Журавлева М.В.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Давыдовская М.В.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ГБУ МО «Научно-практический центр клинико-экономического анализа» Минздрава Московской области

Лучинина Е.В.

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Шелехова Т.В.

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Кургузова Д.О.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); Центр клинического изучения лекарственных средств Институт трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Сереброва С.Ю.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8): 148-153

Просмотров : 741

Загрузок : 29

Как цитировать

Журавлева М.В., Давыдовская М.В., Лучинина Е.В., Шелехова Т.В., Кургузова Д.О., Сереброва С.Ю. Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):148-153.
Zhuravleva MV, Davydovskaya MV, Luchinina EV, Shelekhova TV, Kurguzova DO, Serebrova SYu. Comparison of the clinical benefits of second-line drugs modifying the course of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):148-153.
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120081148

Авторы:

Журавлева М.В.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Все авторы (6)

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время занимает одну из ведущих позиций в мире среди причин инвалидизации людей молодого, трудоспособного возраста. По публикованным данным, в России насчитывается более 150 тыс. пациентов с РС, не менее 50% из которых уже стали инвалидами [1]. Только в Москве проживают около 7 тыс. пациентов [2].

Высокоактивный РС — особая форма РС, которая характеризуется более частыми обострениями и быстрым прогрессированием инвалидизации, что требует ранней эффективной терапии [3].

Оптимальный ответ на терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), определяется критерием NEDA (англ.: No Evidence of Disease Activity), или НДАЗ («нет данных об активности заболевания»), т.е. отсутствием обострений, прогрессирования инвалидизации и признаков активности по данным МРТ [4]. Критерий NEDA показывает, какой процент пациентов не имеют признаков активности заболевания.

К сожалению, текущие медикаментозные методы лечения, включая высокоэффективные ПИТРС, не всегда могут обеспечить полный контроль над заболеванием, при этом вызывают серьезные, жизнеугрожающие осложнения, связанные с угнетением иммунной системы [5]. Кроме этого, в терапии РС существует ряд актуальных проблем, требующих решения, а именно: а) безопасность препарата; б) удобный способ приема; в) простой и незатратный мониторинг; г) отсутствие синдрома отмены после прекращения терапии; д) способность препарата действовать непосредственно в ЦНС; е) возможность для женщин детородного возраста планировать беременность, сохраняя контроль над заболеванием.

Наряду с высокоэффективными ПИТРС, относящимися к препаратам второй линии (международные непатентованные наименования — МНН: окрелизумаб, финголимод, алемтузумаб и натализумаб), для лечения больных РС применяется новый таблетированный препарат с МНН кладрибин. Лекарственная форма препарата кладрибин (таблетки для перорального применения) зарегистрирована в России в 2020 г., что объясняет необходимость более детального обзора его эффективности, безопасности и других параметров по отношению к уже известным высокоэффективным ПИТРС.

Цель обзора — описание клинических преимуществ и характеристика основных высокоэффективных ПИТРС: алемтузумаба, кладрибина (в лекарственной форме — таблетки для перорального применения), окрелизумаба, натализумаба, финголимода на основании эффективности, безопасности, а также преимуществ при планировании семьи.

Эффективность ПИТРС второй линии

Эффективность ПИТРС второй линии изучена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях: окрелизумаба — в исследованиях OPERA I и II, финголимода — в FREEDOMS I и II, алемтузумаба — в CARE-MS I и CARE-MS II, натализумаба — в AFFIRM, кладрибина — в CLARITY и CLARITY Extension. Один из критериев, по которому оценивали эффективность лекарственного препарата (ЛП), — достижение пациентом NEDA. В исследованиях было показано, что эффективность алемтузумаба составила 39% [6], окрелизумаба — 48% [7], натализумаба — 37% [8], финголимода — 33% [9], что было сопоставимо или ниже показателя в 47% для кладрибина в таблетках [10] (см. рисунок).

Рис. Значение NEDA в клинических исследованиях ПИТРС III фазы [11].

Исследования в области создания человеческих рекомбинантных иммуноглобулинов привели к появлению в 2013 г. препарата алемтузумаб, который представляет собой моноклональное антитело, снижающее уровень циркулирующих Т- и В-лимфоцитов. Точный механизм действия алемтузумаба до конца не изучен. Предположительно, он может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после первоначального снижения количества лимфоцитов с их последующим восстановлением в течение 6 мес. В клинических исследованиях в течение 2 лет алемтузумаб значительно снижал число обострений (на 49,4% по сравнению с интерфероном β-1а — IFNβ-1а). Среди пациентов, принимавших алемтузумаб, 65% не имели обострений по прошествии 2 лет (p<0,0001) [12].

Алемтузумаб продемонстрировал стабильную эффективность в снижении риска развития обострения РС, подавлении образования новых очагов, замедлении атрофии головного мозга и прогрессирования инвалидизации даже в условиях отсутствия непрерывного лечения [13]. В настоящее время препарат алемтузумаб относится к группе высокоэффективных ЛП и имеется обширный опыт его применения в реальной клинической практике.

Еще одним высокоэффективным препаратом из группы рекомбинантных человеческих моноклональных антител является лекарственный окрелизумаб. Он был зарегистрирован в России в 2017 г.

Точный механизм действия препарата полностью не установлен. Предполагается, что препарат избирательно уменьшает количество и изменяет функции B-лимфоцитов [14]. При этом у В-лимфоцитов сохраняется способность к восстановлению. Важно, что окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-лимфоцитов [14].

В клинических исследованиях в течение 96 нед окрелизумаб в сравнении с IFNβ-1а значительно снижал частоту обострений, риск прогрессирования инвалидизации и активность заболевания по данным МРТ [15]. Окрелизумаб вводят внутривенными инфузиями с премедикацией метилпреднизолоном (или эквивалентным ЛП) перед каждым введением [14].

ЛП натализумаб был первым моноклональным антителом, одобренным для лечения РС (в США — в 2004 г. и в Европейском союзе — в 2006 г.). Основной механизм действия препарата — предотвращение миграции иммунных клеток в ЦНС [16,17]. В исследовании III фазы AFFIRM у пациентов с ремитирующим РС (РРС) натализумаб в течение 2 лет снизил частоту рецидивов на 68% (p<0,001) и риск прогрессирования инвалидизации на 42% (p<0,001) по сравнению с плацебо [18]. Как правило, ЛП рекомендуется пациентам, которые не переносят альтернативную терапию РС или не получили на нее адекватный ответ [19]. Наиболее часто применяется в качестве монотерапии у взрослых с РС, вводится парентерально и является высокоэффективным препаратом второй линии.

Первым пероральным препаратом для лечения РС стал финголимод, зарегистрированный в Российской Федерации в 2010 г. Это иммунодепрессант, который приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, влияющими на развитие аутоиммунной патологии [20]. Все это приводит к уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [20—23]. Было показано, что данный препарат превосходит плацебо и IFNβ-1а по уровню снижения числа обострений и поражений головного мозга у пациентов с РРС [24, 25]. Препарат финголимод также является высокоэффективным препаратом второй линии для лечения пациентов с РС.

Большинство ПИТРС подразумевают постоянный прием, однако существует и другой подход, который был назван терапией иммунной реконституции (ТИР). Препараты этой группы принимаются короткими курсами и вызывают кратковременную иммуносупрессию с последующим восстановлением (реконституцией) иммунных клеток. Во время фазы реконституции к иммунной системе возвращается защитная функция и, что самое важное, меняется дифференцировка иммунных клеток, что объясняет долгосрочную эффективность препаратов этой группы [26].

Кладрибин в таблетках является единственным пероральным препаратом из группы селективной ТИР. Это пролекарство, и его эффект зависит от внутриклеточного накопления активного метаболита трифосфата [27]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата, кладрибин в таблетках селективно воздействует на Т- и В-лимфоциты, нарушая каскад аутоиммунных реакций, лежащих в основе патогенеза РС [28]. При этом врожденный иммунитет не страдает, что позволяет пациенту сохранять иммунокомпетентное состояние во время терапии [29].

Одним из преимуществ применения кладрибина в таблетках являются короткие курсы терапии: 2 курса по 4—5 дней перорального приема в год на протяжении 2 лет с последующим периодом без приема препарата на протяжении еще 2 лет.

Эффективность кладрибина в таблетках в качестве монотерапии для лечения пациентов с РС была продемонстрирована в крупных рандомизированных клинических исследованиях CLARITY и CLARITY Extension, согласно результатам которых препарат снижает риск прогрессирования инвалидизации у пациентов с высокой активностью заболевания на 82% и среднегодовую частоту обострений на 68% [30]. Через 8 лет после приема кладрибина в таблетках более 50% пациентов не нуждались в лечении ПИТРС [31].

В настоящее время проводятся многоцентровые клинические исследования по изучению долгосрочной эффективности таблетированного кладрибина, в том числе исследование Classic-MS, в котором принимают участие и российские клинические центры [32].

Безопасность высокоэффективных ПИТРС

Важное значение для оценки высокоэффективных ПИТРС имеет их профиль безопасности. Наиболее важным критерием оценки безопасности ПИТРС является их влияние на иммунный статус пациента.

Препарат алемтузумаб широко применяется в реальной клинической практике, вводится парентерально, поэтому наиболее частым нежелательным явлением при его применении является инфузионная реакция [13]. Среди других серьезных побочных эффектов примерно у 37% пациентов наблюдались заболевания щитовидной железы (включая аутоиммунный тиреоидит), которые могли проявиться после приема препарата в течение продолжительного периода времени (более 7 лет) [33]. К другим осложнениям, развитие которых возможно на фоне терапии алемтузумабом, относятся аутоиммунная тромбоцитопения и гломерулонефрит [13]. Отмечается также увеличение риска возникновения злокачественных новообразований, в том числе рака щитовидной железы [33]. С целью отслеживания безопасности лечения рекомендуются ежемесячный контроль уровня тромбоцитов, общий анализ мочи и исследование функции почек, а каждые 3 мес — мониторинг уровня тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе.

В ноябре 2018 г. FDA (Food and Drug Administration) выпустило предупреждение о возникновении редких, но серьезных случаев инсульта и разрыва артерий головы и шеи у пациентов с РС вскоре после лечения препаратом алемтузумаб [34, 35]. В апреле 2019 г. EMA (European Medicines Agency) инициировало новый обзор профиля безопасности препарата алемтузумаб после сообщений об иммуноопосредованных нежелательных явлениях, а также осложнениях, связанных с сердечно-сосудистой системой [36]. Кроме того, были зарегистрированы нечастые случаи листериозного менингита [37].

Наиболее частые и важные неблагоприятные события, связанные с приемом окрелизумаба, — тяжелые инфузионные реакции и инфекции дыхательных путей [38]. Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций рекомендуется проводить дополнительную премедикацию антигистаминными препаратами и, при необходимости, антипиретиками [38].

Из других нежелательных реакций окрелизумаба следует отметить опоясывающий лишай (Herpes zoster), частое возникновение конъюнктивита и воспаления подкожно-жировой клетчатки [14].

По данным литературы, применение окрелизумаба ассоциировано с повышенным риском злокачественных новообразований и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) [39, 40].

Профиль безопасности натализумаба также достаточно хорошо изучен. Он обычно хорошо переносится, однако увеличивает риск развития редких оппортунистических инфекций и ПМЛ — демиелинизирующего поражения ЦНС с возможными фатальным исходом [17, 19, 41]. По состоянию на 2017 г. в мире из примерно 170 900 пациентов, принимавших натализумаб, у 731 развилась ПМЛ [42]. В связи с этим рекомендуется регулярно обследовать пациентов, получающих натализумаб, на предмет риска развития ПМЛ, периодически проводить МРТ головного мозга и исследовать антитела против вируса Джона Каннингема (JCV). К другим серьезным осложнениям терапии натализумабом относятся клинически значимое повреждение печени [43] и инфузионные реакции [17].

Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось при применении ЛП финголимод, были такие заболевания, как грипп и синусит [44—46]. Со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады [47]. Требуется тщательный мониторинг за состоянием пациентов в процессе лечения финголимодом, особенно если в терапии был перерыв более 14 дней. Из других нежелательных реакций на препарат следует отметить макулярный отек, что требует офтальмологического обследования через 4—6 мес после начала лечения [46]. Риск ПМЛ при терапии финголимодом невысокий — частота возникновения 0,7:10 000 [46, 48]. Сообщалось о случаях злокачественных новообразований [46] и синдрома отмены у пациентов, которые прекратили прием финголимода [49].

Профиль безопасности и переносимости кладрибина в таблетках изучался в исследованиях CLARITY и CLARITY Extension. Дополнительно безопасность препарата оценивали в крупном регистровом исследовании безопасности PREMIERE, собиравшем данные на протяжении более 10 лет [31].

По данным этих исследований, самым частым неблагоприятным эффектом при приеме кладрибина в таблетках была лимфопения и связанная с ней инфекция Herpes zoster [31]. При этом необходимо отметить, что лимфопению IV степени наблюдали менее чем у 1% пациентов [50]. Долгосрочные наблюдения за пациентами, принимавшими кладрибин в таблетках, не показали повышения риска злокачественных новообразований [31]. Также на сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая ПМЛ, ассоциированного с приемом кладрибина в таблетках. Полученные данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности кладрибина в таблетках, что делает его перспективным препаратом в лечении пациентов с высокоактивным РС.

Применение высокоэффективных ПИТРС у женщин детородного возраста

Фармакотерапия женщин детородного возраста относится к наиболее сложным вопросам клинической фармакологии. При выборе ПИТРС особое внимание необходимо уделить возможности и особенностям планирования семьи. Во всех инструкциях по медицинскому применению ПИТРС рекомендуется избегать беременности и соблюдать контрацепцию: при применении окрелизумаба — в течение 12 мес после приема последней дозы препарата [7, 14], финголимода — на протяжении всего курса лечения, а также в течение 2 мес после окончания лечения [46, 49]. Данных о применении натализумаба у беременных женщин недостаточно, и его назначение возможно при тщательном анализе риска и пользы препарата для каждой клинической ситуации [17]. При применении алемтузумаба производитель препарата рекомендует использовать надежные методы контрацепции во время проведения лечения и как минимум 4 мес после последней инфузии [13].

ЛП кладрибин в таблетках тоже не является исключением. Его применение женщинами детородного возраста должно сопровождаться контрацепцией в течение всех курсов лечения, а также на протяжении как минимум 6 мес после приема последней дозы. Однако благодаря особенностям режима дозирования и длительного периода без приема препарата у женщины появляется «окно» для беременности и лактации при сохранении контроля над заболеванием [28], что является явным преимуществом препарата по сравнению с другими ПИТРС.

Заключение

В настоящее время в мировой клинической практике для лечения больных с РС существует достаточный арсенал лекарственных средств. ПИТРС продемонстрировали свою высокую эффективность в клинических исследованиях. Дизайн этих исследований значительно различается по типу исследуемых групп пациентов с РС. Существует разница в оценке эффективности и безопасности препаратов, а также частоты обострений. Отмечены и методологические различия. Именно поэтому сравнение ПИТРС между собой без проведения прямых клинических исследований представляет достаточно сложную задачу и является скорее ориентировочным, чем точным.

Многие ПИТРС зарегистрированы на территории России уже давно. Другая ситуация сложилась с новыми препаратами, такими как кладрибин в таблетках, опыт применения которого в России только начинает формироваться. Именно для таких ситуаций необходимо проведение первоначального обзора эффективности и безопасности ПИТРС.

По данным литературы, таблетированный препарат кладрибин сопоставим по эффективности с другими ПИТРС второй линии, такими как натализумаб, финголимод, алемтузумаб и окрелизумаб, а по некоторым параметрам превосходит их. При этом кладрибин обладает наиболее благоприятным профилем безопасности среди других высокоэффективных ПИТРС, а также имеет удобную и простую схему приема. Кладрибин в таблетках показан для лечения пациентов с высокоактивным РС, а у пациенток репродуктивного возраста назначение кладрибина в таблетках может способствовать эффективному и безопасному планированию семьи. Указанные преимущества делают возможным применение препарата кладрибин в таблетках в качестве препарата выбора для лечения пациентов с высокоактивным РС. Это позволит оказывать высокоэффективную и современную персонализированную фармакотерапию пациентам с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail