Известно, что препаратами первой линии при лечении шизофрении являются антипсихотики, хотя эффективность их применения не превышает 60% [1]. Одной из тактик ведения пациентов, проявляющих резистентность к стандартной антипсихотической терапии, является аугментация (повышение эффективности терапии за счет использования препаратов, не являющихся антипсихотиками, но улучшающих терапевтический прогноз) [1]. С этих позиций изучаются препараты различных фармакологических групп.
В 1990 г. в журнале «Lancet» были опубликованы данные о том, что метилфолат в дозе 15 мг/сут в дополнение к антипсихотикам в течение 6 мес приводит к ускорению улучшения клинического и социального состояния больных шизофренией [2]. В дальнейшем было проведено еще несколько исследований применения фолатов при шизофрении с положительными результатами [3—5], но авторы соответствующих публикаций отмечали необходимость дальнейших исследований до внедрения их в широкую клиническую практику. В одной из работ [6] подчеркивалось, что это особенно важно для стран, где есть субпопуляции людей с гиповитаминозами. Согласно J. Roffman и соавт. [5], особое внимание необходимо уделять персонифицированному подходу: аугментация фолатами наиболее эффективна в отношении тех пациентов, которые имеют лабораторно подтвержденные нарушения обмена фолатов. В России аналогичных исследований до настоящего времени не проводилось, несмотря на сообщения о большой (до 90%) доле людей с дефицитом фолатов в общей популяции [7].
Большинство первых исследований проводилось с использованием фолиевой кислоты. При этом вопрос о том, какая форма фолатов больше подходит для аугментации терапии шизофрении, до сих пор не решен. 5-метилтетрагидрофолат (метафолин, метилфолат) является биологически активной формой фолатов, которая легко проникает в ЦНС, не требует предварительной трансформации в печени, и, кроме того, его дальнейший обмен (поставка метильных групп в цикл гомоцистеин—метионин) не зависит от фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), поэтому позволяет избежать проблем трансформации у носителей минорного аллеля T генетического полиморфизма MTHFR 677C>T. В одном из исследований [8] было установлено, что метилфолат положительно влияет на кластер негативных симптомов шизофрении. При оценке влияния фолатов было также отмечено, что фолиевая кислота, отличающаяся химической стабильностью, достоверно снижает уровень гомоцистеина.
Несмотря на достаточно большое количество данных о влиянии фолиевой кислоты на психическое здоровье [9], сравнительных исследований эффективности разных форм фолатов, в том числе при шизофрении, до настоящего времени не проводилось.
В подавляющем большинстве исследований, проведенных за рубежом, получены сведения об эффективности данного метода аугментации преимущественно в отношении редукции негативных симптомов. Данных об улучшении когнитивных функций при шизофрении на фоне приема фолатов в литературе практически не встречается. Есть лишь сообщение [10] об ассоциации носительства низкофункционального аллеля T генетического полиморфизма MTHFR677C>T с выраженностью нарушений исполнительного функционирования при шизофрении.
Цель настоящего исследования — оценка динамики когнитивных функций на фоне приема фолиевой кислоты и метилфолата в дополнение к антипсихотической терапии у больных шизофренией с лабораторно подтвержденными генетическими предпосылками к нарушениям обмена фолатов.
Материал и методы
Проведено открытое сравнительное исследование. Для участия отбирались больные шизофренией, диагноз у которых был установлен в соответствии с критериями МКБ-10 (рубрика F20), в возрасте от 18 до 65 лет, способные понять цели исследования, не имеющие тяжелой соматической патологии и гемотрансмиссивных инфекций.
В рамках исследования проводилась диагностика аллелей генетического полиморфизма MTHFR677C>T, предрасполагающего к нарушениям обмена фолатов. Она осуществлялась методом ПЦР с аллельспецифичными праймерами и последующей детекцией в режиме реального времени.
В выборке было 50 пациентов-носителей минорного аллеля T MTHFR677С>T, 25 из которых в дополнение к текущей антипсихотической терапии были назначены профилактические дозы фолиевой кислоты (0,5 мг/сут), 25 — метилфолата (0,4 мг/сут) per os. В каждой из этих групп было по 6 гомозиготных и 19 гетерозиготных носителей аллеля T. Аугментация начиналась после редукции острых психотических симптомов (не менее 2 нед от начала госпитализации).
Контрольную группу составили 25 пациентов, которым не назначались фолаты и другие витамины.
Распределение пациентов в указанные группы осуществлялось случайным образом (методом блоковой рандомизации со стратификацией по полу и возрасту). Характеристика выделенных групп больных представлена в табл.1.
Таблица 1. Характеристика групп больных по полу, возрасту, особенностям лечения
| Показатель | Фолиевая кислота (n=25) | Метилфолат (n=25) | Контроль (n=25) | p |
| Пол: мужчины/женщины, абс. (%) | 14/11 (56/44) | 15/10 (60/40) | 12/13 (48/52) | χ2=0,75, p=0,69 |
| Возраст, годы Me [Q1; Q3] | 44 [34; 51] | 46 [39; 54] | 39 [31; 56] | H=1,01, p=0,60 |
| Диагноз шизофрении, число больных | 25 | 25 | 25 | χ2=5,99, p=1,00 |
| Форма заболевания | χ2=5,99, p=0,87 | |||
| параноидная другие: | 23 2 | 22 3 | 22 3 | |
| кататоническая гебефреническая простая недифференцированная | 1 1 0 0 | 0 1 0 2 | 2 0 0 1 | |
| Тип течения | χ2=5,99, p=0,87 | |||
| непрерывный шубообразный | 22 3 | 23 2 | ||
| Тип дефекта | χ2=5,99, p=0,67 | |||
| апатоабулический другой: | 16 9 | 14 11 | 17 8 | |
| аутистический психопатоподобный псевдоорганический | 7 2 0 | 5 4 2 | 5 2 1 | |
| Доза антипсихотиков в переводе на хлорпромазин, мг, Me [Q1; Q3] | 450 [187; 600] | 250 [140; 720] | 300 [200; 450] | H=0,38, p=0,83 |
| Доля пациентов, получавших АПП/АВП/АПП+АВП, абс. | 11/7/7 | 11/5/9 | 9/10/6 | χ2=2,62, p=0,62 |
| Число пациентов, получавших дополнительную психофармакотерапию | ||||
| Антидепрессанты, абс. | 5 | 2 | 4 | χ2=1,49*, p=0,48 |
| Нормотимики, абс. | 4 | 2 | 3 | χ2=0,76*, p=0,69 |
| Транквилизаторы, абс. | 3 | 4 | 3 | χ2=0,23*, p=0,89 |
| Корректоры нейролепсии, абс. | 10 | 11 | 8 | χ2=0,79, p=0,68 |
Примечание. Уровень значимости различий качественных признаков оценивался с помощью таблиц сопряженности (критерий χ2), количественных признаков — с помощью критерия Краскела—Уоллиса (распределение данных отличалось от нормального, критерий Шапиро—Уилка, p<0,05). * — количество наблюдений в отдельных подгруппах <5, в связи с чем возможны искажения; АПП — антипсихотики 1-го поколения, АВП — антипсихотики 2-го поколения.
Все пациенты прошли обследование с помощью стандартной батареи когнитивных тестов: методики «заучивание 10 слов» (слуховая память), теста Струпа, теста пальцевого нажатия («тэппинг»), тестов вербальной семантической и фонетической беглости, теста упорядочивания букв и чисел, методики «башня Лондона», теста Мюнстерберга и «шифровки» из теста Векслера.
Обследование пациентов осуществлялось дважды: до назначения фолатов (визит 1) и спустя 4 нед их приема (визит 2).
По данным литературы, влияние фолатов на уровень гомоцистеина реализуется в течение 2—3 нед.
Статистический анализ полученных результатов осуществлялся на базе программного обеспечения Statistica 6.0 методами «однофакторный дисперсионный анализ» (ANOVA, сравнение 3 групп), «t-тест для повторных измерений» (оценка динамики внутри группы), «парный двухвыборочный t-тест для средних» (попарные сравнения различий, полученных при дисперсионном анализе) — когда распределение данных соответствовало критериям нормальности (критерий Шапиро—Уилка p>0,05); а также соответствующими методами непараметрической статистики — тест Краскела—Уоллиса, тест Уилкоксона для повторных измерений, тест Манна—Уитни — когда распределение данных отличалось от нормального (критерий Шапиро—Уилка p<0,05). При попарном сравнении трех групп вносилась поправка на множественное тестирование Бенджамини—Хохберга.
Статистически значимых различий показателей когнитивных функций между группами до начала участия в исследовании не отмечалось (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика когнитивных функций в группах при визите 1
| Показатель | Фолиевая кислота (n=25) | Метилфолат (n=25) | Контроль (n=25) | p |
| Кратковременная память, количество слов, Me [Q1; Q3] | 6,8 [5,2; 7,6] | 6,8 [5,6; 8,0] | 6,4 [5,0; 7,4] | H=0,57, p=0,75 |
| Долговременная память, количество слов, Me [Q1; Q3] | 6,0 [3,0; 7,0] | 6,0 [5,0; 9,0] | 5,0 [3,0; 7,0] | H=2,96, p=0,23 |
| Гибкость («тест Струпа», Т3—Т2), время, с, Me [Q1; Q3] | 101 [64; 147] | 62 [44; 119] | 67 [51; 120] | H=4,12, p=0,13 |
| Вербальность («тест Струпа», Т2/Т1), Me [Q1; Q3] | 1,48 [1,32; 1,63] | 1,29 [1,11; 1,48] | 1,32 [1,24; 1,59] | H=5,32, p=0,070 |
| «Тест пальцевого нажатия», количество нажатий | ||||
| 1. Правая рука, Me [Q1; Q3] 2. Левая рука, m±σ | 1. 46,5 [33,0; 54,5] 2. 38,54±16,40 | 1. 53,0 [42,0; 56,0] 2. 42,26±13,25 | 1. 49,0 [29,0; 55,5] 2. 37,46±14,67 | 1. H=2,23, p=0,33 2. F=0,72; Fкрит.=3,12 |
| Семантическая вербальная беглость, количество слов, m±σ | 13,80±5,58 | 15,32±6,59 | 14,12±5,15 | p=0,62, F=0,48; Fкрит.=3,12 |
| Фонетическая вербальная беглость, количество слов, m±σ | 9,52±5,86 | 9,68±5,09 | 9,96±4,57 | p=0,96, F=0,046; Fкрит.=3,12 |
| «Тест упорядочивания букв и чисел», количество правильных ответов, Me [Q1; Q3] | 2 [1; 4] | 2 [1; 4] | 2 [1; 4] | H=0,29, p=0,87 |
| «Башня Лондона», количество правильных ответов, Me [Q1; Q3] | 6 [3; 7] | 6 [4; 7] | 4 [1; 7] | H=1,30, p=0,52 |
| Тест Мюнстерберга, количество слов, Me [Q1; Q3] | 10 [6; 14] | 11 [5; 17] | 11 [6; 15] | H=0,16, p=0,9 |
| «Шифровка» Векслера, количество знаков, Me [Q1; Q3] | 22 [15; 30] | 29 [15; 33] | 25 [18; 32] | H=1,23, p=0,54 |
Примечание. Уровень значимости различий оценивался с помощью критерия Краскела—Уоллиса (H), если распределение данных отличалось от нормального (критерий Шапиро—Уилка, p<0,05), дисперсионного анализа, если распределение данных было нормальным (критерий Шапиро—Уилка, p>0,05).
Отдельные пациенты наблюдались после окончания основной части исследования в течение 3 мес (7 больных) и 6 мес (3) непрерывного приема фолатов.
Протокол клинического исследования был одобрен локальным этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета.
Результаты и обсуждение
Как видно из табл. 3, на фоне приема фолатов имела место положительная динамика показателей по методике Мюнстерберга. Но эти данные нельзя расценивать как результат применения фолиевой кислоты или метилфолата, так как в группе контроля также отмечалось улучшение соответствующих показателей. По остальным методикам в основных группах отмечалась более выраженная положительная динамика, чем в группе контроля.
Таблица 3. Динамика показателей когнитивных функций пациентов при аугментации антипсихотической терапии фолатами
| Показатель | Фолиевая кислота (n=25), V1 → V2, p | Метилфолат (n=25), V1 → V2, p | Контроль (n=25), V1 → V2, p |
| Кратковременная память, количество слов, Me [Q1; Q3] | 6,8 [5,2; 7,6] → 7,2 [5,6; 8,2], Z=2,14; p=0,032 | 6,8 [5,6; 8,0] → 7,8 [6,0; 8,4], Z=3,43; p=0,00062 | 6,4 [5,0; 7,4] → 6,6 [5,6; 7,6], Z=1,68; p=0,093 |
| Долговременная память, количество слов, Me [Q1; Q3] | 6 [3; 7] → 6 [4; 8], Z=1,19; p=0,23 | 6 [5; 9] → 7 [6; 9], Z=2,54; p=0,011 | 5 [3; 7] → 6 [3; 7], Z=0,17; p=0,86 |
| Гибкость («Тест Струпа», Т3—Т2), время, с, Me [Q1; Q3] | 101 [64; 147] → 80 [34; 110], Z=1,75; p=0,080 | 62 [44; 119] → 44 [30; 62], Z=2,97; p=0,0030 | 67 [51; 120] → 80 [53; 102], Z=0,50; p=0,62 |
| Вербальность («тест Струпа», Т2/Т1), Me [Q1; Q3] | 1,48 [1,32; 1,63] → 1,43 [1,20; 1,70], Z=0,65; p=0,51 | 1,29 [1,11; 1,48] → 1,24 [1,17; 1,33], Z=1,02; p=0,31 | 1,32 [1,24; 1,59] → 1,33 [1,20; 1,47], Z=1,09; p=0,27 |
| «Тест пальцевого нажатия», количество нажатий | |||
| 1. Правая рука, Me [Q1; Q3] 2. Левая рука, m±σ | 1. 46,5 [33,0; 54,5] → 50,5 [40,0; 55,0], Z=1,62; p=0,11 2. 38,54±16,40 → 41,0±15,60, p=0,14 | 1. 53,0 [42,0; 56,0] → 53,0 [48,0; 60,5], Z=2,03; p=0,042 2. 42,26±13,25 → 44,98±13,80, p=0,026 | 1. 49,0 [29,0; 55,5] → 49,5 [38,0; 54,0], Z=0,11; p=0,91 2. 37,46±14,67 → 38,02±10,82, p=0,78 |
| Семантическая вербальная беглость, количество слов, m±σ | 13,80±5,58 → 15,0±6,60, p=0,15 | 15,32±6,59 → 16,44±6,40, p=0,093 | 14,12±5,15 → 13,88±4,93, p=0,82 |
| Фонетическая вербальная беглость, количество слов, m±σ | 9,52±5,86 → 11,20±6,28, p=0,0054 | 9,68±5,09 → 9,24±4,68, p=0,48 | 9,96±4,57 → 9,32±4,78, p=0,46 |
| «Тест упорядочивания букв и чисел», количество правильных ответов, Me [Q1; Q3] | 2 [1; 4] → 2 [1; 4], Z=0,97; p=0,33 | 2 [1; 4] → 3 [2; 4], Z=2,30; p=0,021 | 2 [1; 4] → 2 [1; 4], Z=0,71; p=0,48 |
| «Башня Лондона», количество правильных ответов, Me [Q1; Q3] | 6 [3; 7] → 7 [4; 9], Z=2,48; p=0,013 | 6 [4; 7] → 8 [5; 9], Z=3,03; p=0,0025 | 4 [1; 7] → 6 [2; 8], Z=1,61; p=0,11 |
| Тест Мюнстерберга, количество слов, Me [Q1; Q3] | 10 [6; 14] → 13 [8; 17], Z=2,73; p=0,0064 | 11 [5; 17] → 16 [7; 21], Z=3,79; p=0,00015 | 11 [6; 15] → 17 [8; 19], Z=2,89; p=0,0039 |
| «Шифровка» Векслера, количество знаков, Me [Q1; Q3] | 22 [15; 30] → 28 [17; 35], Z=2,73; p=0,0064 | 29 [15; 33] → 30 [21; 38], Z=3,25; p=0,0012 | 25 [18; 32] → 29 [17; 34], Z=1,88; p=0,061 |
Примечание. V1 → V2, p — динамика показателя с визита 1 по визит 2 и уровень значимости различий между визитами 1 и 2 (t-тест для повторных измерений, критерий Уилкоксона); жирным шрифтом выделены статистически значимые при p<0,05 улучшения показателей когнитивных функций на втором визите по сравнению с первым визитом.
Был проведен дополнительный анализ данных, полученных при визите 2 (критерий Краскела—Уоллиса, так как распределение отличалось от нормального): различия между подгруппами пациентов были статистически значимы по показателям долговременной памяти (p=0,023), гибкости когнитивного стиля (p=0,025) и вербальности («тест Струпа», p=0,017); различия в скорости моторных реакций приближались к границе статистической значимости (p=0,096 и p=0,077 на правой и левой руках).
Затем были проведены попарные сравнения статистически значимо различающихся результатов когнитивного тестирования. Как видно из табл. 4, метафолин имеет преимущества перед фолиевой кислотой и контролем, в то время как отсутствуют статистически значимые различия между фолиевой кислотой и контролем.
Таблица 4. Попарные сравнения в подгруппах по статистически достоверно различающимся результатам когнитивного тестирования
| Показатель | Фолиевая кислота/метилфолат | Метилфолат/контроль | Контроль/фолиевая кислота |
| Долговременная слуховая память («10 слов»), количество слов | p=0,063; p’=0,095; Z=–1,86 | p=0,0073**; p’=0,022*; Z=2,68 | p=0,48; p’=0,48; Z=0,71 |
| Гибкость/ригидность когнитивного стиля («тест Струпа», Т3—Т2), время, с | p=0,055; p’=0,083; Z=1,92 | p=0,0066**; p’=0,020*; Z=–2,72 | p=0,88; p’=0,88; Z=–0,14 |
| Вербальность («тест Струпа», Т2/Т1) | p=0,0094**; p’=0,028*; t=2,71 | p=0,075; p’=0,11; t=–1,82 | p=0,20; p’=0,20; t=1,29 |
Примечание. Уровень значимости различий оценивался с помощью критерия Манна—Уитни (Z), если распределение данных отличалось от нормального (критерий Шапиро—Уилка, p<0,05), двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями (t), если распределение данных было нормальным (критерий Шапиро—Уилка, p>0,05); p — уровень значимости различий; p’ — уровень значимости различий после внесения поправки Бенджамини—Хохберга на множественное тестирование; * — различия статистически значимы при p<0,05, ** — различия статистически значимы при p<0,001.
Таким образом, несмотря на статистически значимую положительную динамику когнитивных функций внутри подгруппы пациентов, получавших фолиевую кислоту, статистически значимые отличия этих показателей от группы контроля при втором визите не были выявлены.
Большинство пациентов в периоде исследования становились более активными: чаще вставали с постели, выходили из палаты, общались с другими пациентами и персоналом, участвовали в трудовых процессах в отделении.
По1 пациенту в каждой группе отказались от приема препарата аугментации из-за усиления тревоги, бессонницы, головных болей спустя 2 дня от первого визита. У 8 пациентов (по 4 в каждой группе) отмечалось незначительное усиление психотической симптоматики. Средние дозы антипсихотиков в группе метилфолата в переводе на хлорпромазин за период аугментации были увеличены с 447,14±451,15 до 468,34±490,78 мг (p=0,87), в то время как в группах контроля и приема фолиевой кислоты дозы антипсихотиков снижались (с 401,20±379,78 до 310,28±340,88 мг, p=0,38 в группе контроля, с 456,05±375,23 до 347,30±289,86 мг, p=0,26 в группе приема фолиевой кислоты). В случаях усиления продуктивной симптоматики коррекция основной антипсихотической терапии (увеличение дозы или переход на препарат с более избирательным антипсихотическим действием) приводила к стабилизации психического состояния, при этом у пациентов отмечались общая активизиция поведения и улучшение когнитивных функций.
Таким образом, можно отметить более выраженный прокогнитивный эффект метилфолата по сравнению с фолиевой кислотой, но в то же время сопровождающийся большим риском экзацербации психоза. Вероятно, это отражает проявление общего активизирующего антинегативного действия метилфолата, которое не может не сопровождаться более частым предъявлением обычно инкапсулированной дезактуализированной психотической симптоматики.
У пациентов, которые наблюдались >1 мес, была отмечена стабильная положительная динамика в отношении негативной и когнитивной симптоматики.
В заключение кратко приводим одно из наших клинических наблюдений.
Больная Ш.С.В. с генотипом MTHFR677TT принимала фолиевую кислоту в течение 6 мес в дозе 0,5 мг/сут. До начала аугментации пациентка не менее 10 раз госпитализировалась в психиатрический стационар с бредовой симптоматикой (в течение последнего года дважды). Психический статус определялся кататонической, бредовой, депрессивной и негативной симптоматикой. За время наблюдения в периоде проведения исследования ранее назначенное антипсихотическое лечение не менялось (трифлуоперазин 15 мг/сут). На фоне приема фолиевой кислоты и лечения в стационаре психическое состояние стабилизировалось, полностью купировалась бредовая, кататоническая и депрессивная симптоматика, при выписке статус определялся негативными симптомами (оставалась пассивной, безучастной, малоинициативной). После выписки и наблюдения в течение 6 мес психическое состояние оставалось стабильным, при этом отмечалось отчетливое улучшение повседневного функционирования: пациентка начала пользоваться косметикой и бижутерией, читать литературу (чего не делала в течение 10 лет), стала более общительной, контактной, оживилась мимика, фон настроения оставался ровным, эпизодов экзацербации психотических симптомов не отмечалось. После прекращения участия в исследовании через 2 мес пациентка была госпитализирована в стационар с обострением аффективно-бредовой симптоматики, затем в течение следующих 2 лет госпитализировалась дважды.
Данный клинический случай позволяет предположить не только антинегативный, но и противорецидивный эффект фолатов у гомозиготных носителей MTHFR677TT, что требует дальнейших исследований.
Таким образом, при наличии минорного аллеля T MTHFR677C>T на фоне приема фолатов отмечается статистически значимое улучшение когнитивного функционирования (преимущественно на фоне приема метилфолата), а также редукция негативных и кататонических симптомов заболевания, что требует дальнейшего изучения в масштабных рандомизированных контролируемых испытаниях.
Исследование было выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научных проектов № 19-015-00420_А, 20-015-00301_А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.