Рассеянный склероз (РС) в настоящее время занимает одну из ведущих позиций в мире среди причин инвалидизации людей молодого, трудоспособного возраста. По публикованным данным, в России насчитывается более 150 тыс. пациентов с РС, не менее 50% из которых уже стали инвалидами [1]. Только в Москве проживают около 7 тыс. пациентов [2].

Высокоактивный РС — особая форма РС, которая характеризуется более частыми обострениями и быстрым прогрессированием инвалидизации, что требует ранней эффективной терапии [3].

Оптимальный ответ на терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), определяется критерием NEDA (англ.: No Evidence of Disease Activity), или НДАЗ («нет данных об активности заболевания»), т.е. отсутствием обострений, прогрессирования инвалидизации и признаков активности по данным МРТ [4]. Критерий NEDA показывает, какой процент пациентов не имеют признаков активности заболевания.

К сожалению, текущие медикаментозные методы лечения, включая высокоэффективные ПИТРС, не всегда могут обеспечить полный контроль над заболеванием, при этом вызывают серьезные, жизнеугрожающие осложнения, связанные с угнетением иммунной системы [5]. Кроме этого, в терапии РС существует ряд актуальных проблем, требующих решения, а именно: а) безопасность препарата; б) удобный способ приема; в) простой и незатратный мониторинг; г) отсутствие синдрома отмены после прекращения терапии; д) способность препарата действовать непосредственно в ЦНС; е) возможность для женщин детородного возраста планировать беременность, сохраняя контроль над заболеванием.

Наряду с высокоэффективными ПИТРС, относящимися к препаратам второй линии (международные непатентованные наименования — МНН: окрелизумаб, финголимод, алемтузумаб и натализумаб), для лечения больных РС применяется новый таблетированный препарат с МНН кладрибин. Лекарственная форма препарата кладрибин (таблетки для перорального применения) зарегистрирована в России в 2020 г., что объясняет необходимость более детального обзора его эффективности, безопасности и других параметров по отношению к уже известным высокоэффективным ПИТРС.

Цель обзора — описание клинических преимуществ и характеристика основных высокоэффективных ПИТРС: алемтузумаба, кладрибина (в лекарственной форме — таблетки для перорального применения), окрелизумаба, натализумаба, финголимода на основании эффективности, безопасности, а также преимуществ при планировании семьи.

Эффективность ПИТРС второй линии

Эффективность ПИТРС второй линии изучена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях: окрелизумаба — в исследованиях OPERA I и II, финголимода — в FREEDOMS I и II, алемтузумаба — в CARE-MS I и CARE-MS II, натализумаба — в AFFIRM, кладрибина — в CLARITY и CLARITY Extension. Один из критериев, по которому оценивали эффективность лекарственного препарата (ЛП), — достижение пациентом NEDA. В исследованиях было показано, что эффективность алемтузумаба составила 39% [6], окрелизумаба — 48% [7], натализумаба — 37% [8], финголимода — 33% [9], что было сопоставимо или ниже показателя в 47% для кладрибина в таблетках [10] (см. рисунок).

Рис. Значение NEDA в клинических исследованиях ПИТРС III фазы [11].

Исследования в области создания человеческих рекомбинантных иммуноглобулинов привели к появлению в 2013 г. препарата алемтузумаб, который представляет собой моноклональное антитело, снижающее уровень циркулирующих Т- и В-лимфоцитов. Точный механизм действия алемтузумаба до конца не изучен. Предположительно, он может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после первоначального снижения количества лимфоцитов с их последующим восстановлением в течение 6 мес. В клинических исследованиях в течение 2 лет алемтузумаб значительно снижал число обострений (на 49,4% по сравнению с интерфероном β-1а — IFNβ-1а). Среди пациентов, принимавших алемтузумаб, 65% не имели обострений по прошествии 2 лет (p<0,0001) [12].

Алемтузумаб продемонстрировал стабильную эффективность в снижении риска развития обострения РС, подавлении образования новых очагов, замедлении атрофии головного мозга и прогрессирования инвалидизации даже в условиях отсутствия непрерывного лечения [13]. В настоящее время препарат алемтузумаб относится к группе высокоэффективных ЛП и имеется обширный опыт его применения в реальной клинической практике.

Еще одним высокоэффективным препаратом из группы рекомбинантных человеческих моноклональных антител является лекарственный окрелизумаб. Он был зарегистрирован в России в 2017 г.

Точный механизм действия препарата полностью не установлен. Предполагается, что препарат избирательно уменьшает количество и изменяет функции B-лимфоцитов [14]. При этом у В-лимфоцитов сохраняется способность к восстановлению. Важно, что окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-лимфоцитов [14].

В клинических исследованиях в течение 96 нед окрелизумаб в сравнении с IFNβ-1а значительно снижал частоту обострений, риск прогрессирования инвалидизации и активность заболевания по данным МРТ [15]. Окрелизумаб вводят внутривенными инфузиями с премедикацией метилпреднизолоном (или эквивалентным ЛП) перед каждым введением [14].

ЛП натализумаб был первым моноклональным антителом, одобренным для лечения РС (в США — в 2004 г. и в Европейском союзе — в 2006 г.). Основной механизм действия препарата — предотвращение миграции иммунных клеток в ЦНС [16,17]. В исследовании III фазы AFFIRM у пациентов с ремитирующим РС (РРС) натализумаб в течение 2 лет снизил частоту рецидивов на 68% (p<0,001) и риск прогрессирования инвалидизации на 42% (p<0,001) по сравнению с плацебо [18]. Как правило, ЛП рекомендуется пациентам, которые не переносят альтернативную терапию РС или не получили на нее адекватный ответ [19]. Наиболее часто применяется в качестве монотерапии у взрослых с РС, вводится парентерально и является высокоэффективным препаратом второй линии.

Первым пероральным препаратом для лечения РС стал финголимод, зарегистрированный в Российской Федерации в 2010 г. Это иммунодепрессант, который приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, влияющими на развитие аутоиммунной патологии [20]. Все это приводит к уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [20—23]. Было показано, что данный препарат превосходит плацебо и IFNβ-1а по уровню снижения числа обострений и поражений головного мозга у пациентов с РРС [24, 25]. Препарат финголимод также является высокоэффективным препаратом второй линии для лечения пациентов с РС.

Большинство ПИТРС подразумевают постоянный прием, однако существует и другой подход, который был назван терапией иммунной реконституции (ТИР). Препараты этой группы принимаются короткими курсами и вызывают кратковременную иммуносупрессию с последующим восстановлением (реконституцией) иммунных клеток. Во время фазы реконституции к иммунной системе возвращается защитная функция и, что самое важное, меняется дифференцировка иммунных клеток, что объясняет долгосрочную эффективность препаратов этой группы [26].

Кладрибин в таблетках является единственным пероральным препаратом из группы селективной ТИР. Это пролекарство, и его эффект зависит от внутриклеточного накопления активного метаболита трифосфата [27]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата, кладрибин в таблетках селективно воздействует на Т- и В-лимфоциты, нарушая каскад аутоиммунных реакций, лежащих в основе патогенеза РС [28]. При этом врожденный иммунитет не страдает, что позволяет пациенту сохранять иммунокомпетентное состояние во время терапии [29].

Одним из преимуществ применения кладрибина в таблетках являются короткие курсы терапии: 2 курса по 4—5 дней перорального приема в год на протяжении 2 лет с последующим периодом без приема препарата на протяжении еще 2 лет.

Эффективность кладрибина в таблетках в качестве монотерапии для лечения пациентов с РС была продемонстрирована в крупных рандомизированных клинических исследованиях CLARITY и CLARITY Extension, согласно результатам которых препарат снижает риск прогрессирования инвалидизации у пациентов с высокой активностью заболевания на 82% и среднегодовую частоту обострений на 68% [30]. Через 8 лет после приема кладрибина в таблетках более 50% пациентов не нуждались в лечении ПИТРС [31].

В настоящее время проводятся многоцентровые клинические исследования по изучению долгосрочной эффективности таблетированного кладрибина, в том числе исследование Classic-MS, в котором принимают участие и российские клинические центры [32].

Безопасность высокоэффективных ПИТРС

Важное значение для оценки высокоэффективных ПИТРС имеет их профиль безопасности. Наиболее важным критерием оценки безопасности ПИТРС является их влияние на иммунный статус пациента.

Препарат алемтузумаб широко применяется в реальной клинической практике, вводится парентерально, поэтому наиболее частым нежелательным явлением при его применении является инфузионная реакция [13]. Среди других серьезных побочных эффектов примерно у 37% пациентов наблюдались заболевания щитовидной железы (включая аутоиммунный тиреоидит), которые могли проявиться после приема препарата в течение продолжительного периода времени (более 7 лет) [33]. К другим осложнениям, развитие которых возможно на фоне терапии алемтузумабом, относятся аутоиммунная тромбоцитопения и гломерулонефрит [13]. Отмечается также увеличение риска возникновения злокачественных новообразований, в том числе рака щитовидной железы [33]. С целью отслеживания безопасности лечения рекомендуются ежемесячный контроль уровня тромбоцитов, общий анализ мочи и исследование функции почек, а каждые 3 мес — мониторинг уровня тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе.

В ноябре 2018 г. FDA (Food and Drug Administration) выпустило предупреждение о возникновении редких, но серьезных случаев инсульта и разрыва артерий головы и шеи у пациентов с РС вскоре после лечения препаратом алемтузумаб [34, 35]. В апреле 2019 г. EMA (European Medicines Agency) инициировало новый обзор профиля безопасности препарата алемтузумаб после сообщений об иммуноопосредованных нежелательных явлениях, а также осложнениях, связанных с сердечно-сосудистой системой [36]. Кроме того, были зарегистрированы нечастые случаи листериозного менингита [37].

Наиболее частые и важные неблагоприятные события, связанные с приемом окрелизумаба, — тяжелые инфузионные реакции и инфекции дыхательных путей [38]. Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций рекомендуется проводить дополнительную премедикацию антигистаминными препаратами и, при необходимости, антипиретиками [38].

Из других нежелательных реакций окрелизумаба следует отметить опоясывающий лишай (Herpes zoster), частое возникновение конъюнктивита и воспаления подкожно-жировой клетчатки [14].

По данным литературы, применение окрелизумаба ассоциировано с повышенным риском злокачественных новообразований и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) [39, 40].

Профиль безопасности натализумаба также достаточно хорошо изучен. Он обычно хорошо переносится, однако увеличивает риск развития редких оппортунистических инфекций и ПМЛ — демиелинизирующего поражения ЦНС с возможными фатальным исходом [17, 19, 41]. По состоянию на 2017 г. в мире из примерно 170 900 пациентов, принимавших натализумаб, у 731 развилась ПМЛ [42]. В связи с этим рекомендуется регулярно обследовать пациентов, получающих натализумаб, на предмет риска развития ПМЛ, периодически проводить МРТ головного мозга и исследовать антитела против вируса Джона Каннингема (JCV). К другим серьезным осложнениям терапии натализумабом относятся клинически значимое повреждение печени [43] и инфузионные реакции [17].

Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось при применении ЛП финголимод, были такие заболевания, как грипп и синусит [44—46]. Со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады [47]. Требуется тщательный мониторинг за состоянием пациентов в процессе лечения финголимодом, особенно если в терапии был перерыв более 14 дней. Из других нежелательных реакций на препарат следует отметить макулярный отек, что требует офтальмологического обследования через 4—6 мес после начала лечения [46]. Риск ПМЛ при терапии финголимодом невысокий — частота возникновения 0,7:10 000 [46, 48]. Сообщалось о случаях злокачественных новообразований [46] и синдрома отмены у пациентов, которые прекратили прием финголимода [49].

Профиль безопасности и переносимости кладрибина в таблетках изучался в исследованиях CLARITY и CLARITY Extension. Дополнительно безопасность препарата оценивали в крупном регистровом исследовании безопасности PREMIERE, собиравшем данные на протяжении более 10 лет [31].

По данным этих исследований, самым частым неблагоприятным эффектом при приеме кладрибина в таблетках была лимфопения и связанная с ней инфекция Herpes zoster [31]. При этом необходимо отметить, что лимфопению IV степени наблюдали менее чем у 1% пациентов [50]. Долгосрочные наблюдения за пациентами, принимавшими кладрибин в таблетках, не показали повышения риска злокачественных новообразований [31]. Также на сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая ПМЛ, ассоциированного с приемом кладрибина в таблетках. Полученные данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности кладрибина в таблетках, что делает его перспективным препаратом в лечении пациентов с высокоактивным РС.

Применение высокоэффективных ПИТРС у женщин детородного возраста

Фармакотерапия женщин детородного возраста относится к наиболее сложным вопросам клинической фармакологии. При выборе ПИТРС особое внимание необходимо уделить возможности и особенностям планирования семьи. Во всех инструкциях по медицинскому применению ПИТРС рекомендуется избегать беременности и соблюдать контрацепцию: при применении окрелизумаба — в течение 12 мес после приема последней дозы препарата [7, 14], финголимода — на протяжении всего курса лечения, а также в течение 2 мес после окончания лечения [46, 49]. Данных о применении натализумаба у беременных женщин недостаточно, и его назначение возможно при тщательном анализе риска и пользы препарата для каждой клинической ситуации [17]. При применении алемтузумаба производитель препарата рекомендует использовать надежные методы контрацепции во время проведения лечения и как минимум 4 мес после последней инфузии [13].

ЛП кладрибин в таблетках тоже не является исключением. Его применение женщинами детородного возраста должно сопровождаться контрацепцией в течение всех курсов лечения, а также на протяжении как минимум 6 мес после приема последней дозы. Однако благодаря особенностям режима дозирования и длительного периода без приема препарата у женщины появляется «окно» для беременности и лактации при сохранении контроля над заболеванием [28], что является явным преимуществом препарата по сравнению с другими ПИТРС.

Заключение

В настоящее время в мировой клинической практике для лечения больных с РС существует достаточный арсенал лекарственных средств. ПИТРС продемонстрировали свою высокую эффективность в клинических исследованиях. Дизайн этих исследований значительно различается по типу исследуемых групп пациентов с РС. Существует разница в оценке эффективности и безопасности препаратов, а также частоты обострений. Отмечены и методологические различия. Именно поэтому сравнение ПИТРС между собой без проведения прямых клинических исследований представляет достаточно сложную задачу и является скорее ориентировочным, чем точным.

Многие ПИТРС зарегистрированы на территории России уже давно. Другая ситуация сложилась с новыми препаратами, такими как кладрибин в таблетках, опыт применения которого в России только начинает формироваться. Именно для таких ситуаций необходимо проведение первоначального обзора эффективности и безопасности ПИТРС.

По данным литературы, таблетированный препарат кладрибин сопоставим по эффективности с другими ПИТРС второй линии, такими как натализумаб, финголимод, алемтузумаб и окрелизумаб, а по некоторым параметрам превосходит их. При этом кладрибин обладает наиболее благоприятным профилем безопасности среди других высокоэффективных ПИТРС, а также имеет удобную и простую схему приема. Кладрибин в таблетках показан для лечения пациентов с высокоактивным РС, а у пациенток репродуктивного возраста назначение кладрибина в таблетках может способствовать эффективному и безопасному планированию семьи. Указанные преимущества делают возможным применение препарата кладрибин в таблетках в качестве препарата выбора для лечения пациентов с высокоактивным РС. Это позволит оказывать высокоэффективную и современную персонализированную фармакотерапию пациентам с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.