Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кутлубаев М.А.

ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова»;
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Клинико-патогенетические особенности поражения нервной системы при COVID-19

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(9): 130‑136

Просмотров : 2706

Загрузок : 65

Как цитировать

Кутлубаев М.А. Клинико-патогенетические особенности поражения нервной системы при COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(9):130‑136.
Kutlubaev MA. Clinical and pathogenetic aspects of nervous system impairments in COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(9):130‑136. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120091130

Авторы:

Кутлубаев М.А.

ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова»;
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Все авторы (1)

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Заболевания, вызванные коронавирусной инфекцией, в основном проявляются респираторными и общеинфекционными симптомами. Однако в литературе имеются данные о непосредственном и пара(пост)инфекционном (аутоиммунном) поражении нервной системы при различных коронавирусных инфекциях [1—3].

В декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй) Китайской Народной Республики произошла вспышка респираторной инфекции, вызванной коронавирусом, который впоследствии получил название SARS-CoV-2. Заболевание, связанное с этим вирусом, стало обозначаться как коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19) [4].

По мере появления новых публикаций о COVID-19 становится очевидным, что поражения нервной системы могут наблюдаться у значительного числа пациентов на разных стадиях этой болезни. Неврологические симптомы могут быть первыми проявлениями инфекции [5]. В частности, R. Yin и соавт. [6] описали случай, когда в начале заболевания наряду с сухим кашлем и лихорадкой у пациента отмечались нарушение сознания, менингизм и пирамидная недостаточность. Признаки поражения нервной системы могут появляться по мере развития заболевания, а также после разрешения его основных симптомов. По данным обзора C. Hermann и соавт. [7], частота неврологических проявлений при COVID-19 может колебаться от 6 до 36%.

L. Mao и соавт. [8] ретроспективно проанализировали 214 пациентов с COVID-19, последовательно поступивших в один из стационаров Уханя. У 36% пациентов отмечались неврологические симптомы. Их авторы условно разделили на 3 группы:

— поражение центральной нервной системы (ЦНС), представленное несистемным головокружением (16,8%); головной болью (13,1%), нарушением сознания (7,5%), ОНМК (2,8%), атаксией (0,5%), эпилептическими приступами (0,5%);

— поражение периферической нервной системы (ПНС), представленное нарушениями обоняния (5,1%); вкусовой чувствительности (5,6%); зрения (1,4%); нейропатической болью (2,3%);

— поражение мышц, представленное миалгией, повышением уровня креатинфосфокиназы в крови более 200 ед/л.

Неврологические проявления чаще наблюдались при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с симптомами поражения ЦНС отмечались более выраженные лимфопения, тромбоцитопения и повышение уровня мочевины в крови [8].

J. Helms и соавт. [9] проанализировали неврологические проявления у 58 пациентов с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом, которые последовательно поступили в течение 1 мес в клинику Университета Страсбурга. Признаки поражения нервной системы наблюдались у 14% пациентов при поступлении и у 67% — после отключения седации и отмены миорелаксантов. У 69% пациентов наблюдалось психомоторное возбуждение после отмены миорелаксантов, а у 15 из 45 выписанных на момент публикации — когнитивные нарушения по дисрегуляторному типу. При оценке неврологического дефицита у 67% пациентов были выявлены признаки пирамидной недостаточности. Дополнительные методы обследования выявили следующие нарушения: на МРТ головного мозга у 8 из 13 пациентов отмечалось накопление контраста в оболочках мозга, у всех 11 пациентов, которым было проведено МРТ, в режиме перфузии отмечалась двусторонняя гипоперфузия в лобно-височных областях; по электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 1 из 8 пациентов было выявлено диффузное замедление биоэлектрических ритмов. Семи пациентам была проведена ликвородиагностика. Вирус SARS-CoV-2 не был выявлен ни в одном случае. Цитоз был в норме во всех случаях.

Патогенетическая классификация поражений нервной системы при COVID-19 условно выделяет 3 варианта: вирусный менингоэнцефалит, вторичное (соматогенное) и пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражения нервной системы. Отдельно рассматриваются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с COVID-19 [10].

Прямое вирусное поражение головного мозга и его оболочек (менингоэнцефалит). SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE 2) и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRSS2). Уровень экспрессии этих рецепторов высок в эпителии легочных альвеол, желудочно-кишечного тракта, но низок в нервной ткани и в основном представлен в олигодендроглиоцитах. Исходя из этого можно ожидать, что воспалительное поражение ЦНС при COVID-19 в основном должно вовлекать белое вещество [11].

Коронавирусные менингоэнцефалиты в настоящее время малоизучены и, вероятно, встречаются относительно редко. Более ранние исследования выявляли РНК коронавирусов в ЦНС при аутопсийном исследовании и анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [1—3], однако РНК именно SARS-CoV-2 была выявлена в единичных случаях [12, 13]. Учитывая воздушно-капельное распространение вируса, сложно исключить ложноположительный результат полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 в результате контаминации биоматериала извне.

Механизмы возможного попадания вируса в головной мозг в настоящее время неясны. Одним из потенциальных путей считается его внедрение в рецепторы обонятельного нерва через поврежденный эпителий носовой полости. Á. Beltrán-Corbellini и соавт. [14] продемонстрировали, что у пациентов с COVID-19 достоверно выше частота гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии — 39%, чем при гриппе — 12,5%. Примечательно, что снижение обоняния и вкуса обычно развивалось остро, на ранних стадиях болезни, и чаще наблюдалось у молодых пациентов. Механизмы развития гипо(ан)осмии и гипо(ан)гевзии при COVID-19 в настоящее время достоверно неизвестны. Однако, учитывая что эти симптомы часто наблюдаются в отсутствие заложенности носа, вероятно, они связаны именно с вирусным поражением сенсорного эпителия слизистой оболочки носовой полости и языка. Высокая частота названных симптомов при COVID-19 может рассматриваться как потенциальное подтверждение того, что сенсорный эпителий может исполнять роль «входных ворот» для SARS-CoV-2 в головной мозг. Более ранние экспериментальные работы также подтвердили способность коронавирусов проникать через обонятельный нерв в ЦНС посредством ретроградного транспорта по аксонам и транссинаптического переноса [15]. Однако четкого подтверждения этой гипотезы в настоящее время нет. Другой возможный путь попадания вируса в ЦНС — через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в фазу вирусемии. Способность SARS-CoV2 проникать в ЦНС через ГЭБ косвенно подтверждается наличием рецепторов АПФ2 на мембране эндотелия кровеносных сосудов. Некоторые авторы [10] рассматривают и лимфогенный путь попадания SARS-CoV-2 в головной мозг.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии менингита при COVID-19. В наблюдении T. Moriguchi и соавт. [16] пациент 24 лет с COVID-19 был доставлен в стационар в бессознательном состоянии, с билатеральными тонико-клоническими судорогами, которые развились во время транспортировки. Обследование выявило двустороннюю бактериально-вирусную пневмонию, двусторонний синусит, а также явления менингоэнцефалита. ПЦР мазка со слизистых оболочек на SARS-CoV-2 дала отрицательный результат. Анализ ЦСЖ выявил незначительный цитоз (12 клеток в мкл, 10 мононуклеаров и 2 полинуклеара), а также ген N, но не N2, РНК SARS-CoV-2 по данным ПЦР. МРТ головного мозга продемонстрировала гиперинтенсивный сигнал в области гиппокампа и медиальной височной доле. Менингоэнцефалит протекал тяжело, и на момент описания данного случая состояние пациента оставалось тяжелым.

Большой поток пациентов с COVID-19, с одной стороны, предрасполагает к тому, что некоторые случаи менингоэнцефалитов могут пройти недиагностированными ввиду либо легкого, либо, напротив, крайне тяжелого течения, а с другой стороны, описанные единичные воспалительные поражения нервной системы у пациентов с COVID-19 могут быть результатом другой, коморбидной, инфекции. Развитие менингита у пациента с COVID-19 может быть связано и с другими возбудителями. В частности, H. Wang и соавт. [17] описали случай туберкулезного менингита у пациента с COVID-19. По мнению некоторых авторов [18], вирусное поражение сердечно-сосудистого и дыхательного центров в стволе головного мозга теоретически может участвовать в развитии острой дыхательной недостаточности при COVID-19.

Вторичное (соматогенное) поражение нервной системы — наиболее частый механизм развития неврологических симптомов при COVID-19. В его основе могут лежать явления гипоксии, дисметаболические нарушения и токсический эффект чрезмерной системной воспалительной реакции («цитокиновой бури») на ЦНС. По имеющимся данным, инфицирование COVID-19 в 81% случаев протекает легко, не приводя к клинически значимым осложнениям, в 14% — наблюдается тяжелая пневмония с явлениями гипоксии и нарушением дыхания, а в 5% — развиваются тяжелая дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок. Пациенты из последних 2 групп имеют повышенный риск развития вторичных неврологических осложнений [5]. Патологическим субстратом вторичной энцефалопатии является отек головного мозга без признаков воспаления в ЦСЖ [19], а основным проявлением — общемозговая симптоматика. В легких и среднетяжелых случаях наблюдаются головная боль, несистемное головокружение, патологическая усталость, в более тяжелых случаях — эпилептические пароксизмы, нарушения сознания вплоть до комы [10].

Конкретные механизмы развития вторичного поражения ЦНС при COVID-19 могут варьировать. Острая гипоксия у пациентов с двусторонней пневмонией и респираторным дистресс-синдромом может приводить к активации анаэробного метаболизма в нервной ткани. В результате происходит накопление лактата и других метаболитов в митохондриях, приводящее к развитию ацидоза, который в свою очередь становится причиной церебральной вазодилатации и отека головного мозга [10]. По данным T. Chen и соавт. [20], признаки гипоксической энцефалопатии наблюдались у 23 (20%) из 113 пациентов с COVID-19.

Другой потенциальный механизм — ответ ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию, которая вызывается SARS-COV-2. Вирус может активировать глиальные клетки головного мозга, приводя к выбросу интерлейкина-6 и других цитокинов, вызывая отек головного мозга и характерную клиническую симптоматику инфекционно-токсической энцефалопатии [10, 21].

M. Ye и соавт. [22] описали мужчину с COVID-19 с менингеальным синдромом и нижней пирамидной недостаточностью. Состав ЦСЖ пациента был в норме. ПЦР ЦСЖ на SARS-CoV-2, а также исследование на другие возбудители дали отрицательный результат. Но на основании клинических данных был установлен диагноз острого менингоэнцефалита, ассоциированного с COVID-19. Авторы предположили, что развитие заболевания было связано с ответом ЦНС на бурную системную воспалительную реакцию с явлениями отека мозга. На фоне поддерживающей терапии пациент полностью выздоровел в течение 4 нед. Вероятно, в данном случае речь шла об инфекционно-токсической энцефалопатии, а не о классическом вирусном менингоэнцефалите.

Редким осложнением «цитокиновой бури» может быть острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия. N. Poyiadji и соавт. [23] сообщили о пациентке с МРТ-картиной такого поражения головного мозга на фоне COVID-19. Патологический процесс вовлекал зрительные бугры, медиальные отделы височных долей и подостровковые зоны с обеих сторон и не был связан с демиелинизацией или прямым вирусным поражением мозга. Похожий случай лейкоэнцефалопатии с микрокровоизлияниями, ассоциированной с COVID-19, также описали J. Sachs и соавт. [24].

Пост(пара)инфекционное аутоиммунное поражение нервной системы. По мере накопления данных о последствиях COVID-19 в литературе появились описания случаев развития синдрома Гийена—Барре [25—35]. Их частота, вероятно, относительно невелика. Например, G. Toscano и соавт. (Италия) [27] описали 5 случаев синдрома Гийена—Барре среди 1000—1200 пациентов, проходивших лечение в 3 госпиталях северной Италии в первые 3 нед марта 2020 года. В настоящее время в литературе имеется описание целого ряда случаев синдрома Гийена—Барре, ассоциированного с COVID-19 (см. таблицу). Механизмы острой воспалительной полинейропатии при COVID-19 остаются малоизученными. С одной стороны, многие случаи соответствуют постинфекционной аутоиммунной реакции, возникающей вследствие молекулярной мимикрии белков SARS-CoV-2 с белками структур ПНС. С другой стороны, в ряде случаев явления полинейропатии возникали либо непосредственно перед развитием классических симптомов COVID-19, либо буквально через 3 дня после них. Это может указывать на прямое вирусное повреждение ПНС или пара-, а не постинфекционный характер воспалительного процесса, как, например, при лихорадке Зика [36]. В некоторых случаях развитие симптомов полинейропатии до респираторных проявлений COVID-19 может указывать на асимптомное течение инфекции на ранних стадиях. Учитывая небольшое количество наблюдений, нельзя исключить, по крайней мере в некоторых случаях, простое совпадение между инфицированием COVID-19 и развитием синдрома Гийена—Барре, особенно учитывая наличие сопутствующих заболеваний у некоторых пациентов [30, 31]. Основные данные по пациентам с синдромом Гийена—Барре и COVID-19 представлены в таблице.

Особенности острой воспалительной полинейропатии, ассоциированной с COVID-19

Исследование

Пол, возраст

Время от появления первых симптомов COVID-19

Форма, клинические проявления

Лабораторные показатели

Лечение полинейропатии

H. Zhao и соавт. (КНР) [25]

Ж, 61

За 8 дней до COVID-19

Вялый восходящий тетрапарез, акрогипестезия

ЦСЖ без изменений

Симптоматическое

Z. Sedaghat и соавт. (Иран) [26]

М, 65

2 нед

Восходящий симметричный тетрапарез, двусторонний прозопарез. ЭНМГ картина AMSAN

Отказ от люмбальной пункции

Ig

G. Toscano и соавт. (Италия) [27]

Ж, 77; М, 23;

М, 55;

М, 76;

М, 61

5—10 дней

4 случая — вялый нижний парапарез, восходящее течение.

1 случай — синдром Миллера Фишера (двусторонний прозопарез, с мозжечковой атаксией и чувствительными нарушениями). Аксонопатия у 3 пациентов, миелинопатия у 2 пациентов

Антитела к ганглиозидам отр. 3/3.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 2/5

Все — Ig.

Двое получили второй курс Ig, а один — курс плазмафереза

C. Gutiérrez-Ortiz и соавт. (Испания) [28]

М, 50; М, 39

3—5 дней

1 случай — синдром Миллера—Фишера: правосторонняя межъядерная офтальмоплегия, правосторонний офтальмопарез, атаксия и арефлексия.

1 случай — двусторонний парез отводящих нервов, арефлексия

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (оба случая), выявлены антитела к ганглиозидам (1 случай)

Ig (первый пациент), ацетаминофен (второй пациент)

P. Alberti и соавт (Италия) [29]

М, 71

Около 1 нед

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig

H. El Otmani и соавт. (Марокко) [30]

Ж, 70

12 дней

Вялый тетрапарез, ЭНМГ-картина AMSAN

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

A. Virani и соавт. (США) [31]

М, 54

10 дней

Восходящий вялый тетрапарез, акрогипестезия

Люмбальная пункция не поводилась

Ig, ИВЛ

M. Coen и соавт. (Швейцария) [32]

М, около 70

10 дней

Классическая ОВДП с вялым тетрапарезом, вегетативной дисфункцией, акрогипестезией

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ

Ig

M. Padroni и соавт. (Италия) [33]

Ж, 70

3,5 нед

Вялый тетрапарез

Незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ

Ig, ИВЛ

J.-P. Camdessanche и соавт. (Франция) [34]

М, 64

11 дней

Вялый тетрапарез, акропарастезии

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ, антитела к ганглиозидам отр.

Ig, ИВЛ

M. Dinkin и соавт. (США) [35]

Ж, 71

М, 36

3 дня

1 случай — левосторонний мидриаз и легкий птоз, двусторонняя недостаточность отводящих нервов, гипорефлексия, гипестезия, атаксия ходьбы. 1 случай — парез правого отводящего нерва

ЦСЖ в норме в 1/1, антитела к ганглиозидам отр.

Ig

Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, Ig — курс иммуноглобулина человека нормального 2 мг/кг в течение 5 дней, ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, AMSAN — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия.

L. Zanin и соавт. [37] наблюдали пациентку с COVID-19, у которой развились эпилептические приступы, а на МРТ головного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации. Курс введения глюкокортикостероидов дал явный положительный эффект.

Истинная частота пост(пара)инфекционных демиелинизирующих расстройств при COVID-19 неизвестна. По данным J. Helms и соавт. [9], у 2 из 7 пациентов с тяжелым течением COVID-19 был выявлен олигоклональный тип синтеза IgG в крови и ЦСЖ, что косвенно подтверждает возможность развития аутоиммунной реакции в ЦНС при COVID-19.

ОНМК у пациентов с COVID-19 заслуживают отдельного внимания. Нарушение мозгового кровообращения при COVID-19 в первую очередь связано с системной воспалительной реакцией и коагулопатией. Вирусное повреждение миокарда также может приводить к инфаркту, сердечной недостаточности и нарушению ритма сердца, и, как следствие, — к церебральной кардиоэмболии. Связывание вируса с рецепторами АПФ2 может стать причиной декомпенсации артериальной гипертензии, предрасполагая к развитию ОНМК [10].

Ретроспективный анализ 1,5 мес работы одного из медицинских центров в г. Ухань показал, что из 221 пациента с COVID-19 у 11 (5%) развился ишемический инсульт, у 1 (0,5%) — церебральный венозный тромбоз, еще у 1 (0,5%) — геморрагический инсульт. Пациенты с COVID-19 и ОНМК были старше, у них чаще наблюдались сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе), а также отмечались более выраженная системная воспалительная реакция и явления гиперкоагуляции, судя по уровню С-реактивного белка и D-димеров в крови соответственно. Шесть пациентов с ишемическим инсультом получали антиагреганты (аспирин или клопидогрель), из них умерли 3 (50%); 5 больных получали эноксапарин, из них умер 1. Также летальный исход развился у пациента с геморрагическим инсультом [38].

В наблюдении L. Mao и соавт. [8] частота инсультов составила около 2,8%, в подгруппе с более тяжелым течением COVID-19 она была в 2 раза выше. Схожие данные были получены в европейском исследовании, в котором ишемические инсульты развились у 9 (2,5%) из 388 последовательно поступивших пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [39].

A. Avula и соавт. [40] описали 4 случая ишемического инсульта у пациентов 73—88 лет с ПЦР подтвержденным COVID-19. У всех пациентов наблюдались атеротромботические инсульты. У 3 отмечался летальный исход вследствие сочетания острой неврологической и респираторной патологии; 1 пациентка была направлена на реабилитацию.

По сообщению T. Oxley [41] и соавт., даже нетяжелые формы COVID-19 могут сопровождаться развитием ишемического инсульта вследствие поражения крупных церебральных артерий не только у пожилых, но и у больных младше 50 лет. Они описали 5 случаев ишемических инсультов вследствие окклюзии крупных церебральных и прецеребральных артерий. T. González-Pinto и соавт. [42] наблюдали схожий случай ишемического инсульта вследствие окклюзии внутренней сонной, средней и передней мозговой артерий у пациентки 36 лет с системной тромбоэмболией на фоне тяжелого течения COVID-19. По данным A. Tunç´ и соавт. [43], ишемический инсульт может развиваться в самом начале инфекционного процесса, параллельно с первыми симптомами COVID-19.

Таким образом, при COVID-19 у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы поражения нервной системы, чаще всего они имеют инфекционно-токсическую природу. Обычно они представлены головной болью, несистемным головокружением, астенией, в более тяжелых случаях — нарушением сознания вплоть до комы. Значительная часть пациентов с COVID-19 отмечают нарушение обоняния и вкуса, однако связь данных симптомов с поражением нервной системы не доказана. У пациентов с COVID-19 часто наблюдаются явления гиперкоагуляции, которые могут приводить к развитию ишемического инсульта, даже при нетяжелом течении инфекции и у лиц младше 50 лет.

Будущие исследования должны уточнить способность SARS-CoV-2 проникать в ЦНС, установить патофизиологические механизмы неврологических проявлений COVID-19 — энцефалитических, вторичных (соматогенных), нейрососудистых и постинфекционных (аутоиммунных) расстройств, а также выяснить их истинную частоту и разработать оптимальные подходы к их коррекции.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.