Отравления наркотиками, в том числе новыми и малоизвестными (обозначаемыми иногда дизайнерскими), могут приводить к тяжелым состояниям острой интоксикации [1—4]. В таких случаях они могут протекать с выраженными нарушениями сознания от ажитации до комы. К нарушениям, вызванным острой интоксикацией общего характера, относятся мидриаз, снижение чувства голода, эпизоды подъема АД, тахикардия, покраснение кожных покровов, бессонница. Сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипертензия, боли в груди, сердцебиение/тахикардия, миокардит, аритмия, инфаркт миокарда, внезапная смерть. Неврологические нарушения: двигательное и психическое возбуждение, бред/галлюцинации, эйфория, головная боль, судороги, инсульт, геморрагические поражения и отек мозга. У больных также отмечается развитие серотонинового синдрома (с мышечными и вегетативными патологиями, развитием сильной гипертермии: двигательное беспокойство, эпилептические приступы, нарушение координации движений и мышечные «тики», непроизвольные колебания глазных яблок, нарушения чувствительности в конечностях. Развитие печеночной недостаточности, почечной недостаточности, синдрома длительного сдавления, рабдомиолиза, системной полиорганной недостаточности может привести к гибели [1, 2]. Летальные исходы возникают вследствие гипоксии и метаболических нарушений, которые приводят к ишемии головного мозга или кардиотоксическому эффекту.
Попытки лечения острых отравлений психодислептиками тяжелой степени на основе традиционной медикаментозной и немедикаментозной детоксикации показали, что эти методы воздействуют только на отдельное звено патогенеза и при этом не учитывается мультисистемность патологии. В связи с этим представляют интерес результаты, полученные некоторыми исследователями [5, 6], свидетельствующие об эффективности препарата более широкого действия — цитофлавина у пациентов с токсической и гипоксической энцефалопатией при острых и хронических отравлениях барбитуратами и этанолом. Сказанное говорит о том, что возможно совершенствование терапии острых отравлений психоактивными веществами путем включения в схему лечения антиоксидантов, антигипоксантов и ингаляционных анестетиков [3, 4, 7].
Цель исследования — изучение эффективности лечения тяжелой степени острых отравлений психодислептиками при включении в общепринятую терапию цитофлавина в сочетании с ингаляционной седацией севофлураном.
Материал и методы
Проведено одноцентровое проспективное рандомизированное клиническое обследование 52 пациентов, госпитализированных в Красноярскую межрайонную клиническую больницу скорой медицинской помощи им. Н.С. Карповича в период 2016—2019 гг. в связи с острым отравлением психодислептиками. У всех больных в биологических средах при химико-токсикологическом исследовании были выявлены наркотические вещества αPVP (61%); MDMB — «ФУБИНАКА» (23%), MDMB — «ФУБИНАКА» в сочетании с αPVP употребляли 15%.
Указанные больные составили две группы — основную и сравнения. У 27 больных основной группы проводили дополнительно к общепринятой терапии инфузию цитофлавином в сочетании с ингаляционной седацией севофлураном. В группу сравнения вошли 25 больных, которые получали только общепринятую терапию.
Медиана возраста в основной группе составляла 32,1 [25,1; 38,1] года, в группе сравнения — 29,9 [2,29; 35,9] года. В группе сравнения мужчин было 22, женщин — 3, в основной группе мужчин было 24, женщин — 3. В целом группы по полу, возрасту и тяжести состояния больных были сопоставимы.
Оценку степени тяжести отравлений проводили с помощью шкалы EAPCCT/IPCS Poisoning Severity Score, оценку сознания — по шкале Глазго, возбуждения и седации — по RASS [8, 9].
Исследование: метаболитов (глюкоза, лактат), КОС и газового состава крови производили на аппарате GEM Premier 3500 («Instrumentation Laboratory Со.», США). Развернутый анализ крови, общий анализ мочи, биохимические параметры (глюкоза, калий, креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, креатинкиназа и ЛДГ крови) определялись в лаборатории указанной выше больницы. Осуществлялись также химико-токсикологические исследования мочи (ИХА, ТСХ, ГХ/МС).
Указанные показатели исследовались в динамике: при поступлении, после проведенной терапии в зависимости от степени тяжести в течение 1—4 сут нахождения в стационаре.
Общепринятую терапию проводили согласно Федеральным клиническим рекомендациям «Отравление наркотиками и психодислептиками» [10].
Ингаляционную седацию севофлураном в дозе 3—5 мл/ч проводили с помощью системы AnaConDa на аппарате SERVO-s («Maquet», Германия) в течение 10—12 ч до достижения целевой степени седации по RASS — –2—(–3). Доза севофлюрана 3—5 мл/ч была выбрана с учетом его максимальной допустимой дозировки и фармакокинетических особенностей, что позволяло поддерживать высокую концентрацию препарата в крови для достижения целевой степени седации по RASS — –2—(–3), для этого использовалась система AnaConDa на аппарате SERVO-s.
Параллельно для коррекции нарушений метаболизма головного мозга вводили цитофлавин в дозе 0,1 мл/кг в разведении на 200 мл 10% раствора глюкозы со скоростью 1 мл/мин 2 раза в сутки (утром и вечером) ежедневно, в течение 3—4 дней. Выбранная длительность использования препарата была связана с тем, что при его включении в схемы терапии пациентов с отравлениями продолжительность лечения и купирование явлений энцефалопатии составляли, по данным ряда авторов, в среднем 3—4 дня [11, 12].
Статистическую обработку полученных данных производили с помощью программ Microsoft Excel 2016, Statistica 10. Поскольку вычисленный показатель свидетельствовал о распределении количественных данных, отличающихся от нормального, для анализа использовались непараметрические критерии. Описание количественных показателей выполнено при помощи Median 25—75%, оценку достоверности различий средних данных проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни при уровне значимости p<0,05.
Проведение настоящего исследования было одобрено Локальным этическим комитетом Санкт-Петербургского научно-исследовательскогго института скорой медицинской помощи им. И.И. Джанелидзе (Протокол №8 от 17.10.18).
Результаты и обсуждение
При поступлении в стационар состояние больных проявлялось резким нарушением сознания (кома), при этом оно сопровождалось судорожными приступами и артериальной гипотензией, т.е. данная клиническая картина соответствовала тяжелой степени отравления. Время принятия наркотика в связи с тяжелым состоянием пациентов выявить не удалось.
Основные клинические и биологические показатели состояния больных в динамике представлены в табл. 1—3.
Таблица 1. Показатели уровня сознания и ажитации у больных с отравлением психодислептиками тяжелой степени (Me [Q1;Q3])
| Показатель | При поступлении | 1-е сутки | 3-и сутки | 4-е сутки | При выписке | |||||
| основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | |
| Шкала Глазго, баллы | 7 [6; 7] | 7 [6; 7] | 13,4 [8,4; 14,2] | — | 14* [14; 15] | 9 [8; 10] | 14* [14; 15] | 13 [12; 14] | 15 [15; 15] | 15 [15; 15] |
| RASS, баллы | +3 [+3; +3] | +3 [+3; +3] | 0 | +2* [+2; +3] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — различия достоверны в сравнении с показателями группы сравнения (при p≤0,05; критерий Манна—Уитни).
Таблица 2. Изменение показателей гемодинамики, эффективности дыхания, развернутого анализа крови и мочи у больных с отравлением психодислептиками тяжелой степени (Me [Q1;Q3])
| Показатель | При поступлении | 1-е сутки | 3-и сутки | 4-е сутки | При выписке | |||||
| основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | |
| ЧСС, уд. в 1 мин | 103,3 [98,1; 116,1] | 106,8 [101,6; 111,6] | 84,1* [79,7; 90,7] | 106,4 102,5; 114] | 77,5* [76; 80] | 87,4 [82,2; 92,2] | 75,2 [73,9; 77,2] | 82,4 [80,8; 84] | 73,6 [72,3; 75,6] | 75,6 [74,6; 76,6] |
| АДс, мм рт. ст. | 78,8 [72,4; 88,5] | 80,1 [75,6; 84,1] | 100,6* [98,5; 110,9] | 91,9 [87,4; 96,9] | 109,3 [104,3; 117,3] | 104,7 [100,3; 109,8] | 116,8* [110,9; 125,6] | 106,5 [104,2; 108,7] | 114,4* [109,4; 122] | 106,7 [104,2; 108,7] |
| ЧДД, в 1 мин | 35,3 [33,2; 38,6] | 34,6 [31,4; 38,1] | 16,8* [16,1; 17,9] | 21,3 [20,0; 22,7] | 17,5 [16,8; 18,6] | 18,3 [17,8; 20,8] | 17,4 [15,8; 19,7] | 17,7 [15,2; 20] | 17,4 [15,8; 19,7] | 17,2 [14,7; 19,9] |
| SpO, % | 75,0 [72,5; 78,9] | 78,1 [73,6; 83,1] | 94,9 [94,2; 96,0] | 94,5 [93; 96] | 97,1 [96,5; 97,9] | 96,2 [96,0; 97,7] | 97,1 [96,3; 98,1] | 96,6 [95,4; 98,2] | 97,0 [96,4; 97,8] | 97,0 [96,0; 98,2] |
| FiO2 | 0,60 [0,42; 0,81] | 0,56 [0,37; 0,77] | 0,56 [0,50; 0,64] | 0,56 [0,50; 0,64] | 0,32 [0,26; 0,38] | 0,44 [0,39; 0,57] | 0,21* [0,21; 0,21] | 0,32 [0,26; 0,38] | 0,21 [0,21; 0,21] | 0,24 [0,21; 0,40] |
| Лейкоциты, ·109л | 10,4 [10,2; 11,1] | 10,3 [9,6; 11,1] | 10,6 [10,4; 11,3] | 10,0 [9,3; 10,8] | 8,37 [7,78; 9,18] | 8,91 [8,0; 10,0] | 7,78 [7,19; 8,59] | 8,28 [7,30; 9,40] | 8,83 [7,93; 10,2] | 8,54 [7,50; 9,60] |
| ЛИИ, усл. ед | 3,02 [2,74; 3,42] | 2,95 [2,19; 3,70] | 3,12 [2,68; 3,52] | 2,84 [2,07; 3,62] | 2,38 [1,65; 3,60] | 2,72 [1,95; 3,5] | 2,22 [1,49; 3,26] | 2,58 [1,81; 3,36] | 2,52 [1,75; 3,30] | 2,60 [1,83; 3,38] |
| Белок в моче, г/л | 0,670 [0,590; 0,720] | 0,639 [0,559; 0,689] | 0,613 [0,533; 0,663] | 0,635 [0,555; 0,685] | 0,570 [0,490; 0,620] | 0,679 [0,599; 0,729] | 0,371 [0,341; 0,401] | 0,405 [0,365; 0,445] | 0,312 [0,282; 0,342] | 0,322 [0,292; 0,352] |
Таблица 3. Изменение биохимических показателей крови у больных с отравлением психодислептиками тяжелой степени (Me [Q1;Q3])
| Показатель | При поступлении | 3-и сутки | 4-е сутки | При выписке | ||||
| основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | |
| Калий, ммоль/л | 6,22 [5,71; 7,95] | 5,99 [5,48; 6,72] | 4,91* [4,66; 5,43] | 6,34 [5,83; 7,07] | 4,34 [4,09; 4,86] | 4,84 [4,59; 5,36] | 4,12 [3,87; 4,64] | 4,23 [3,78; 5,02] |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,84 [6,05; 8,02] | 6,65 [5,81; 7,98] | 6,10 [5,62; 8,83] | 6,77 [6,39; 7,26] | 5,95 [5,47; 8,68] | 6,70 [6,32; 7,19] | 5,66 [5,18; 8,39] | 6,46 [6,08; 6,95] |
| Мочевина, ммоль/л | 11,5 [7,89; 17] | 11,0 [7,01; 16,60] | 8,18* [5,48; 12,2] | 11,7 [7,71; 17,17] | 6,73 [6,35; 7,22] | 6,95 [6,11; 8,28] | 6,25 [6,83; 7,70] | 7,06 [6,22; 8,39] |
| Креатинин, мкмоль/л | 154,5 [102,5; 236,3] | 156,6 [103,6; 239,6] | 121,4* [89,3; 170,1] | 165,5 [106,7; 241,9] | 99,9* [89,2; 116,2] | 119,7 [84,4; 154,4] | 101,0 [92,0; 114,8] | 106,3 [92,9; 123,7] |
| АСТ, Ед/л | 185,1 [144,1; 247,1] | 188,9 [145,8; 257,3] | 153,4* [115,9; 210,2] | 296,9 [251; 368,6] | 135,4* [102,3; 186,6] | 202,8 [156,9; 274,5] | 134,8* [101,7; 186,0] | 202,6 [156,7; 274,3] |
| АЛТ, Ед/л | 194,9 [138,4; 280,5] | 188,5 [133,2; 203,7] | 161,6* [124,1; 218,7] | 199,7 [142; 290,6] | 148,7* [114,4; 200,5] | 207,7 [142,8; 290,6] | 142,3* [108,0; 194,1] | 208,2 [143,3; 291,1] |
| ЩФ, Ед/л | 755,8 [712,7; 821,1] | 739,3 [698,8; 804] | 455,0* [401,9; 580,3] | 805,9 [753; 889,2] | 290,5* [237,4; 415,5] | 830,2 [767,3; 903,5] | 278,0* [235,4; 439,5] | 828,7 [765,8; 902,0] |
| ЛДГ, Ед/л, | 2756,9 [1749,2; 2910,7] | 2650,7 [2597,8; 2734] | 2147,5* [2095,9; 2216,7] | 2755,9 [2703; 2839,2] | 2095,7* [2043,9; 2200,8] | 2838,4 [2785,5; 2921,7] | 1789,0 [1758,3; 1836,2] | 2815,3 [2762,4; 2898,6] |
| Креатинкиназа, Ед/л | 1082,6 [1057,5; 1120,0] | 1024,1 [998; 1059,9] | 844,1* [823,5; 874,2] | 1116,3 [1090,2; 1152,1] | 823,7* [803,1; 853,8] | 1149,6 [1123,5; 1185,4] | 703,7* [684,0; 733,7] | 1147,0 [1120,9; 1184,8] |
У 27 больных основной группы отмечалось угнетение сознания — кома, при этом у 9 — эпилептиформные припадки, у 4 — снижение частоты сердечных сокращений <60 уд. в 1 мин, у 10 — выраженная гипотония.
У 25 больных группы сравнения так же, как и у пациентов основной группы, отмечалось угнетение сознания — кома, при этом у 15 из них зафиксированы наличие двигательного возбуждения (тянет и удаляет трубки и катетеры), клонические судороги, тризм жевательной мускулатуры; у 6 — эпилептиформные припадки; у 2 — брадикардия; у 7 — выраженная гипотония.
Тяжелое отравление психодислептиками у пациентов основной группы вызывало выраженную гипоксемию (PaO2 59,2 [54; 59,8] мм рт.ст., FiO2 0,60 [0,42; 0,81]), повышение концентрации лактата до 4,46 [3,56; 5,16] ммоль/л, чрезмерно активировались ЛДГ и КФК, метаболический ацидоз был на уровне субкомпенсации (PaCO2 27,6 [23,7; 31,4] мм рт.ст., BE –4,34 [–5,04; –3,44], pH 7,29 [7,27; 7,32]). Исследование биохимических показателей крови выявило выраженную активность АСТ, АЛТ и ЩФ, повышение уровня мочевины, креатинина, калия, разнонаправленную реакцию со стороны изменения уровня глюкозы. При тяжелом отравлении MDMB («ФУБИНАКА») и сочетании αPVP с MDMB («ФУБИНАКА») у 12 больных наблюдалась гипергликемия — 8,45 [8,05; 8,05] ммоль/л (p≤0,05), а из 15 пациентов, принимавших αPVP, у 11 наблюдалась гипергликемия, у 4 — гипогликемия (5,26 [3,56; 6,86] ммоль/л (p≥0,05).
Крайнюю степень тяжести подтверждали данные развернутого анализа крови и значительная протеинурия.
Детальное исследование газового состава крови у пациентов группы сравнения в реанимационной палате отделения острых отравлений указывало на выраженную гипоксемию (PaO2 61,6 [56,4; 62,2] мм рт.ст., FiO2 0,56 [0,37; 0,77]), при этом усиливалась реакция накопления недоокисленных продуктов (концентрация лактата была на уровне 4,20 [3,3; 4,9] ммоль/л), значительно активировались ЛДГ и КФК. В артериальной крови наблюдался субкомпенсированный метаболический ацидоз (PaCO2 28,8 [25,3; 32,6] мм рт.ст., BE –4,10 [–4,8; –3,2], pH 7,31 [7,29; 7,34]). На фоне тяжелого отравления наблюдалось умеренное повышение уровня глюкозы в крови. Однако детальный анализ вышеуказанного показателя обнаружил, что при остром отравлении MDMB («ФУБИНАКА») и сочетании αPVP с MDMB («ФУБИНАКА») у 11 больных наблюдалась гипергликемия (8,14 [7,74; 8,74] ммоль/л (p≤0,05)), а у 14 пациентов, принимавших αPVP, — разнонаправленная реакция показателей глюкозы крови (5,31 [3,61; 6,91] ммоль/л (p>0,05)), так, у 11 наблюдалась гипергликемия, у 3 — гипогликемия (см. табл. 2).
При исследовании функции печени отмечалась выраженная активность АСТ, АЛТ и ЩФ. Одновременно повышался уровень мочевины и креатинина в плазме крови, вышеуказанные реакции сопровождались повышением уровня K+ в крови, КФК и значительной протеинурией, что, очевидно, было вызвано рабдомиолизом (см. табл. 3).
Приведенные данные свидетельствуют, что у больных обеих групп отмечалось развитие тяжелых метаболических нарушений (гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия), которые способны привести к ишемии головного мозга или кардиотоксическому эффекту, что резко увеличивает опасность летальных исходов. При этом данные развернутого анализа крови (количество лейкоцитов, ЛИИ), указывали на возможность возникновения септических осложнений.
Больные основной группы были переведены на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), на фоне которой проводилась ингаляционная седация севофлураном с помощью системы AnaConDa на аппарате SERVO-s. Достигнуть целевой степени седации по RASS –2—(–3) удавалось через 6,09 [5,8; 6,5] мин, ингаляционная седация продолжалась в течение 12,25 [11,98; 12,67] ч. За это время отмечалось уменьшение клинических проявлений интоксикационного психоза и сокращалась длительность помрачения сознания, что соответствовало данным литературы [9, 13]. После прекращения подачи севофлюрана в течение 22,05 [21,66; 22,66] мин наступало пробуждение, если больной не находился в коме.
Подключение вазопрессорной поддержки путем введения рествора норадреналина 0,32 мкг/кг/мин потребовалось только 10 больным. В клинической картине наблюдалось более быстрое восстановление уровня сознания: к концу 3-х суток оглушение 14 баллов по шкале Глазго.
Психическое состояние с конца 1-х суток расценивалось как стабильное, признаков возбуждения не обнаруживалось. Уже на 1-е сутки 17 пациентов удалось перевести на самостоятельное дыхание (PaO2 80,3 [78; 83,75] мм рт.ст., FiO2 0,40 [0,35; 0,53]), 10 больным потребовались ИВЛ в течение 2 сут и вазопрессорная поддержка введением раствора норадреналина 0,32 мкг/кг/мин. При этом, на наш взгляд, дополнительное использование цитофлавина позволило стабилизировать уровень глюкозы в крови, нормализовать концентрацию лактата (1,99 [0,46; 4,56] ммоль/л, в артериальной крови наблюдался компенсированный метаболический ацидоз (PaCO2 39,8 [37,9; 44,1] мм рт.ст., BE –1,82 [–2,52; –1,62], pH 7,38 [7,35; 7,42] )), в значительной степени оптимизировать гиперактивность ЛДГ и КФК. Летальных исходов в группе не отмечалось.
Больные группы сравнения также были переведены на ИВЛ. Достигнуть целевой степени седации по RASS — –2—(–3) на фоне внутривенного введения раствора тиопентала натрия 14,3 мг/кг/сут; галоперидола 0,71 мг/кг/сут, диазепама 0,07 мг/кг/сут удавалось только к концу 2-х суток. Вышеуказанные средства у 18 больных усугубили кардиодепрессивный эффект, вследствие чего им потребовалась вазопрессорная поддержка раствором норадреналина 0,32 мкг/кг/мин. Несмотря на проведенные мероприятия, 1 пациента спасти не удалось.
Улучшение функции печени у пациентов основной группы на фоне проведения форсированного диуреза и 1 сеанса гемодиализа (у 1 больного) позволило более эффективно бороться с гепаторенальным синдромом, вызванным рабдомиолизом. Улучшение состояния метаболизма и коррекция гипоксии, на наш взгляд, предупредили развитие выраженной воспалительной реакции.
Применение предлагаемой терапии позволило 17 пациентов основной группы перевести в отделение токсикологии на 2-е сутки, и на 3-и сутки выписать домой. При выписке грубых нарушений интеллектуально-мнестических функций диагностировано не было. Из 10 больных, которым потребовались более длительная ИВЛ и вазопрессорная поддержка, 7 были выписаны на 5-е сутки, у 2 течение осложнилось пневмонией, у 1 из них проводилось лечение острой почечной недостаточности. При выписке грубых нарушений интеллектуально-мнестических функций в основной группе не было.
В группе сравнения наблюдалось более медленное восстановление уровня сознания: к концу 3-х суток сопор 9 баллов по шкале Глазго, на 4-е сутки оглушение 13 баллов по шкале Глазго. Пациенты были переведены на самостоятельное дыхание к концу 3-х суток (PaO2 80,7 [76,7; 85,7] мм рт.ст., FiO2 0,44 [0,39;0,57]), гемодинамика стабилизировалась, инфузия вазопрессоров была остановлена.
Несмотря на купирование гипоксемии, нарушение углеводного обмена и дыхательного метаболизма у большинства (17) пациентов группы сравнения сохранялось вплоть до 4-х суток (лактат 2,73 [1,2; 5,3] ммоль/л, в артериальной крови наблюдался субкомпенсированный метаболический ацидоз (PaCO2 39,4 [37,5; 43,7] мм рт.ст., BE –3,00 [–3,7; –2,5], pH 7,34 [7,31; 7,38]). Ферментативная и детоксикационная функции печени страдали вплоть до выписки больных из стационара, также сохранялась протеинурия.
Большинство (16) больных группы сравнения были переведены в отделение токсикологии и на 6-е сутки выписаны домой. При выписке у 3 из них сохранялись грубые нарушения интеллектуально-мнестических функций, им было рекомендовано наблюдение у психиатра. У 6 пациентов присоединилась пневмония, от которой 2 человека погибли. У остальных пациентов рабдомиолиз осложнился острой почечной недостаточностью, что потребовало проведения 2 сеансов гемодиализа.
Таким образом, тяжелые отравления психодислептиками проявлялись резким нарушением сознания (возбуждение, кома), при этом оно сопровождалось судорожными приступами и артериальной гипотензией. Общепринятая терапия не смогла купировать в короткие сроки последствия рабдомиолиза, нарушения сознания, газообмена и метаболизма, которые сопровождались гепаторенальным синдромом и воспалительной реакцией. Фармакологическая коррекция нарушений метаболизма цитофлавином в сочетании с ингаляционной седацией севофлураном, воздействуя на различные звенья патогенеза острых тяжелых отравлений психодислептиками, позволила в короткие сроки купировать интоксикационный психоз, стабилизировать гемодинамику, снизить количество пневмоний, и в конечном счете избежать летальных исходов и уменьшить продолжительность лечения в среднем на 2 койко-дня. Помимо этого аугментированная терапия предотвратила развитие грубых нарушений интеллектуально-мнестических функций.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.