоответствия мозгового кровотока метаболическим потребностям мозга способно усугублять церебральную гипоксию и угнетать функциональную активность мозга.

Заключение

Несмотря на отсутствие эффективного лечения больных с тяжелыми стойкими последствиями ЧМТ, продолжаются клинические исследования по разработке новых терапевтических стратегий медикаментозной коррекции данного патологического состояния. Стандартные медицинские и хирургические вмешательства играют важнейшую роль в лечении неотложных состояний у пациентов с ЧМТ. Учитывая рост числа выживших после ЧМТ в связи с совершенствованием методов лечения, число больных с различными остаточными нарушениями также неуклонно растет. Это требует поиска и разработки лекарственных средств, способствующих повышению эффективности комплексной реабилитации и социальной адаптации пациентов. Своевременное применение Кортексина при ЧМТ позволяет достичь уменьшения выраженности последствий ЧМТ, полноценного восстановления данной категории пациентов, а также максимальной физической, психологической, профессиональной и социальной реабилитации пострадавших.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.