Нейрофиброматоз 2-го типа (НФ2) — сравнительно нечастое, высокопенетрантное, наследуемое аутосомно-доминантное, с вариабельной экспрессивностью заболевание, относящееся к группе факоматозов [1].

НФ2 впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом J. Wishart, который наблюдал глухого и слепого мальчика с множественными опухолями, возникающими из твердой мозговой оболочки и краниальных нервов.

Однако в 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил НФ1 и НФ2 под общим названием «болезнь Реклингаузена», и лишь после молекулярно-генетических исследований, результаты которых были опубликованы в 1985 и 1987 гг., были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Было доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода [1, 2].

НФ2 встречается в среднем у 1 из 50—60 тыс. новорожденных, по данным Национального института здоровья США. Встречаемость данного заболевания в настоящее время в мире составляет 1 на 25 — 90 тыс., на территории РФ — 1 на 47 991 (2009 г.) [3, 4].

У пациентов с НФ2 характерно наличие шванном черепных, спинальных, периферических нервов, менингиом интракраниальной и спинальной локализации, в том числе в канале зрительного нерва, реже эпендимом и астроцитом. Для более 70% больных характерны кожные нейрофибромы и липомы [5, 6].

При этом опухоли нервной системы у данной категории больных имеют более агрессивный характер по скорости и характеру роста в отличие от пациентов с гистологически сходными опухолями, не страдающих НФ2.

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Наиболее частая локализация опухолей на VIII черепном нерве при НФ2 до настоящего времени остается необъяснимой [7—9].

Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но более биологически агрессивными по сравнению с новообразованиями при НФ1. Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно [10—12].

Причина данного заболевания — мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне, который, предположительно, тормозит опухолевый рост на уровне клеточных мембран.

Ген НФ2 локализуется на длинном плече 22-й хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста — белка мерлина, или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трем гомологичным белкам — эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил свое название Moezin Ezrin Radixin Like proteIN). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения.

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза, достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост [13—15].

Влияние мерлина на развитие шванном не до конца изучено. Обсуждаются его межмолекулярные взаимоотношения с белками ERM. Возможно, мерлин экспрессируется в глии и нейронах, оказывая влияние на клеточную адгезию и цитоархитектонику посредством активации белков ERM, участвующих в формировании миелина и сосредоточенных в микроворсинках шванновских клеток [16].

Современный комбинированный подход позволяет при исследовании клеток крови идентифицировать мутации у 34—84% больных НФ2, причем выявляемость мутаций в среднем почти вдвое выше при семейных формах заболевания по сравнению со спорадическими [11, 17]. Такая разница обусловлена наличием у ряда спорадических больных соматического мозаицизма по мутации, возникающей при повреждении гена НФ2 в постзиготической стадии [11, 12, 18]. Высокая частота соматического мозаицизма существенно осложняет медико-генетическое консультирование у больных НФ2.

Характерным симптомом являются нейрофибромы (кожные и/или подкожные) в виде безболезненных грыжеподобных выпячиваний диаметром до нескольких сантиметров. При пальпации опухолевидных образований палец проваливается как в пустоту (симптом «проваливание в пустоту», или феномен «кнопки от звонка»). Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый, мягкую консистенцию или, редко, плотноватую. Нейрофибромы располагаются преимущественно на туловище, но могут встречаться на любых участках. В области нейрофибром могут быть нарушения различных видов чувствительности. Субъективно ощущаются боли, парестезии, зуд [11].

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появлением шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер [3, 7]. Данные жалобы могут сопровождаться головокружением и атаксией. В 20—30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферические опухоли [4, 5, 9].

В отдельных случаях заболевание манифистирует параличом Белла (3—5%), который не поддается лечению, а до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелитоподобный синдром (около 3%) [4, 5, 11].

У 60—80% пациентов с НФ2 имеются зрительные нарушения вследствие катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др. [6, 10, 11]. Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы) [2, 4, 7].

Менингиомы при НФ2 чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях [6, 14]. Внутрижелудочковая локализация описывается в единичных наблюдениях.

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 г. для диагностики НФ2 Национальным институтом здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии (см. таблицу) [19—21].

Таблица. Диагностические критерии НФ2 (включает NIH-критерии и вероятные критерии)

К основным методам лечения этой категории больных относят хирургическое лечение, радиотерапию и радиохирургию, химиотерапию. Чаще используют сочетание нескольких этих методов в зависимости от клинического проявления заболевания, однако роль именно хирургического лечения является ведущей в связи с постоянным ростом опухолей. Как правило, распространение опухоли между волокнами нервов приводит к затруднению их идентификации и сохранения анатомической целостности отдельных волокон во время оперативного вмешательства [2, 5, 21—25].

Клинический случай

Пациентка С., 22 года, с рождения страдает выявленным НФ2. При рождении были опухолевидные образования в области туловища, конечностей, экзофтальм справа. В возрасте 2 лет перенесла операцию на правой орбите по поводу новообразования орбиты. После операции сохранялось косоглазие с отклонением правого глаза кнаружи. В возрасте 16 лет проведено удаление новообразования в области левого коленного сустава (появилась слабость пальца левой стопы). Проведена биопсия опухолевидного образования в области грудной клетки и обследование головного и спинного мозга, выявлены множественные объемные образования, подтвержден НФ.

Генетическое исследование подтвердило НФ2 вследствие мутации в 22-й хромосоме (локализация мутации на данный момент уточняется).

В последние годы отмечено усиление головных болей, стала нарастать шаткость при ходьбе, ухудшилось зрение на левый глаз, появились амблиопии, поперхивание при глотании. Обратилась на обследование и лечение в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова.

Жалобы:

1) головные боли в затылочной области приступообразного давящего характера, сопровождающиеся болью в глазных яблоках, тошнотой, периодической рвотой, онемением языка, нарушением речи, не связанные с физической нагрузкой, длительностью несколько часов, купируемые самостоятельно;

2) периодическое головокружение;

3) шаткость при ходьбе с отклонением вправо, шаткость при стоянии;

4) эпизоды судорог («сводит ногу») в нижних конечностях, нарастающие по частоте, сопровождающиеся онемением;

5) во время приступов головной боли cacosmia subjectivae;

6) постоянное онемение I пальца левой стопы, при подъеме ног — по задней поверхности бедер и голеней, в I—III пальцах левой кисти;

7) снижение зрения на оба глаза, нарастающее в последнее время, косоглазие с отклонением правого глазного яблока кнаружи (операция на правой орбите в возрасте 2 лет из-за новообразования орбиты);

8) глухота на левое ухо, гудящий шум в левом ухе;

9) опухолевидные узлы в области туловища, ног;

10) снижение памяти;

11) неловкость движений в левой руке;

12) непостоянное поперхивание при глотании;

13) быстрая утомляемость.

Объективный статус.

По шкале Карновского — 65 баллов.

Снижение памяти (не может достоверно сообщить сведения о болезни).

Снижение критики к тяжести своего заболевания (эйфорична, улыбчива, благодушна).

Множественные нейрофибромы на теле.

Правосторонний экзофтальм, отсутствие движений глазного яблока вверх, вниз, кнутри.

Снижение зрения на оба глаза.

Нарушение функции VII, VIII, IX черепных нервов слева (нарушение слуха с двух сторон, шаткость при ходьбе, поперхивание при глотании, опущение левого угла рта, снижение глоточного рефлекса, легкая девиация языка влево).

Двусторонняя пирамидная симптоматика с умеренным снижением силы в правой ноге.

Снижение силы в пальцах левой руки, в проксимальных отделах правой ноги, отсутствует тыльное сгибание I пальца левой стопы.

Умеренная гипестезия в области левых C7—C8 корешков, в зоне правых L5—S1 корешков.

Мозжечковые нарушения с умеренной двусторонней атаксией и выраженной статической атаксией.

Осмотр офтальмолога. OD — веко прикрывает зрачок на ¹/₂, зрачок 5,5 мм, без реакции на свет. Экзофтальм. Девиация кнаружи до 25—300° по Гиршбергу. Подвижность сохранена только кнаружи. OS — зрачок 6 мм, реакция на свет сохранена. Подвижность без ограничений. Диски зрительных нервов увеличены в размере. Границы скрыты отеком. Венулы расширены, извиты. Правосторонняя гемианопсия. Выраженные осложненные застойные диски зрительных нервов. Поражение центрального нейрона зрительного пути в левом полушарии, изменение границ полей зрения. Поражение правого глазодвигательного нерва. Гиперметропия слабой степени OU.

Больной выполнена МРТ зрительных нервов (рис. 1). Обнаружены признаки глиомы зрительных нервов с их деформацией и разволокнением. Гипертрофия ретробульбарной клетчатки, изменение формы орбит.

Рис. 1. МРТ зрительных нервов.

а — правый зрительный нерв; б — левый зрительный нерв.

Аудиометрия выявила поражение звуковоспринимающего аппарата с двух сторон. Слева недостаточность VIII (слуховой и вестибулярной порций) и IX черепных нервов.

Справа снижение слуха по нейросенсорному типу 1 степени, вестибулярная возбудимость отсутствует. Двусторонняя шваннома VIII нервов. Слева глухота. Справа относительное сохранение слуха.

Интракраниальная локализация опухолей (рис. 2):

— двусторонние невриномы VIII черепных нервов — 15×13 мм справа и 21×20 мм слева;

— менингиома проекции левого края, большого затылочного отверстия — 23×15×28 мм;

— правой половины ската и спинки турецкого седла — 13×11×12 мм;

— заднего рога левого бокового желудочка — 65×54×62 мм;

— передней трети фалькса — 7×7 мм;

— области конвекситальных отделов левой лобной доли — 13×14 мм;

— области конвекситальных отделов левой затылочной доли — 22×12×17 мм;

— области конвекситальных отделов обеих теменных долей — 6×2 мм справа и 7×5 мм слева;

— средней трети верхнего сагиттального синуса и фалькса справа — 16×26×29 мм;

— средней трети фалькса — 17×11 мм.

Рис. 2. МРТ головного мозга до операции.

1 — двусторонние невриномы VIII пары черепных нервов справа и слева; 2 — менингиома проекции левого края, большого затылочного отверстия; 3 — правой половины ската и спинки турецкого седла; 4 — заднего рога левого бокового желудочка; 5 — передней трети фалькса; 6 — области конвекситальных отделов левой лобной доли; 7 — области конвекситальных отделов левой затылочной доли; 8 — области конвекситальных отделов обеих теменных долей; 9 — средней трети верхнего сагиттального синуса и фалькса справа; 10 — средней трети фалькса.

Вертеброспинальная локализация опухолей (рис. 3):

— интрадуральные, экстрамедуллярные солидные объемные образования на уровне C4 слева — 5×5 мм;

— C6—C7 по задней стенке позвоночного канала — 4×10 мм;

— Th3 слева — 14×5 мм;

— Th5 справа — 11×7×14 мм;

— Th10 слева — 7×5 мм;

— на уровне Th11-позвонков;

— на уровне C2—C3 — 12×8×7 мм;

— на уровне C7 — 11×6×8 мм;

— в проекции правого межпозвонкового отверстия на уровне C3—C4 — 8×10 мм;

— на уровне C6—C7 — 25×16 мм;

— на уровне C7—Th1 — 21×15 мм.

Рис. 3. МРТ шейного, грудного отделов позвоночника.

Стрелками указаны множественные интрадуральные, экстрамедуллярные солидные объемные образования вертеброспинальной локализации.

На ЭЭГ определены выраженные ирритативные изменения в области левого полушария и ствола мозга.

Была выполнена костно-пластическая трепанация черепа в левой теменно-височно-затылочной области, микрохирургическое удаление менингиомы треугольника, тела и заднего рога левого бокового желудочка. Simpson II. Гистологическое заключение: атипическая менингиома.

На контрольном снимке МРТ головного мозга после операции данных, свидетельствующих о наличии опухоли в области треугольника, тела и заднего рога левого бокового желудочка, не выявлено (рис. 4).

Рис. 4. МРТ головного мозга на 8-й день после операции.

Состояние после удаления узла левого бокового желудочка. Паравентрикулярно у заднего рога сгустки крови и гемостатический материал 5—7 см³.

В послеоперационном периоде проведен осмотр офтальмологом, определены выраженные осложненные застойные диски зрительных нервов с тенденцией к регрессу.

Через 6 мес пациентке выполнено радиохирургическое лечение опухоли возле большого затылочного отверстия на аппарате гамма-нож (ЛДЦ МИБС Санкт-Петербурга).

На контрольных снимках МРТ головного мозга через 11 мес признаки продолженного роста опухолей отсутствовали, инволюция опухолевого узла возле большого затылочного отверстия.

Заключение

Представлен редкий случай НФ2 с множественными опухолевыми поражениями оболочек (менингиомы) и корешков черепно-мозговых и периферических нервов (шванномы). После удаления клинически значимого внутрижелудочкового новообразования с дальнейшим проведением радиохирургии (гамма-нож), парастволового опухолевого узла получен длительный положительный клинический эффект.

По мнению многих авторов, лечение больных с НФ2 должна проводить бригада специалистов, включающая невролога, нейрохирурга, отоларинголога, окулиста, радиохирурга и генетика [2, 8, 22, 23, 25].

При двусторонних невриномах и сохранном слухе лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха — со стороны лучше слышащего уха [7, 21, 22, 24]. Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики — частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты) [15, 17, 19].

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами VIII нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь от лицевого [20, 22].

При наличии других внутричерепных новообразований показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения [19].

Будущее данной проблемы многие авторы видят в расшифровке гена НФ2 и транскрипции белка мерлина с последующим введением его пациентам с НФ2 [6, 13, 16, 18].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.