Кутлубаев М.А.

ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Клинико-патогенетические особенности поражения нервной системы при COVID-19

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(9): 130-136

Просмотров : 1025

Загрузок : 17

Как цитировать

Кутлубаев М.А. Клинико-патогенетические особенности поражения нервной системы при COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(9):130-136.
Kutlubaev MA. Clinical and pathogenetic aspects of nervous system impairments in COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(9):130-136.
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120091130

Авторы:

Кутлубаев М.А.

ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Все авторы (1)

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.