Боголепова А.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Роль оксидантного стресса в развитии сосудистых когнитивных расстройств

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8): 133-139

Просмотров : 307

Загрузок : 5

Как цитировать

Боголепова А.Н. Роль оксидантного стресса в развитии сосудистых когнитивных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):133-139.
Bogolepova AN. The role of oxidative stress in the development of vascular cognitive disorders. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):133-139.
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120081133

Авторы:

Боголепова А.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Все авторы (1)

Сосудистые когнитивные расстройства (СКР) — одна из наиболее актуальных проблем клинической неврологии. Несмотря на большую вариабельность получаемых данных, СКР по-прежнему считаются второй после болезни Альцгеймера причиной деменции, составляя 15—20% случаев [1]. СКР являются наиболее распространенными когнитивными расстройствами у пожилых людей вообще, оказывая значительное влияние на общие социальные и медицинские расходы [2]. Сосудистая деменция, в частности, связана с 50% снижением медианы выживаемости (3—4 года против 6—7 лет при болезни Альцгеймера), более высокими расходами на медицинскую помощь и большей частотой коморбидных заболеваний и госпитализаций [3]. Наряду с этим популяции с СКР по сравнению с нейродегенеративной патологией имеют значительно более высокий уровень заболеваемости и смертности. Результаты эпидемиологических исследований СКР весьма противоречивы. Это обусловлено целым комплексом причин, включая прежде всего использование различных критериев постановки диагноза. Диагноз умеренных когнитивных расстройств (УКР) или деменции может быть поставлен одномоментно, но лежащие в их основе нейродегенеративные процессы могут развиваться в течение многих лет. Различают три стадии развития рассматриваемых заболеваний: латентная, при которой уже начались патофизиологические процессы, но еще нет клинических признаков или симптомов; продромальная, при которой повреждение прогрессирует и есть некоторые признаки наличия заболевания (например, УКР, которое считается продромальным состоянием деменции); развернутая (полная), при которой наблюдается полное клиническое проявление СКР (например, деменция) [4].

Термин СКР был введен для всех типов когнитивных нарушений, связанных с сосудистыми заболеваниями, включая мультиинфарктные и другие сосудистые формы патологии, вызывающие как деменцию, так и легкие когнитивные расстройства, не отвечающие критериям деменции, а также смешанные формы сосудистой и нейродегенеративной патологии [5].

Относительно недавно были разработаны и одобрены медицинским сообществом новые критерии диагностики СКР [6]. Согласно этим критериям, основные характеристики включают в себя ступенчатое прогрессирование, очаговые неврологические признаки и симптомы, неравномерное распределение когнитивных нарушений, наличие в анамнезе множественных ишемических инсультов, нейровизуализационные признаки цереброваскулярных заболеваний и временную связь сердечно-сосудистых заболеваний и когнитивных нарушений [7]. Особенно важным представляется наличие причинно-следственной связи между развитием когнитивного дефицита и церебральными сосудистыми катастрофами. Возникновение когнитивных нарушений по времени должно быть связано с одним или более эпизодами острого нарушения мозгового кровообращения. Несмотря на гетерогенность когнитивного дефицита, в нейропсихологическом статусе должно быть преобладание нарушений со стороны скорости обработки информации, внимания и/или лобных регуляторных функций. При этом когнитивный дефицит сопровождается ранним развитием у больного нарушений ходьбы, дизурическими симптомами, личностными или эмоциональными расстройствами. Нейровизуализационные признаки могут включать наличие инфаркта большого объема, инфаркта в стратегически важной зоне, множественные лакунарные инфаркты, диффузные изменения белого вещества (лейкоэнцефалопатия), кровоизлияния.

Термин СКР отражает достаточно гетерогенный характер повреждения. Различия эпидемиологических данных могут быть связаны прежде всего с тем, что именно рассматривается исследователями как СКР. Среди СКР можно выделить мультиинфарктную (корковую) деменцию, деменцию при заболевании мелких сосудов, деменцию в результате инфаркта в стратегически важной зоне мозга, деменцию при гипоперфузии, геморрагическую деменцию, наследственную сосудистую деменцию, включая церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) и болезнь Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием, или смешанную деменцию (развитие нейродегенерации и сосудистых повреждений) [5].

Исторически сосудистая деменция ассоциировалась с инфарктами в зоне кровоснабжения крупных сосудов, однако заболевание мелких сосудов также может привести к снижению когнитивных способностей и деменции [7]. Болезнь мелких сосудов головного мозга является наиболее распространенной формой сосудистых заболеваний головного мозга [8] и считается ответственной не только за сосудистую деменцию, но и за другие неврологические нарушения, например сосудистый паркинсонизм, который иногда трудно отличить от идиопатической болезни Паркинсона и атипичного паркинсонизма [9, 10].

Сосудистая патология мозга нередко встречается у пожилых людей и может вызывать когнитивный дефицит, от легкого когнитивного нарушения до деменции [11]. Нейроанатомические исследования показали, что более легкие когнитивные нарушения чаще всего связаны с патологией мелких сосудов, а более выраженные расстройства характеризуются обширными нейроморфологическими изменениями, включая амилоидные бляшки в межклеточном пространстве и патологию нейронов (нейрофибриллярные клубочки и др.), атрофию ткани мозга (корковую и гиппокампальную) и разные сосудистые изменения (поражения мелких сосудов, лакуны и инфаркты).В то же время было отмечено, что степень выраженности анатомических изменений не всегда соответствует тяжести клинически выявляемых когнитивных нарушений [12], поскольку клинико-патологические связи определяются также возрастом, генетическими факторами, толерантностью к патологии, определяемой когнитивным резервом и наличием сосуществующей нейродегенеративной патологии.

В одном из проспективных исследований [13] методом регрессионного анализа было установлено, что по крайней мере семь различных форм нейроморфологической патологии могут быть субстратами и предикторами развития СКР: крупные инфаркты, лакунарные инфаркты, микроинфаркты, потеря миелина, артериолосклероз, церебральная амилоидная ангиопатия и расширение периваскулярных пространств. Кроме того, многовариантная логистическая регрессия позволила выявить некоторые прогностические маркеры когнитивных нарушений. К ним были отнесены умеренная/тяжелая затылочная лептоменингеальная амилоидная ангиопатия, умеренный/тяжелый артериолосклероз артерий затылочного белого вещества и по крайней мере один большой инфаркт. Отсутствие этих признаков или присутствие одного, двух или трех из них определяли прогнозируемую вероятность развития СКР в 16, 43, 73 или 95% соответственно [13].

Одним из важнейших факторов риска развития сосудистой деменции является инсульт, что было подтверждено результатами одного из недавних больших исследований [14]. Это было проспективное исследование всех сосудистых событий у 92 728 человек, проживающих в Оксфорде (Великобритания), произошедших в период с 1 апреля 2002 г. по 31 марта 2012 г. Частота постинсультной деменции через 1 год после начала работы составила 34,4% (95% доверительный интервал — ДИ — 29,7—41,5) у пациентов с тяжелым инсультом (оценка NIHSS >10 баллов), 8,2% (6,2—10,2) у пациентов с легким инсультом (оценка NIHSS <3 баллов) и 5,2% (3,4—7,0) у пациентов с транзиторной ишемической атакой. По сравнению с контрольной выборкой британского населения, подобранной по возрасту и полу, однолетний стандартизованный коэффициент заболеваемости для случаев деменции составил 47,3 (95% ДИ 35,9—61,2), 5,8 (4,4—7,5) и 3,5 (2,5—4,8) соответственно. Риск развития деменции в течение 5 лет был сопряжен с возрастом, тяжестью сосудистого поражения, наличием предыдущего инсульта, дисфазией, исходным уровнем когнитивных функций, низким уровнем образования, преморбидной зависимостью от психоактивных веществ, лейкоареозом и сахарным диабетом. В целом цереброваскулярные катастрофы увеличивали риск развития деменции от 3,5 до 47 раз [14].

В других исследованиях [15, 16] среди факторов риска СКР выделяют повышенное артериальное давление, гипергликемию, резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет, гиперлипидемию, курение, ожирение, недостаток физической активности, неправильное питание, поражение коронарных артерий, хроническую болезнь почек, мерцательную аритмию, заболевания периферических артерий и сердечную недостаточность (низкий сердечный выброс). Другие неблагоприятные факторы включают пожилой возраст, низкий уровень образования и отсутствие социальной поддержки или социальных связей.

Роль каждого из перечисленных факторов в формировании СКР сложна и многогранна. Так, повышенное артериальное давление может быть связано с когнитивными нарушениями и деменцией через следующие механизмы: 1) функциональные (например, эндотелиальная дисфункция, нарушение гиперемического ответа, избыточное снижение артериального давления и снижение клиренса церебрального амилоида); 2) структурные (например, наличие поражения белого вещества, увеличение количества амилоидных бляшек, нейрофибриллярной дегенерации в нейронах, атрофия ткани мозга); 3) системные (например, изменения в системе ренин-ангиотензин-альдостерон); 4) связанные с инсультом (например, возникновение стратегического инсульта в таламусе, угловой извилине и хвостатом ядре и утрата мозгового вещества, связанная с большими и маленькими инсультами) и 5) другие (например, наличие сочетания сердечно-сосудистых рисков с другими метаболическими факторами, с которыми они связаны) [15, 17].

Существует научное обоснование взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и когнитивных нарушений, включая связь между возрастными цереброваскулярными изменениями и нарушением регуляции церебральной перфузии, функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нейроваскулярных единиц [18]. Нейроваскулярную единицу составляют нейроны, астроциты, олигодендроциты, сосудистые и периваскулярные клетки, обеспечивая связь кровотока и потребности в энергии и соответственно церебральный гомеостаз. Поддержание относительного постоянства перфузионного давления осуществляется посредством регуляции активности ионных каналов, метаболизма арахидоновой кислоты и оксида азота (NO), эндотелина и простагландинов в сосудистом эндотелии. Вместе эти медиаторы координируют тонус сосудов и нейроваскулярную связь, иммунный контроль и поддержание гемостаза [15]. Эндотелиальные клетки головного мозга также играют чрезвычайно важную роль в барьерной функции: плотные соединения и транспортеры внутри этих клеток регулируют перенос молекул между кровью и мозгом, образуя ГЭБ, который обеспечивает приток питательных веществ в мозг и отток побочных продуктов метаболизма. Эти высокоскоординированные процессы регулируют гемодинамический ответ цереброваскулярной сети и поддерживают активацию и функции нейронов [15].

Одну из ключевых ролей играют возрастные изменения, оказывающие негативное воздействие на эндотелий. Фактически, с молекулярной точки зрения, старение характеризуется дисбалансом между окислителями и антиоксидантами. Перепроизводство активных форм кислорода (АФК) в сосудистой системе, включая мозговое кровообращение, может быть частично связано со сверхэкспрессией НАДФН-оксидаз, характерной для пожилых людей [19]. Кроме того, оксидантный стресс определяет гиперактивацию гликогенсинтазкиназы (GSK-3) и, следовательно, изменение проницаемости митохондрий, которое, как считается, играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза [20, 21]. Кроме того, старение характеризуется микроглиальной гиперактивацией. Это состояние представляет защитную реакцию на воспаление; однако, особенно при его устойчивости, представляет собой опасный источник свободных радикалов, в конечном счете способствуя оксидантному стрессу и нейродегенерации. Этим процессам могут способствовать нарушения тонуса и ауторегуляции сосудов головного мозга, которые связаны со старением, и нарушения ГЭБ, приводящие к проникновению в мозг иммунных клеток и токсинов [22]. Таким образом, взаимодействие воспаления и оксидантного стресса может представлять биологическую основу эндотелиального повреждения и разрушения ГЭБ, происходящего при СКР [23].

Основные сосудистые факторы риска также приводят к эндотелиальной дисфункции и повреждениям, которые в свою очередь могут вызывать нейроваскулярную дисфункцию, повышенную проницаемость ГЭБ и микрососудистый тромбоз. Ключевым следствием эндотелиальной дисфункции является снижение биодоступности NO. Например, активные формы кислорода поглощают NO или подавляют синтез NO путем инактивации критических кофакторов. С другой стороны, ингибирующее фосфорилирование эндотелиальной NO-синтазы с помощью Rho-киназы подавляет эндотелиальный NO и приводит к когнитивным нарушениям. Активные формы кислорода, продуцируемые NOX2-содержащей НАДФН-оксидазой через рецептор ангиотензина II типа 1, участвуют в эндотелиальной дисфункции и когнитивных нарушениях в модели хронической гипертонии. В этой модели основной клеточный источник АФК был выявлен в периваскулярных макрофагах. Дисфункциональные эндотелиальные клетки также могут секретировать токсические факторы, которые блокируют олигодендроглиальную дифференцировку, нарушая миелинизацию, необходимую для целостности белого вещества. Кроме того, эндотелиальные клетки могут подвергаться вредоносным протеомным изменениям при старении. Например, повышенная регуляция кислой сфингомиелиназы, происходящей из эндотелиальных клеток головного мозга, ключевого фермента, метаболизирующего сфинголипиды, способствует возрастному разрушению ГЭБ [24].

В настоящее время установлено, что многие механизмы, включая окислительный стресс, нейровоспаление, эндотелиальную дисфункцию, гипоперфузию, нарушение ГЭБ, корковую гипервозбудимость и дисбаланс нейромедиаторов, играют определенную роль в развитии СКР [25, 26]. В некоторых исследованиях [27] были выявлены серологические маркеры, которые могут подтвердить диагноз сосудистой деменции. Например, у пациентов с сосудистой деменцией было обнаружено повышение уровня провоспалительных метаболитов (таких как NO-связанные молекулы), цитокинов (включая IL-1, TNF-α, IFN-α, IL-4, IL-5, IL-8, G-CSF и MIP-1β) и маркеров эндотелиальной дисфункции (например, гомоцистеин). Кроме того, при СКР было продемонстрировано изменение системного окислительно-восстановительного баланса, при котором снижение антиоксидантных ферментов, таких как арилэстераза и параоксоназа, ассоциировалось с риском развития деменции. Низкие уровни арилэстеразы в сыворотке крови были достоверно ассоциированы с более высокой вероятностью развития сосудистой деменции [27]. Значительное снижение активности арилэстеразы и параоксоназы также наблюдалось у пациентов с УКР, у которых развивалась сосудистая деменция, предсказывая риск конверсии в течение 2 лет [28].

Окислительный стресс и воспаление в стенках сосудов головного мозга являются ключевыми взаимосвязанными патогенными факторами, связывающими патологию сердечно-сосудистых заболеваний с нейрососудистой дисфункцией и СКР [29]. Например, у пациентов с гипертонией наблюдается дефицит способности ауторегуляции церебральной перфузии в ответ на изменения артериального давления. Это приводит к аберрантной передаче сигналов вазоактивного пептида ангиотензина II, который опосредует ремоделирование сосудов в ответ на нарушение регуляции артериального давления [30]. Активация ангиотензина II в этом контексте была связана как с провоспалительными эффектами через активацию лейкоцитов, молекул клеточной адгезии и воспалительных цитокинов [31], так и со стимуляцией НАДФН-оксидазы, которая стала важным источником окислительной активности сосудов, стрессом и образованием АФК (например, супероксида) [32]. Кроме того, результаты некоторых исследований показывают, что экспериментальная гипоперфузия (например, модель ишемии/реперфузии) приводит к индуцированным НАДФН-оксидазой АФК, которые могут сигнализировать о начале воспалительных путей через Toll-подобные рецепторы. Воспаление в свою очередь усиливает окислительный стресс, подавляя антиоксидантную защиту [33]. Разрушение ГЭБ также, по-видимому, играет роль в этой воспалительно-окислительной стрессовой взаимосвязи, поскольку такие белки, как переносимый плазмой комплемент и внутримозговой β-амилоид, являются мощными активаторами воспаления и образования свободных радикалов [34]. Независимо от источника окислительных и воспалительных процессов, продолжающееся повреждение сосудов, вероятно, препятствует сосудисто-нервному сопряжению и усугубляет гипоксию тканей, нарушая функцию нейронов и белого вещества. Окислительный стресс снижает эндотелиальную продукцию мозгового нейротрофического фактора [35], приводя к дополнительному повреждению нейрональной ткани. Наконец, окислительный стресс и воспаление, связанное с сосудистыми факторами риска, повреждение ГЭБ также препятствуют пролиферации, миграции и дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов и нарушают восстановление поврежденного белого вещества, способствуя демиелинизации и локальной гипоксии [36]. Все вместе эти процессы, вероятно, представляют собой ключевые механизмы, посредством которых прогрессирование патологии сердечно-сосудистых заболеваний способствует клинической экспрессии СКР.

Баланс между АФК и антиоксидантами, а именно окислительно-восстановительный гомеостаз, обеспечивает различные физиологические процессы, включая клеточную передачу сигналов, экспрессию генов, клеточный рост, высвобождение нейротрансмиттеров и синаптическую пластичность. Фактически содержащие неспаренные электроны АФК являются высокореактивными молекулами, которые могут окислять некоторые клеточные соединения, среди которых ДНК, липиды и белки [37]. Дисбаланс между выработкой АФК и антиоксидантными веществами определяет окислительный стресс, состояние, способствующее возникновению и прогрессированию ряда хронических заболеваний, среди которых не только сосудистая деменция, но и двигательные расстройства, депрессия и сердечно-сосудистые нарушения [38—40]. Кроме того, перепроизводство АФК вызывает воспалительный статус, характеризующийся выделением цитокинов, простагландинов и хемокинов, основная роль которых в возникновении вышеперечисленных расстройств достаточно значительна [41].

Сказанное выше свидетельствует о необходимости применения при СКР средств, обладающих антиоксидантной активностью. Одним из таких препаратов является Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат).

Мексидол — оригинальный препарат с мультимодальным механизмом действия, обладающий выраженными антиоксидантными, антигипоксантными и мембранопротекторными свойствами. Благодаря непосредственному действию на дыхательную цепь и ее восстановление в условиях гипоксии/ишемии препарат активирует энергообмен в нейроне. Мексидол подавляет развитие глутаматиндуцируемой эксайтотоксичности, аскорбат-зависимого (неферментативного) и НАДФН2-зависимого (ферментативного) железоиндуцируемого перекисного окисления липидов, обладает способностью связывать супероксидный анион-радикал, повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы [42].

Клиническая эффективность Мексидола была установлена во многих исследованиях, в том числе при сосудистых когнитивных нарушениях. У больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью Мексидол оказывал положительное влияние на память (особенно на события, прозошедшие недавно), улучшал концентрацию внимания, эмоциональное состояние [43]. На фоне терапии Мексидолом наблюдались также снижение раздражительности и повышение работоспособности [44]. Положительное влияние было зафиксировано в отношении нарушений нейродинамических функций, а именно способности концентрации и поддержания внимания. На фоне терапии Мексидолом улучшались показатели памяти, беглости речи и вербальных ассоциаций [45]. Улучшение когнитивного статуса отмечалось при всех типах УКР, но доля лиц с существенным улучшением была выше при амнестическом и дизрегуляторном типах по сравнению с полимодальным. У больных с дизрегуляторными когнитивными нарушениями также отмечался значимый противотревожный эффект. Следует отметить, что у всех больных применение Мексидола способствовало коррекции вегетативной дисфункции [46].

Статистически достоверное положительное влияние Мексидола на состояние когнитивных функций и безопасность применения у больных с хронической ишемией мозга были продемонстрированы в исследованиях, проведенных на нашей кафедре, в том числе у коморбидных пациентов на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза [47, 48]. Отмечено достоверное улучшение средних показателей скрининг-оценки когнитивных функций по шкале MMSE в группе пациентов, получавших Мексидол, по сравнению с контрольной группой [47]. На фоне парентерального лечения Мексидолом и перорального приема Мексидола ФОРТЕ 250 через 74 дня от начала лечения отмечено значимое улучшение когнитивных функций по шкале МоСА в среднем на 3,3 балла (14% от исходного уровня), при этом максимальное улучшение было отмечено в отношении зрительно-конструктивных навыков (прирост на 19%), внимания (на 18%) и памяти (на 25%) [48]. Суммарно положительную динамику на фоне лечения Мексидолом регистрировали у 66,9—95,7% пациентов по сравнению с 54,8—65% в группах сравнения [48]. При применении исследуемого препарата подтверждена его высокая безопасность и не зафиксировано нежелательных лекарственных взаимодействий Мексидола (парентеральный и пероральный прием) с другими препаратами (антигипертензивные, антитромботические, гиполипидемические), входившими в состав базисной терапии [47, 48].

Клиническая эффективность Мексидола была подтверждена и результатами, полученными по данным ряда дополнительных методов обследования. Так, у пожилых пациентов улучшалась церебральная гемодинамика, уменьшались показатели периферического сосудистого сопротивления [45]. Под влиянием Мексидола зарегистрировано увеличение линейного и объемного кровотока в экстракраниальных отделах магистральных артерий головы, которое сохранялось в течение 6 ч после введения препарата. Данные компьютерных реоэнцефалографических исследований свидетельствуют о достоверном увеличении пульсового кровенаполнения в системе наружной сонной артерии и вертебробазилярном бассейне при его исходно низком уровне и нормализации тонуса мелких артерий и вен в обоих полушариях [43].

Мексидол оказывает выраженное положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию и реологические свойства крови за счет увеличения соотношения простациклин/тромбоксан А2, торможения синтеза лейкотриенов и снижения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [48]. Через 3 мес терапии отмечена значимая нормализация молекулярных маркеров активации тромбоцитов и фактора Виллебранда, что свидетельствовало об уменьшении выраженности эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов [49].

На фоне терапии Мексидолом также наблюдается нормализация антиагрегационных возможностей сосудистой стенки. Улучшение функции эндотелия отмечена и по результатам ультразвукового исследования эндотелий-зависимой вазодилатации, что свидетельствует об улучшении атромбогенных свойств сосудистой стенки. Применение Мексидола в терапии сопутствующего метаболического синдрома способствовало уменьшению таких его основных проявлений, как инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, гипергликемия [50]. Есть также данные о снижении липопротеидов низкой плотности и нормализации уровня триглицеридов у пациентов, перенесших ишемический инсульт и страдающих сахарным диабетом 2-го типа [49].

В целях полного раскрытия лечебного потенциала Мексидола показана непрерывная последовательная терапия: сначала внутривенные или внутримышечные инъекции по 500 мг/сут в течение 14 дней (фаза насыщения) с последующим переходом на таблетированную форму Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в день в течение 2 мес (фаза максимизации терапевтического потенциала), курсами 2 раза в год.

Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности Мексидола в отношении СКР, которые были продемонстрированы в настоящем обзоре литературы, позволяют рекомендовать его в комплексной терапии СКР.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail