Developmental outcomes of very preterm and extremely preterm infants at the 12 months corrected age

Оценить эффективность воздействия препарата Кортексин в составе комплексной терапии на уровень нервно-психического развития (НПР) глубоконедоношенных детей с повреждением пирамидных трактов (ПТ), рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 127 детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела; 1-ю группу составили 22 пациента с повреждением ПТ, которым проводились только немедикаментозные реабилитационные мероприятия, 2-ю — 59 пациентов с повреждением ПТ, которым, наряду с реабилитационными мероприятиями, назначался Кортексин (три курса в/м введения препарата в течение 1-го года), 3-ю (сравнения) — 46 детей с неповрежденными ПТ, получавших только немедикаментозную реабилитацию. Состояние ПТ оценивали по результатам МРТ в режиме DTI, НПР — по шкале INFANIB в 12 мес скорригированного возраста.

РЕЗУЛЬТАТЫ

К 12 мес скорригированного возраста нормальное НПР (82 балла и более по шкале INFANIB) в 2 раза чаще регистрировалось у детей 2-й группы по сравнению с детьми 1-й (18,2 и 40,7% соответственно, p<0,05), практически все дети из 3-й группы (93,5%) имели нормальное НПР. Детский церебральный паралич (значения <68 баллов по шкале INFANIB) статистически значимо чаще развивался у детей 1-й группы (36,4 и 13,6% соответственно, p<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У глубоконедоношенных детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела, значительными прогностическими возможностями обладает МРТ в режиме DTI. Применение Кортексина в комплексной терапии детей с повреждением ПТ улучшает исходы перинатального гипоксического поражения ЦНС.

Ключевые слова / Keywords:

недоношенные дети

нервно-психическое развитие

реабилитация

диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография

кортексин

Авторы / Authors:

Яковенко М.П.

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-8320-5866

Клещенко Е.И.

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0003-0322-4715

Каюмова Д.А.

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-3435-1904

Дата поступления:

13.09.2023

Дата принятия в печать:

09.10.2023

Закрыть метаданные

Ежегодно в мире около 11,1% детей рождаются раньше полных 37 нед. Число детей, рожденных раньше срока, увеличивается с каждым годом [1—4]. Несмотря на то что смертность детей, рожденных раньше срока, стабильно снижается, недоношенные дети по-прежнему имеют высокие риски развития патологии ЦНС, включающие тяжелые двигательные расстройства, такие как детский церебральный паралич (ДЦП) [3—5]. Поражение ЦНС у недоношенных, в том числе глубоконедоношенных детей (ГНД), развивается под воздействием ряда факторов [6]. Зачастую ЦНС поражается уже внутриутробно вследствие заболеваний матери (дефицит макро- и микронутриентов, анемия и пр.), нарушения фетоплацентарного кровотока, инфекции. Повреждению ЦНС способствует также нередко развивающаяся во время преждевременных родов асфиксия [5].

К моменту рождения недоношенный ребенок менее адаптирован к внеутробной жизни в сравнении с доношенным. При этом чем меньше срок гестации, тем менее организм недоношенного ребенка готов к внеутробной жизни [7]. В постнатальном периоде повреждению ЦНС у детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ), способствуют многие факторы: нарушение гемодинамики, респираторный дистресс-синдром, жесткие параметры искусственной вентиляции легких и др. Наиболее высокий риск развития ДЦП, ретинопатии, нарушений слуха, когнитивных нарушений наблюдается у новорожденных, рожденных до 32 нед гестации [8, 9].

По результатам повторных МРТ у ГНД отмечается нарастание изменений структуры головного мозга через 2 мес постнатальной жизни. Выявляются геморрагические очаги, изменение сигнала в перивентрикулярных областях, дилатация боковых желудочков [10—11]. В настоящее время возможности лечения гипоксического поражения ЦНС у ГНД ограничены. Применение магнезии сульфата, эритропоэтина, барбитуратов, к сожалению, не оказало ожидаемого эффекта [12, 13]. В связи с вышесказанным остро стоит вопрос реабилитации ГНД с перинатальным поражением ЦНС. Реабилитационные мероприятия включают физиотерапию, кинезиотерапию, применение нейрометаболических препаратов. Одним из таких препаратов, разрешенных в детской практике, является Кортексин — многокомпонентный препарат, содержащий полипептиды коры головного мозга скота, аминокислоты, витамины и минеральные вещества. Кортексин обладает нейропротективным, нейротрофическим, антиоксидантным, нейрометаболическим действием [14]. Показано положительное влияние Кортексина на развитие детей с перинатальными повреждениями ЦНС [15—17].

Цель исследования — оценить эффективность влияния препарата Кортексин в составе комплексной терапии на уровень нервно-психического развития (НПР) ГНД с повреждением пирамидных трактов (ПТ) по данным МРТ, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Материал и методы

В исследование включены 127 недоношенных детей, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ в 2020—2021 гг. в Краевом перинатальном центре, затем наблюдение за ними продолжалось до 1 года в условиях отделения катамнеза. В возрасте 40 нед постменструального возраста (ПМВ) всем детям проведена МРТ головного мозга в неонатальных режимах и в режиме DTI. На протяжении 1-го года жизни всем детям проводилось немедикаментозное лечение, включающее занятия активной и пассивной кинезиотерапией, физиотерапевтические мероприятия. Первую группу составили 22 пациента с повреждением ПТ, которым проводились только немедикаментозные реабилитационные мероприятия, 2-ю — 59 пациентов с повреждением ПТ, которым, наряду с реабилитационными мероприятиями, назначался Кортексин (подбор дозы проводился индивидуально в зависимости от массы тела из расчета 0,5 мг/кг/сут в течение 10 дней, всего три курса в/м введения препарата в течение 1-го года), 3-ю группу (сравнения) — 46 детей с неповрежденными ПТ, получавших только немедикаментозную реабилитацию.

Критерии включения: масса тела ребенка при рождении 1499 г и менее, установленный диагноз перинатального поражения ЦНС, структурные изменения по результатам нейросонографии (НСГ).

Критерии невключения: наличие врожденных пороков развития головного мозга, гидроцефалия, инфекции ЦНС.

Проводилась оценка анамнеза беременности, течения раннего и позднего неонатального периодов, данные НСГ, неврологического статуса детей на протяжении 1-го года жизни. В 12 мес скорригированного возраста НПР детей оценивалось по стандартизированной шкале INFANIB, которая позволяет оценить мышечный тонус и моторные навыки. Каждого родителя проинформировали и получили согласие о включении детей в исследование. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом.

Статистический анализ данных проводился с использованием параметрических методов. Достоверная значимость различий относительных показателей оценивалась с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия χ² Пирсона. Различия интерпретировались как достоверные при значении p<0,05.

Результаты

При оценке анамнеза настоящей беременности хроническая фетоплацентарная недостаточность регистрировалась достоверно чаще у детей из 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й группой (81,8, 77,9 и 28,2% соответственно). Статистически значимых различий между группами по полу и гестационному возрасту не отмечено. Значимых различий течения интранатального и неонатального периодов между группами не установлено, за исключением более длительной искусственной вентиляции легких у детей 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й. В течение острого периода перинатального поражения ЦНС отмечались незначительные различия между группами (табл. 1).

Таблица 1. Неврологические нарушения в неонатальном периоде

Клинический синдром	1-я группа (n=22)		2-я группа (n=59)		3-я группа (n=46)
Клинический синдром	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Синдром угнетения активности	22	100	59	100	46	100
Неонатальные судороги	7	31,8	16	27,1	5	10,7
Коматозное состояние	3	13,6	5	8,5	0	0
Гипертензионный синдром	12	54,5	35	63,6	21	45,7

У всех детей, по данным НСГ, отмечались изменения, регистрировалась перивентрикулярная ишемия, при этом значимых различий между 1-й и 2-й группами не отмечалось, у детей из 3-й группы значимо реже, по сравнению с остальными группами, регистрировались внутрижелудочковые кровоизлияния и кистозная перивентрикулярная лекоймаляция (табл. 2). К 40 нед ПМВ все дети самостоятельно питались смесями или находились на грудном вскармливании.

Таблица 2. Результаты нейросонографии в 40 нед ПМВ

Клинический синдром	1-я группа (n=22)		2-я группа (n=59)		3-я группа (n=46)
Клинический синдром	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Повышение эхогенности перивентрикулярной области	100	100	100	100	100	100
Внутрижелудочковые кровоизлияния в стадии лизиса	14*	63,6	31***	52,5	15^,**	32,6
Кистозная перивентрикулярная лейкомаляция	9*	40,9	27***	45,7	7^,**	15,2

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — различия статистически значимы между 1-й и 3-й группами (p<0,05), ** — 1-й и 2-й группами (p<0,05), *** — 1-й и 3-й группами (p<0,05).

К моменту выписки из стационара значимых различий в неврологическом статусе между группами не отмечалось. Регистрировался синдром вегетативно-висцеральной дисфункции (у всех детей), диффузная мышечная гипотония (95,5, 93,2 и 91,3% соответственно, p>0,05), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (59,9, 54,2 и 43,4% соответственно, p>0,05), также почти у всех детей выявлялось быстрое угасание физиологических рефлексов. Результаты оценки НПР по шкале INFANIB обследованных детей в 12 мес скорригированного возраста представлены в табл. 3. Нормальные показатели НПР регистрировались в 2 раза чаще у детей из 2-й группы по сравнению с остальными группами, практически все дети из 3-й группы имели нормальные значения НПР. ДЦП (<68 баллов по шкале INFANIB) статистически значимо чаще развивался у детей 1-й группы. Статистически значимой разницы частоты случаев темповой задержки моторного развития между 1-й и 2-й группами не было.

Таблица 3. НПР детей в скорригированном возрасте 12 мес

Количество баллов	1-я группа (n=22)		2-я группа (n=59)		3-я группа (n=46)
Количество баллов	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Патология (<68 баллов)	8**	36,4	8**	13,6	0	0
Транзиторные нарушения (69—82 балла)	10*	45,5	27***	45,8	3^,**	6,5
Норма (82 балла и более)	4^,*	18,2	24^,*	40,7	43^,**	93,5

Обсуждение

В настоящее время нет совершенного метода прогнозирования неблагоприятных исходов перинатального поражения ЦНС. Достаточной прогностической точностью обладает МРТ головного мозга в режиме DTI [18], что было подтверждено в данной работе (отсутствие детей с ДЦП и малое число детей с задержкой развития в 3-й группе). Головной мозг новорожденного ребенка обладает большой нейропластичностью, у детей имеется высокий реабилитационный потенциал, несмотря на значимые повреждения ЦНС. Для составления программ реабилитации ГНД с поражением ЦНС применяется как медикаментозная, так и немедикаментозная терапия. Включение в терапию препарата Кортексин уменьшает частоту развития ДЦП и увеличивает число детей с нормальным НПР в группе пациентов с повреждением ПТ по результатам МРТ в режиме DTI. Результаты исследования подтверждают положительный эффект Кортексина у недоношенных детей с повреждением ПТ, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Заключение

У глубоконедоношенных детей, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ, значительными прогностическими возможностями обладает МРТ головного мозга в режиме DTI. Применение Кортексина в комплексной терапии детей с повреждением ПТ улучшает исходы перинатального гипоксического поражения ЦНС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Gallini F, Coppola M, DeRose DU, et al. Neurodevelopmental outcomes in very preterm infants: The role of severity of Bronchopulmonary Dysplasia. Early Hum Dev. 2021;152(8):105275.
Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, et al. Academic Performance, Motor Function, and Behavior 11 Years After Neonatal Caffeine Citrate Therapy for Apnea of Prematurity: An 11-Year Follow-up of the CAP Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2017;171(4):564-572.
Володин Н.Н., Кешишян Е.С., Панкратьева Л.Л. и др. Стратегии отечественной неонатологии: вызовы настоящего и взгляд в будущее. Педиатрия. 2022;101(1):8-20.
Thoma M, Fledderjohann J, Cox C, et al. Biological and Social Aspects of Human Infertility: A Global Perspective. Oxford Research Encyclopedia of Global Public Health. 2021. https://oxfordre.com/publichealth/view/10.1093/acrefore/9780190632366.001.0001/acrefore-9780190632366-e-184
Yates N, Gunn AJ, Bennet L, et al. Preventing Brain Injury in the Preterm Infant-Current Controversies and Potential Therapies. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1671. https://doi.org/10.3390/ijms22041671
Мостовой А.В., Карпова А.Л., Харитонова Н.Р. и др. Заболеваемость и предикторы летального исхода у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель, получивших порактант альфа разными методами. Педиатрия. 2022;101(1):27-38.
Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Клинические и структурно-функциональные респираторные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, подростков и молодых взрослых. Терапия. 2019;5:86-96.
Кешишян Е.С., Сахарова Е.С., Алямовская Г.А. Недоношенность как медико-социальная проблема здравоохранения. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017;62(4):37-42.
Карпова А.Л., Мостовой А.В., Харитонова Н.Р. и др. Влияние применения бычьего и свиного сурфактанта у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом на краткосрочные исходы: пилотное многоцентровое исследование. Педиатрия. 2020;99(3):161-167. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-3-161-167
Yates NJ, Feindel KW, Mehnert A, et al. Ex Vivo MRI Analytical Methods and Brain Pathology in Preterm Lambs Treated with Postnatal Dexamethasone. Brain Sci. 2020;10(67):211-218. https://doi.org/10.3390/brainsci10040211
Galinsky R, Lear CA, Dean JM, et al. Complex interactions between hypoxia-ischemia and inflammation in preterm brain injury. Dev Med Child Neurol. 2018;60(2):126-133. https://doi.org/10.1111/dmcn.13629
Galinsky R, Bennet L, Groenendaal F, et al. Magnesium Is Not Consistently Neuroprotective for Perinatal Hypoxia-Ischemia in Term-Equivalent Models in Preclinical Studies. Dev Neurosci. 2014;36(4):73-82.
Doyle LW. Antenatal magnesium sulfate and neuroprotection. Curr Opin Pediatr. 2012;24(7):154-159.
Кошманова А.Н., Максимов М.Л. Перспективы применения Кортексина. Врач скорой помощи. 2023;4:45-49.
Шмаков А.Н., Касымов В.А., Кохно В.Н. Адъюванты интенсивной терапии острой церебральной недостаточности новорожденных. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(2):60-63.
Евсюкова И.И. Недоношенные дети: актуальные проблемы выхаживания и профилактики неблагоприятных последствий. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(3):93-102. https://doi.org/10.17816/JOWD65228
Ковальчук-Ковалевская О.В., Евсюкова И.И. Использование нейропротекции в лечении новорожденных детей с задержкой функционального развития ЦНС. Педиатрия. 2012;91(6):129-134.
Edwards A, Redshaw M, Kennea N, et al. Effect of MRI on preterm infants and their families: a randomised trial with nested diagnostic and economic evaluation. Arch Dis Child. 2017;103(1):15-21.