Ишемический инсульт (ИИ) у больных молодого возраста является одной из актуальных проблем современной ангионеврологии. Это обусловлено высокой частотой развития ИИ в возрасте до 45 лет, что среди инсультов всех возрастных категорий составляет 5—18% [1]. Одним из возможных механизмов ИИ у молодых пациентов является парадоксальная эмболия (ПЭ) — тромботическая или бактериальная эмболия венозного происхождения, при которой тромбоэмбол движется в антеградном направлении по венозному руслу, попадая в артерии большого круга крово-обращения через открытое овальное окно (ООО), дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородок, легочные артериовенозные мальформации и др. [2].

ООО наиболее часто встречается в популяции (около 25%) и расценивается как доминирующий путь реализации ПЭ [3]. Среди лиц, перенесших криптогенный инсульт (согласно классификации TOAST) [4], данное состояние обнаруживается в 44—70% случаев [5]. Сравнительно редкой причиной ПЭ являются артериовенозные шунты в легких.

Легочные артериовенозные мальформации

Легочные артериовенозные мальформации (ЛАВМ) представляют собой патологические коммуникации между легочными артериями и венами в обход капиллярного русла, минуя процесс фильтрации и оксигенации крови, с образованием прямого право-левого сообщения между артериальной и венозной системами кровообращения [6]. Синонимами данного названия являются «легочные артериовенозные фистулы/аневризмы», «кавернозные ангиомы легких» или «легочные телеангиэктазии» [7]. Ранее ЛАВМ рассматривались как редкая патология, частота которой оценивалась в 2—3 случая на 100 тыс. человек, сообщения последних лет свидетельствуют о более высокой ее распространенности: 1 случай на 2600 человек [8].

Пульмонарные артериовенозные аномалии в 95% случаев исходят из ветвей легочной артерии. Дренирование артериовенозного свища происходит обычно в левое предсердие, однако может наблюдаться аномальное дренирование в нижнюю полую или безымянную вены [9—11]. Около 63—70% фистул расположены в нижних долях легких: в 81% случаев с вовлечением плевры, в 19% — полностью субплеврально [12, 13]. Характерной чертой является односторонняя локализация патологии (75% случаев) [14].

Большинство ЛАВМ является врожденным и в подавляющем числе случаев (47—90%) ассоциировано с наследственной геморрагической телеангиэктазией (НГТ, болезнью Рандю—Ослера—Вебера) [15, 16]. НГТ — редкое аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутацией одного из белков, участвующих в ангиогенезе. Наиболее распространенными являются мутации в гене эндоглина (ENG, НГТ 1-й подтип) и активин-рецептороподобной киназы-1 (ACVRL1, ранее AKL1, НГТ 2-й подтип) — 53 и 47% соответственно [17, 18]. Мутация этих генов приводит к нарушению структуры мышечного и эластического слоев сосудов, а также периваскулярной соединительной ткани, что приводит к дилатации капилляров и посткапиллярных венул. Нарушение ангиогенеза проявляется образованием аневризм, телеангиэктазий и артериовенозных шунтов. Процесс образования патологических сосудистых структур возможен на протяжении всей жизни больного. Согласно данным литературы [19], среди больных, достигших 16 лет, признаки заболевания проявляются у 71%, а среди лиц в возрасте 40 лет — у >90%. Однако только у 30—50% пациентов с генетически подтвержденной НГТ [20—22] диагностируются легочные фистулы, что может объясняться не до конца раскрытой генетической основой врожденных ЛАВМ, которые могут существовать вне НГТ [23, 24].

Приобретенные ЛАВМ составляют около 20% случаев и связаны с различными патологическими состояниями, среди которых наиболее часто выделяют цирроз печени, амилоидоз, инфекционные заболевания и травмы грудной клетки, торакальные или кардиоваскулярные хирургические вмешательства и др. Вероятно, выявление ЛАВМ среди данных категорий пациентов становилось случайной находкой, обусловленной расширенным рентгенологическим и/или нейровизуализационным обследованием органов грудной клетки и сосудов легких в связи с основным заболеванием. Однако высказываются предположения об активации ангиогенеза, который становится предиктором развития ЛАВМ, в случае хронических патологических процессов [15].

Клиническая картина ЛАВМ

Клинические проявления ЛАВМ гетерогенны. У большинства пациентов заболевание протекает асимптомно. Наиболее частой (51%) жалобой является одышка, которая возникает при физической нагрузке. Объективными признаками наличия гипоксии являются повышение гемоглобина и эритроцитов (вторичный эритроцитоз) в клиническом анализе крови [25], а также снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) <80 мм рт.ст., со средним значением PaO₂ 47 мм рт.ст. [26]. Загрудинные боли, кашель — менее распространенные симптомы ЛАВМ, которые связаны с изменением эндобронхиального клиренса и вовлечением плевры [27]. Редкими проявлениями ЛАВМ являются кровохарканье и гемоторакс [25].

Неврологические проявления ЛАВМ встречаются в 19—59% случаев, зачастую являясь первым проявлением заболевания [28, 29]. Клиническая трактовка причины возникновения симптоматики затруднена. По данным C. Shovlin и соавт. [30], медиана задержки постановки диагноза ЛАВМ от произошедшего церебрального события составляет 2 года.

Нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются одним из наиболее грозных клинических проявлений ЛАВМ. По данным разных авторов, частота транзиторных ишемических атак варьирует от 38 до 47%, симптомных и асимптомных инфарктов мозга — от 11 до 32%, возрастая у пациентов с множественными ЛАВМ до 60—65% [27, 31]. Инфаркты возникают по механизму парадоксальной эмболии, попадая из артерий и вен легких напрямую в левые отделы сердца и магистральные артерии головы, приводя к закупорке, как правило, мелких церебральных артерий. Диаметр питающей артерии мальформации >2 мм является предопределяющим в реализации ПЭ [26].

Многочисленные исследования демонстрируют среди пациентов с ЛАВМ высокий процент (50—63) лиц, страдающих мигренью, симптомы которой уменьшаются после оперативного лечения мальформаций. При этом симптоматика и лечение мигрени не отличались от таковых в общей популяции [31]. Менее частым (8—16% случаев) осложнением ЛАВМ является абсцесс головного мозга. Судорожный синдром описан в 4% случаев при одиночных и 20% — при множественных мальформациях [26].

Диагностика

Диагностический поиск у больных с криптогенным инсультом и предполагаемой ПЭ должен обязательно включать контрастную транскраниальную допплерографию (так называемый пузырковый тест с активированным физиологическим раствором) как первичный скрининг-метод, имеющий высокую чувствительность в выявлении центральных право-левых шунтов кардиальной и некардиальной локализации [32], а также трансторакальную и чреспищеводную эхокардиографию (ЭХО-КГ) с введением контрастного вещества. Некоторые ЛАВМ могут быть четко видны на рентгенограммах грудной клетки, однако отмечается высокий процент ложноотрицательных результатов, когда в 10—40% случаев клинически значимые ЛАВМ остаются нераспознанными при рутинной рентгенографии [20]. «Золотым стандартом» в диагностике ЛАВМ является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки в сочетании с КТ-ангиографией сосудов легких, которые благодаря высокому пространственному разрешению способны идентифицировать мальформации мелкого калибра и становятся определяющими для постановки окончательного диагноза и выбора тактики лечения [15].

При подозрении на наследственный характер ЛАВМ диагноз НГТ устанавливают на основании генетического обследования пациента и/или критериев Курасао, опубликованных впервые в 2000 г. [33—35]. Клиническими диагностическими критериями НГТ являются: 1) носовые кровотечения; 2) телеангиэктазии; 3) поражение внутренних органов (телеангиэктазии в желудочно-кишечном тракте, органах дыхания (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в легких, печени, артериовенозные мальформации сосудов головного мозга и др.); 4) семейный анамнез (наличие подтвержденной НГТ у родственника первой степени). Диагноз НГТ может быть установлен клинически при наличии у больного любых трех из приведенных критериев. При наличии двух критериев диагноз определяется как вероятный, одного — как маловероятный [36].

Хирургическое лечение ЛАВМ

При выявлении легочных мальформаций необходимо рассматривать вопрос об оперативном удалении или закрытии шунтов. В настоящее время хирургическое вмешательство у больных с ЛАВМ включает открытые операции путем торакотомии, открытые операции с применением мини-доступа и видеоассистированной торакоскопии, торакоскопические резекции легкого полностью через порты, рентгенэндоваскулярные эмболизации и в редких случаях — трансплантацию легких [37—39]. В последнее десятилетие рентгенэндоваскуляная эмболизация — интервенционная чрескожная катетерная эмболотерапия с помощью микроспиралей — стала методом выбора хирургического лечения пациентов с ЛАВМ [40—42]. Однако рентгенэндоваскулярная эмболизация не является радикальным пособием, частота рецидивов распределяется следующим образом: через 3, 6, 12 и 24 мес реканализация происходит в 8, 27, 36 и 49% случаев соответственно, особенно при диаметре приводящей артерии 1—1,2 см и активности шунта >20% [15, 43]. Открытая операция показана при больших центрально расположенных очагах с короткими приводящими артериями, субплеврально расположенных ЛАВМ, склонных к разрыву, продолжающемся массивном легочном кровотечении, а также противопоказаниях к рентгенэндоваскулярным вмешательствам или их низкой эффективности [39].

Динамическое наблюдение и консервативное лечение

Согласно Международным руководствам по диагностике и лечению НГТ [35], пациенты с ЛАВМ, не требующие оперативного лечения, должны проходить МСКТ-обследование легких каждые 1—5 лет. После проведенной эмболизации первая МСКТ-ангиопульмонография должна быть выполнена через 6—12 мес после вмешательства, а затем проводиться через каждые 3 года. Данный алгоритм был принят исходя из того, что у 20% пациентов с легочным соустьем после эмболизации происходит реканализация, связанная с реперфузией ЛАВМ в месте эмболизации, вовлечением новых сосудов, гипертрофией исходных питающих артерий или неполного их исключения во время первой процедуры лечения [43]. Контрастная МСКТ-ангиопульмонография остается «золотым стандартом» для наблюдения за этой категорией пациентов; хороший результат лечения подтверждается уменьшением размеров артериовенозных мальформаций и отсутствием прохождения контраста в эмболизированные питающие артерии; дренирующие вены могут сохранять контрастное усиление из-за возможного ретроградного кровотока [15]. Своевременная диагностика рецидива ЛАВМ является основанием для повторения рентгенэндоваскулярной эмболизации либо использования комбинированной методики [44].

Учитывая риск повышенного тромбообразования и тробоэмболий, значительное число пациентов с ЛАВМ нуждаются в назначении антитромботической терапии [45]. При составлении рекомендаций в каждом конкретном случае врач принимает сложное решение, балансируя между риском потенциального кровотечения или тромбоза. Согласно данным последних обзоров, назначение пациентам с НГТ традиционных антикоагулянтов (варфарин, низкомолекулярные гепарины) является безопасным. Наиболее частое осложнение, которое может возникнуть, — это усугубление носового кровотечения [45]. Среди пероральных антикоагулянтов назначение апиксабана ассоциировано с меньшим риском развития кровотечений по сравнению с ривароксабаном [46], однако данные исследования получены на небольшой выборке пациентов и требуют дальнейшего изучения.

Ниже представлено клиническое наблюдение пациентки с повторными НМК по ишемическому типу вследствие парадоксальной эмболии, причиной которых стали множественные ЛАВМ, диагностированные спустя 4 года после первого НМК.

Клинический случай

Пациентка К., 23 лет, поступила в ФГБНУ «Научный центр неврологии» с диагнозом «последствия повторных инфарктов мозга в вертебрально-базилярной системе, в бассейне левой средней мозговой артерии». Из анамнеза известно, что в 2015, 2018 и 2019 гг. перенесла НМК с формированием очагов ишемии в обоих полушариях большого мозга, правом полушарии мозжечка (рис. 1). В течение последних 2 лет обследовалась в клиниках по месту жительства, однако причина повторных НМК оставалась неясной. Патология сосудистой системы на экстра- и интракраниальном уровнях была исключена отсутствием отклонений по результатам ультразвукового дуплексного сканирования, МР, а также цифровой субтракционной ангиографии. По данным чреспищеводной Эхо-КГ указаний на наличие тромботических образований, особенностей или пороков развития сердца не получено. Транскраниальное мониторирование артерий основания мозга в течение 15 мин не выявило микроэмболических сигналов в средних мозговых артериях. Проводилось лабораторное обследование для исключения прокоагулянтного состояния крови: протеины C, S, плазмин, плазмин-ингибитор, факторы V, VII, VIII, XII, фактор фон Виллебранда, антитела к кардиолипину, бета2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт были в пределах нормальных значений. Генетические маркеры тромбофилии не обнаружены.

Рис. 1. Корковые инфаркты в различных сосудистых бассейнах вследствие ПЭ (локализация инфаркта указана стрелкой), МРТ — Т2-взвешенные изображения в аксиальной проекции в зонах васкуляризации: а — правой задней нижней мозжечковой артерии; б — правой задней мозговой артерии; в — левой средней мозговой артерии.

Из анамнеза жизни было известно, что до 13 лет наблюдалась у кардиолога в связи с «дыхательной аритмией». С детского возраста отмечались спонтанные носовые кровотечения, которые еженедельно продолжают беспокоить до настоящего времени. Плохо переносила физические нагрузки — возникала одышка, была освобождена от занятий физкультурой в школе. В 16 лет — беременность, протекавшая без особенностей, срочные роды. В 2016 г. (20 лет) — спонтанное желудочно-кишечное кровотечение, диагностирован синдром Мэллори—Вейса.

В начале июля 2019 г. пациентка поступила на стационарное обследование и лечение в 3-е неврологическое отделение ФГБНУ «НЦН». В общем анализе крови обращало внимание повышение гемоглобина до 163 г/л, эритроцитов до 5,5·10¹²/л, что потребовало проведения развернутых анализов крови на агрегацию тромбоцитов, эритроцитов, поиска мутации в гене Jak2 для исключения эритроцитоза (полицитемии). Генетический анализ исключил наличие истинной эритремии. Однако выявленное снижение деформируемости, увеличение скорости образования монетных столбиков и трехмерных агрегатов, а также увеличение прочности самих эритроцитарных агрегатов свидетельствовали о наличии вторичного эритроцитоза.

Острое развитие неврологической симптоматики с формированием преимущественно корковых зон ишемии небольшого размера в различных артериальных бассейнах у молодой женщины без сосудистых факторов риска и тромбофилии позволяло предполагать кардиальный генез НМК. Было принято решение провести транскраниальную допплерографию с введением контрастного препарата для диагностики шунта справа-налево, направленную на обнаружение пути для реализации механизма инсульта по типу ПЭ. Методика была выполнена согласно принятому в мире стандартизированному протоколу [47—49]. Двумя 2 МГц датчиками, установленными на головном шлеме, мониторировался кровоток по обеим средним мозговым артериям. После внутривенного болюсного введения контраста (9 мл 0,9% физиологического раствора и 1 мл воздуха) без проведения пробы Вальсальвы было получено множество микроэмболических сигналов в обеих средних мозговых артериях, которые выглядели как «ливень» или «занавес» (рис. 2, на цв. вклейке), и согласно международной классификации их количество относилось к 4-й степени функциональной значимости центрального венозно-артериального шунта. Для уточнения места локализации выявленного шунта была выполнена трансторакальная Эхо-КГ с введением того же контраста. После заполнения микропузырьками контраста правых отделов сердца через 3 сердечных цикла появились микропузырьки в левых отделах и через 14 сердечных циклов визуализировалось их тугое заполнение контрастом. Однако убедительных данных за наличие ООО, дефектов межпредсердной или межжелудочковой перегородок получено не было. Поиск источника шунта был продолжен с использованием чреспищеводной Эхо-КГ. При контрастном мониторировании (тот же контраст) на третий сердечный цикл отмечалось поступление большого количества контраста по правой верхней легочной вене и небольшого количества по левой верхней легочной вене в полость левого предсердия, что свидетельствовало о наличии легочного шунта, либо добавочной верхней полой вены, либо аномального дренажа легочных вен. Для уточнения высказанных предположений пациентке была выполнена МСКТ-ангиопульмонография. Проведенное исследование выявило множественные артериовенозные мальформации в обоих легких, преимущественно справа (рис. 3, на цв. вклейке ).

Рис. 2. Билатеральная транскраниальная допплерография с режимом эмболодетекции с введением контрастного вещества (взболтанная смесь физиологического раствора и воздуха). В спектре кровотока обеих средних мозговых артерий (каналы 1 и 2) регистрируются множественные высокоинтенсивные микроэмболические сигналы красного цвета, которые, сливаясь, образуют «занавес» или «ливень», что указывает на выраженное шунтирование крови справа-налево (4-я степень, согласно принятой классификации).

Рис. 3. Артериовенозная мальформация в правом легком (показана стрелками) по данным КТ-ангиопульмонографии: а — 2D-реконструкция; б — 3D-реконструкция.

Учитывая наличие у больной двух клинических признаков заболевания (носовое и желудочное кровотечение в анамнезе, ЛАВМ), вероятной причиной развития ЛАВМ в данном случае является НГТ (болезнь Рандю—Ослера—Вебера). Пациентке было рекомендовано пройти генетическое обследование для определения мутации в гене эндоглина (ENG) и активин-рецептороподобной киназы-1 (ACVRL1) для уточнения диагноза. В качестве вторичной профилактики НМК были рекомендованы антикоагулянтная терапия, а также консультация эндоваскулярных хирургов для решения вопроса об оперативном лечении сосудистой патологии легких.

Спустя 3 мес после выписки из ФГБНУ «НЦН», в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского пациентке К. была выполнена рентгенэндоваскулярная эмболизация спиралями Tornado семи наиболее крупных артериовенозных мальформаций правого легкого (рис. 4). Послеоперационный период протекал без особенностей; пациентка в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара на 4-е сутки.

Рис. 4. Артериовенозная мальформация в правом легком по данным селективной ангиографии: а — до; б — после эндоваскулярного лечения. Микроспираль установлена в питающую легочную артерию.

Заключение

Описанный нами случай подчеркивает необходимость рассмотрения ЛАВМ в дифференциальной диагностике криптогенного инсульта, особенно у лиц молодого возраста без сосудистых факторов риска, тромбофилии, с признаками правостороннего шунтирования по данным контрастной транскраниальной допплерографии. Для верификации легочных фистул показано проведение МСКТ-ангиопульмонографии. Рентгенэндоваскулярная эмболизация микроспиралями является методом выбора при ЛАВМ, требующих оперативного лечения. В качестве консервативной терапии препаратом выбора остается варфарин; эффективность и безопасность пероральных антикоагулянтов последнего поколения требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.