Микроцефалией традиционно считается уменьшение размера головы на 2 стандартных отклонения или более [1]. Тяжелая микроцефалия — уменьшение окружности головы на более чем 3 стандартных отклонения [1]. По происхождению различают врожденную и постнатальную формы микроцефалии. У большинства больных с врожденной микроцефалией имеется уменьшение числа и уплощение извилин коры; данный паттерн носит название «микроцефалия с обедненным рисунком коры» [1, 2]. Первичная микроцефалия может развиться как изолировано, так и в сочетании с мальформацией коры, недоразвитием мозжечка, перивентрикулярной узловой гетеротопией или другими аномалиями развития мозга [1—3].

Последние исследования показали, что многие пороки развития мозга являются результатом мутаций генов, кодирующих активность внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназы AKT и mTOR. Это один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека, регулирующий рост, пролиферацию, метаболизм клеток и апоптоз. В пределах ЦНС активация PIK3CA или AKT3 приводит к гиперактивации пути mTOR, что вызывает усиленный перенос РНК и в конечном счете усиливает нейрональную пролиферацию с производством дизморфических нейронов. Клиническая картина значительно варьирует от пациента к пациенту и может включать комбинации полимикрогирии, пахигирии, лиссэнцефалии. Вместе с тем известно, что только 8—30% клеток (нейроны и глия) могут содержать мутированную ДНК, вызывающую развитие диффузной и очаговой кортикальной дисплазии. В этой связи значительное число дисплазий мозга может не выявляться при секвенировании генома.

Впервые данные о синдроме MIC-CAP (Microcephaly-Cutaneous Capillary Malformation Syndrome) были опубликованы M. Carter в 2011 г., им были описаны 2 случая рождения детей с тяжелой первичной микроцефалией, тетрапарезом, ранней младенческой резистентной к лечению эпилепсией и распространенными капиллярными ангиомами, локализованными на туловище [4]. Синдром MIC-CAP включен в базу данных OMIM: 614261. В литературе описаны основные и дополнительные клинические признаки MIC-CAP: лицевые дизморфии, гипоплазия дистальных фаланг, негрубые врожденные дефекты клапанов или перегородок сердца, тугоухость, пузырно-мочеточниковый рефлюкс [4—7] (см. таблицу).

Таблица. Признаки MIC-CAP, по данным литературы

Характеристика	Пациент
Пол	ж	м	м	м	м
Маленький рост	—	—	—	+	+
Окружность головы при рождении, центили	<6	<4	<2	<2	<4
Окружность головы при последнем осмотре, центили	<8 (2,5 г)	<6 (9 мес)	<6 (12 мес)	<4 (17 мес)	<3 (22 д/ж)
Краниолицевые дизморфии	+	+	+	+	+
Капиллярные ангиомы	+	+	+	+	+
Гипоплазия дистальных фаланг кистей или стоп	+	+	+	+	+
Ангиома мозжечка	—	—	—	+	—
Аномалия сердца	—	=	—	+	+
Аномалия урогенитального тракта	—	—	—	—	+
Резистентная неонатальная эпилепсия	+	+	+	+	+
Инфантильные спазмы	+	—	+	Нет данных	Нет данных
Миоклонус	+	—	+	+	—
Спастический тетрапарез	+	+	+	+	+
Выраженная задержка развития	+	+	+	+	+
Малая масса тела к сроку гестации	+	+	+	+	+
Микроцефалия с упрощенным рисунком коры	+	+	+	+	+
Расширение субарахноидального пространства	+	+	+	+	+
Уменьшение размера гиппокампов	+	+	+	Нет данных	+
Гипомиелинизация	+	+	—	—	+

Среди краниофациальных стигм дизэмбриогенеза при MIC-CAP описывают круглое лицо, гипертелоризм, короткую спинку носа, низко посаженные ушные раковины, короткую шею, эпикант, птоз, опущенные уголки рта [5]. Большинство случаев имеют клинические проявления с рождения, вместе с тем M. Pavlović описал семейный случай развития заболевания с поздним дебютом в 7 лет и 12 лет. У сибсов отмечались аутистические черты, врожденный гипотиреоз [8].

Патоморфология

Маленькие размеры головного мозга: у одного из умерших детей в возрасте 12 мес размер полушарий соответствовал мозгу новорожденного [5]. У большинства больных выявлены: диффузная кортикальная атрофия, истончение мозолистого тела, редукция белого вещества в области лучистого венца и гиппокампов, гипоплазия ножек мозга и пирамидных трактов, распространенный глиоз зрительных нервов, латеральной петли, зрительной коры, субкортикального белого вещества [5].

Генетика

MIC-CAP имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и является результатом гомозиготной мутации в гене STAMBP, локализованной на коротком плече хромосомы 2p13 [4, 5]. При секвенировании описаны различные патогенные мутации в гене STAMBP: p.Arg424Ter [c.1270C>T], p.Phe100Tyr [c.299T>A], p.Arg38Cys [c.112C>T] [4, 5]. В 11 случаях описаны поломки гена в компаунд-гетерозиготном состоянии, в 2 случаях — в гомозиготном состоянии, у 1 пациента — дисомия от 1 родителя. Выявлено 6 миссенс-мутаций, 2 нонсенс-мутации, 3 нарушения рамки считывания, 4 мутации в интроне, приводящие к альтернативному сплайсингу [4]. N. Demikova и соавт. описали характерные фенотипические и нейровизуализационные признаки MIC-CAP у 6-месячной девочки в результате мутации в гене STAMBPc.273delA в гетерозиготном состоянии и интронную замену [c.204-5 C>G] также в гетерозиготном состоянии [5]. Несмотря на то что данный вид мутации не был ранее описан в международной базе данных HGMD и базе данных полиморфизмов dbSN, данный вариант был расценен как патогенный и имеющий отношение к фенотипу пациента [5]. Все это свидетельствует о клиническом полиморфизме MIC-CAP. Носительство мутаций фенотипически асимптомно, поэтому оптимальное время для определения генетического риска и статуса носителя — до наступления беременности [4, 6, 7]. Так как вполне вероятно, что методология тестирования и наше понимание генов и аллельных вариантов болезни в будущем изменятся, следует использовать банковское хранение ДНК у больных с MIC-CAP.

Ген STAMBP кодирует 424-аминокислоты, входящие в состав убиквитиновых ферментов, необходимых для осуществления функции рецепторного аппарата эндоцитов и их дифференцировки [9]. В исследованиях по клеточному метаболизму показано, что РНК-опосредованное уменьшение белка STAMBP в лимфоцитах крови приводит к накоплению агрегатов конъюгированных убиквитинов, что вызывает ослабление активации сигнальных путей передачи сигнала RAS-MAPK и PI3K-AKT-mTOR между клетками [10]. Данный сигнальный путь имеет важное значение в генезе капиллярных или иных новообразований и активации апоптоза, что определяет прогрессирующие нейрональные потери [11, 12].

Прогноз

Продолжительность жизни этих пациентов мало изучена и определяется тяжестью неврологических расстройств. Самый большой возраст ребенка с MIC-CAP, по опубликованным данным, составил 9 лет (данные 2011 г.). В младенчестве умерли 3 детей. Причиной смерти у 1 из них явилось развитие острого панкреатита на фоне лечения вальпроевой кислотой, у 2 других — токсико-септические состояния [4—8].

Описаны случаи использования альтернативных методов лечения (кетогенной диеты) как альтернативного вида контроля над эпилептическими приступами. Эпилептическая активность при MIC-CAP может спонтанно уменьшаться после 3 лет, что позволяет не использовать хирургические виды лечения [6].

Клиническое наблюдение

Мальчик рожден у 30-летней фенотипически здоровой женщины, от второй беременности, протекавшей с острой респираторной вирусной инфекцией на ранних сроках, протеинурией, анемией в III триместре. Отец здоров. Наследственность по эпилепсии не отягощена. Старшая сестра 6 лет здорова. Роды вторые, на сроке 37/38 нед, экстренное кесарево сечение из-за начавшейся внутриутробной гипоксии плода. Масса тела при рождении — 2280 г, длина — 45 см. У мальчика при рождении выявлена задержка внутриутробного развития. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. К груди приложен в 1-е сутки, взял неохотно. На 2-е сутки жизни в тяжелом состоянии переведен в ДГБ №1. Тяжесть состояния была обусловлена неврологической симптоматикой: на осмотр реагировал вяло, взгляд не фиксировал, имела место диффузная мышечная гипотония. Обращало на себя внимание наличие краниофациальной дизморфии: окружность головы — 31,5 см (менее 3 центилей), окружность грудной клетки — 34 см (25 центилей). Большое число краниолицевых дизморфий: круглое лицо, широкая и короткая спинка носа, низко посаженные уши, опущенные уголки рта, гипертелоризм (рис. 1, а, б на цв. вклейке). На туловище определялось множество небольших по размеру, до 0,5 см, капиллярных гемангиом (рис. 1, в на цв. вклейке). Также отмечалось укорочение дистальных фаланг пальцев кистей, неправильный рост 3-го пальца на обеих стопах (рис. 1, г, д на цв.вклейке).

Рис. 1. Больной мальчик.

а — в возрасте 5 дней жизни; б — в возрасте 5 мес. Краниолицевые дизморфии: микроцефалия, круглое лицо, широкая и короткая спинка носа, низко посаженные уши, опущенные уголки рта, гипертелоризм; в — множественные округлые капиллярные гемангиомы; г, д — гипоплазия дистальных фаланг пальцев кистей, неправильный рост 3-го пальца на обеих стопах.

На 6-е сутки жизни развился первый генерализованный эпилептический приступ (ЭП) в виде зажмуриваний, вскидывания рук и тонического напряжения мышц шеи и конечностей, с задержкой дыхания. Далее — серийное течение приступов. С возраста 1 мес жизни — прогрессирование ЭП в виде миоклоний, адверсии головы и взора вправо, клонических генерализованных приступов. Проведены многократные электроэнцефалограммы (ЭЭГ): в возрасте 1 мес на ЭЭГ в фоновой записи доминировала медленноволновая активность тета-диапазона амплитудой 80—100 мкВ, на протяжении всей записи отмечены вспышки острых волн и комплексов «острая — медленная волна» амплитудой до 200 мкВ с последующими периодами депрессии ритма — тенденция к формированию паттерна «вспышка — супрессия» (рис. 2, а). Учитывая клиническую картину приступов и данные ЭЭГ, ребенку выставлен диагноз «Младенческая эпилептическая энцефалопатия. Синдром Отахара». На ЭЭГ в возрасте 2 мес — ухудшение фонового ритма, нарастание индекса эпилептиформной активности, тенденция к формированию гипсаритмии (рис.2, б).

Рис. 2. Тот же больной.

а — ЭЭГ в возрасте 1 мес. Вспышки острых волн, комплексов «острая — медленная волна» с последующими периодами амплитудной депрессии ритма. Тенденция к формированию паттерна «вспышка — супрессия»; б — ЭЭГ в возрасте 2 мес. Медленная тета-дельта активность амплитудой до 300 мкВ с включением комплексов «острая — медленная волна» в лобной, левой височной и левой теменно-затылочной областях. Тенденция к формированию гипсаритмии.

При неврологическом осмотре выявлена выраженная диффузная мышечная гипотония с оживлением сухожильных рефлексов, расходящееся косоглазие, гипомимия. До 3 мес и периодически в старшем возрасте кормление осуществляли через зонд, что определялось тяжестью ЭП. Продуктивный контакт к возрасту 4 мес не достигнут. В возрасте 21 дня жизни проведена МРТ головного мозга, выявлен паттерн «микроцефалия с обедненным рисунком коры» (рис. 3, а—в). При повторной МРТ, в возрасте 2 мес жизни, описан паттерн микрогирии в сильвиевой области с двух сторон и диффузное нарастание атрофических изменений полушарий мозга и мозжечка (рис. 3, г—е), что трактовалось при первом исследовании как физиологическое замедление миелинизации в области заднего бедра внутренней капсулы. С возраста 2 мес дисмиелинизация была расценена как патологическая (рис. 4, а, б).

Рис. 3. Тот же больной.

МРТ головного мозга. Паттерн «микроцефалия с обедненным рисунком коры» в возрасте 21 дня жизни (а, б, в) и 2 мес жизни (г, д, е). Паттерн микрогирии в области сильвиевой области указан стрелкой (д).

Рис. 4. Тот же больной.

МРТ головного мозга в возрасте 21 дня (а) и 2 мес (б). Изменение сигнала в области внутренней капсулы указано стрелкой.

На рентгенограмме лучезапястных суставов в прямой проекции в возрасте 4 мес ядра окостенения запястья не определяются, отмечается «бокаловидная» деформация метафизов обеих костей предплечья с разряжением костной структуры.

В возрасте 4 мес проведено генетическое обследование, диагностирован ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности во 2-м экзоне гена STAMBP chr2:74058171rs781694797 188A>G в гомозиготном состоянии, приводящий к замене аминокислоты p.Tyr63Cys в 63-й позиции белка. По результатам секвенирования по Сэнгеру данный вид мутации chr2:74058171rs781694797 188A>G также был выявлен у отца и матери в гетерозиготном состоянии. Данный вариант рассматривается как патогенный, имеющий отношение к фенотипу пациента.

Несмотря на комбинированную терапию противоэпилептическими препаратами (депакин, кеппра, клоназепам, ламиктал, сабрил), ЭП нарастали по частоте и длительности, к 7 мес трансформировались в инфантильные спазмы с регистрацией гипсаритмии на ЭЭГ (рис. 5, а). Таким образом, у ребенка зафиксирована трансформация синдрома Отахара в синдром Веста. С возраста 12 мес на ЭЭГ зарегистрирована мультифокальная эпилептическая активность (рис. 5, б).

Рис. 5. Тот же больной.

а — в возрасте 7 мес. ЭЭГ — паттерн гипсаритмии; б — в возрасте 12 мес. ЭЭГ — мультифокальная эпилептическая активность.

К возрасту 1,5 года ребенок развивается с грубой задержкой: самостоятельно не сидит, не переворачивается, отсутствует комплекс оживления и зрительно-моторная координация. Сохраняется эпилептический синдром в виде миоклонических приступов с вовлечением мышц лица. Улучшение состоянии было достигнуто на фоне назначения кеппры, ламиктала, клоназепама. В соматическом статусе — рецидивирующие обструктивные бронхиты. УЗИ почек — без особенностей. Глазное дно — частичная атрофия зрительных нервов. Отмечены повышенная чувствительность к шуму, укороченный сон.

Обсуждение

Мальчик рожден от второй беременности у фенотипически здоровой женщины. Роды на сроке 37/38 нед. Мальчик родился с признаками внутриутробной гипотрофии (МТ=2280 г, длина=45 см). С рождения у ребенка отмечены врожденная микроцефалия (менее 3 центилей), краниолицевой дисморфизм, множественные капиллярные гемангиомы на коже туловища, гипоплазия дистальных отделов пальцев рук, неправильный рост 3-го пальца стоп. Соматический статус — без особенностей.

С неонатального периода развилась резистентная к терапии эпилепсия. К возрасту 7 мес — трансформация сложных парциальных и миоклонических приступов в младенческие спазмы, на ЭЭГ зарегистрирована гипсаритмия. С возраста 12 мес соответственно критериям ILAE зарегистрирован паттерн мультифокальной эпилептической активности, установлен диагноз «резистентная к терапии эпилепсия». Таким образом, у ребенка произошла последовательная трансформация тяжелых эпилептических синдромов: дебют на 1-й неделе жизни с синдрома Отахара с последующей трансформацией в возрасте 7 мес в синдром Веста и далее, к году жизни, — в синдром Марканда—Блюме—Отахара (мультифокальная эпилепсия).

В возрасте 1,5 года достигнут неполный клинический контроль над миоклоническими приступами, сохраняются эпилептические спазмы до 5 раз в день. С рождения у ребенка грубая задержка психомоторного развития: к возрасту 1,5 года имеет место диффузная мышечная гипотония центрального типа, выпрямительные реакции не сформированы, продуктивный контакт отсутствует.

Ребенку был проведен анализ кодирующих последовательностей и генов интронно-экзонных сочленений. Выявлен вариант нуклеотидной последовательности во 2-м экзоне гена STAMBP с188A>G в гомозиготном состоянии, не описанный в базе данных. По результатам секвенирования по Сэнгеру данный вид мутации выявлен у отца и матери в гетерозиготном состоянии. Характерные клинические проявления заболевания позволяют отнести данный случай к тяжелой форме MIC-CAP.

Выводы

При развитии резистентных форм младенческой эпилепсии необходимо провести поиск патогенных мутаций как вероятной причины развития заболевания. Выявленный врожденный порок развития головного мозга (микроцефалия) в описанном нами случае является не единственной причиной заболевания. Согласно описанным в литературе клиническим случаям заболевания, имеет место клинический полиморфизм MIC-CAP. При характерных клинических характеристиках MIC-CAP выявлены новые виды мутации, что способствует обновлению имеющейся базы данных. Опираясь на данные литературы о снижении эпилептизации мозга к возрасту 3 лет, целесообразно продолжить комбинированную противоэпилептическую терапию и воздержаться от хирургического метода лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.