Громова О.А.

ФИЦ ИУ РАН «Институт фармакоинформатики»; Центр хранения и анализа больших данных МГУ

Торшин И.Ю.

ФИЦ ИУ РАН «Институт фармакоинформатики»; Центр хранения и анализа больших данных МГУ

Путилина М.В.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Семенов В.А.

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России

Рудаков К.В.

ФИЦ ИУ РАН «Институт фармакоинформатики»; Центр хранения и анализа больших данных МГУ

Выбор нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга с учетом синергизма лекарственных взаимодействий

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8): 42-50

Просмотров : 466

Загрузок : 14

Как цитировать

Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В., Семенов В.А., Рудаков К.В. Выбор нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга с учетом синергизма лекарственных взаимодействий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):42-50.
Gromova OA, Torshin IYu, Putilina MV, Semenov VA, Rudakov KV. Choice of neuroprotective therapy regimens in patients with chronic cerebral ischemia, taking into account the synergy of drug interactions. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):42-50.
https://doi.org/10.17116/jnevro202012008142

Авторы:

Громова О.А.

ФИЦ ИУ РАН «Институт фармакоинформатики»; Центр хранения и анализа больших данных МГУ

Все авторы (5)

a:2:{s:4:"TEXT";s:74871:"

Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) — самый распространенный диагноз у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Терапия ХИМ — сложный процесс, обусловленный наличием у пациентов коморбидных состояний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и т.д.), которые сами по себе требуют медикаментозной коррекции [1]. Больные получают препараты разных фармакологических групп, не всегда сочетающихся друг с другом, оказывающих различные побочные эффекты, при этом увеличивается риск полипрагмазии [2]. Правильный выбор препарата для начальной терапии всегда сложен для врача-интерниста. Обычно он основывается на личных предпочтениях, в то же время часто игнорируется патогенетический подбор лечения. Фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно быть комбинированным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических, нейровоспалительных реакций, определяющих развитие нейродегенеративных изменений в нейронах и в итоге формирование неврологического дефицита. Реализация такого подхода на практике означает необходимость подбора схемы лечения. Отсюда понятна вся сложность предстоящей задачи — не только отыскать эффективные и безопасные препараты, но и изучить их различные комбинации. Наиболее патогенетически обоснованным для терапии ХИМ является сочетание антиоксидантов для нормализации энергетики клеток мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной активности [3].

Антиоксиданты, например этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), традиционно используемый в терапии цереброваскулярной патологии, усиливает синтез АТФ, проявляет антигипоксантное, антиоксидантное и слабое антитромботическое действия [4]. Хемоинформационный анализ выявил дополнительные эффекты молекулы ЭМГПС (противовоспалительный, сахароснижающий, гиполипидемический) [5]. В хемотранскриптомном исследовании ЭМГПС было показано, что воздействие молекулы ЭМГПС на транскрипцию генома может повышать жизнеспособность нейронов. В частности, ЭМГПС повышает экспрессию генов, вовлеченных в синтез белка, активность нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов [6], тем самым создавая благоприятный фон для действия других препаратов [7].

Получение объективных оценок перспективности комбинирования ЭМГПС с другими ноотропами и нейропротекторами — сложнейшая исследовательская задача. В современной фармакологии нет унифицированного способа установления так называемых спектров фармакологического действия препаратов, который позволял бы систематически исследовать эффекты комбинаций препаратов [8]. Хемореактомный анализ действующих веществ препаратов представляет собой инновационный подход для оценки перспектив комбинированного применения препаратов [9]. В реальной клинической практике особый интерес вызывает объективизация назначения комбинированных схем терапии ЭМГПС и наиболее часто применяемых препаратов (холина альфосцерат, цитиколин, винпоцетин, пирацетам, церебролизин). Отдельно стоит вопрос о целесообразности использования двух препаратов антиоксидантного действия ЭМГПС и многокомпонентного метаболического препарата (цитофлавин).

В настоящей работе представлены результаты хемореактомного анализа эффектов препарата Нейрокс (действующее вещество ЭМГПС) и некоторых других однокомпонентных нейропротективных средств (Церетон (холина альфосцерат), Винпоцетин, Нейпилепт (цитиколин), Пирацетам), экспертного анализа синергизма ЭМГПС, полипептидного нейропротектора церебролизина и многокомпонентного метаболического препарата (Цитофлавин). Исследование было проведено посредством вычислительной технологии дифференциального хемоинформационного анализа [5, 6], разрабатываемых в ФИЦ ИУ РАН: теории топологического анализа разрешимости и теории метрического анализа признаковых описаний [10—13].

Цель исследования. Оптимизация выбора схем нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга с учетом синергизма лекарственных взаимодействий для возможности индивидуального, персонифицированного подхода, повышающего эффективность лечения.

Материал и методы

Хемоинформатика — область исследований на стыке структурной химии, фармакологии и биоинформатики, в которой взаимосвязи типа «химическая структура» — «свойство вещества» исследуются методами современной информатики. Особый подраздел хемоинформатики, хемореактомный анализ, направлен на оценку биологических активностей исследуемой молекулы. В настоящей работе был проведен сравнительный хемореактомный анализ молекулы ЭМГПС в сравнении с контрольными молекулами: пирацетамом (2-оксо-1-пирролидинацетамид), винпоцетином (этил-(3альфа,16альфа)-эбурнаменин-14-карбоксилат), цитиколином (цитидин- 5’-(тригидродифосфат) моно [2-(триэтиламмонио) этил](эфир) гидроксид) и холина альфосцератом (холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат).

Для проведения хемореактомного анализа был разработан новый математический метод анализа структур молекул, основанный на теории комбинаторного и метрического анализа признаков [6, 8, 10]. Посредством данной теории определяется формула для вычисления «химического расстояния» dχ между двумя произвольными молекулами. На первом этапе анализа с использованием расстояния dχ устанавливается список молекул, наиболее близких к ЭМГПС по структуре. На втором этапе для каждой молекулы из баз данных извлекаются все имеющиеся данные экспериментального измерения различных биологических свойств этой молекулы. На третьем этапе проводятся оценки биологических активностей и моделирование профиля сродства исследуемой молекулярной структуры к различным белкам протеома человека. Представленные в табл. 1—3 оценки значений различных констант были получены как математическое ожидание и дисперсия соответствующей эмпирической функции распределения, которая использовалась после соответствующей фильтрации посредством i-спектров с образованием непрерывной повсюду дифференцируемой функции и анализа модальности (т.е. количества пиков) [7, 9].

Таблица 1. Оценки нейропротекторной активности ЭМГПС и молекул сравнения по результатам хемореактомного анализа

Об.

Ош.

Ед.

Активность

ЭМГПС

ПР

ВНЦ

ЦТК

ХЛА

12,83

%

Выживаемость нейронов SH—SY5Y в присутствии избытка калия (0,3 мкМ)

24,1

42,3

36,0

39,2

42,3

19,93

%

Нейропротекторная активность (клетки линии SH—SY5Y) в условиях олигомицинового стресса (1 мкМ)

14,0

27,39

20,1

2,3

0,44

23,9

%

Нейропротекторная активность в условиях оксидативного стресса (SH—SY5Y, инкубация с веществом за 24 ч до добавления Н2О2)

56,4

8,26

56,3

8,27

8,27

IC50

37,25

нМ

Ингибирование образования бета-амилоидного пептида (линия клеток HEK293)

10,05

21,0

31,5

16,9

16,4

IC50

1611

нМ

Ингибирование агрегации амилоида (тиофлавиновый тест)

1062

230

3343

230

230

16,34

%

Ингибирование агрегации амилоида (тиофлавиновый тест, %)

23,25

69

39,2

36,6

39,4

IC50

47,9

нМ

Ингибирование синтеза амилоида посредством ингибирования гамма-секретазы нейронов SH-SY5Y

39,18

67

667

НЭ

54,3

EC50

2743

нМ

Активация серотонинового рецептора 5HT2A как индукция выделения внутриклеточного Са2+

2645

762

2645

760

2645

27

%

Активация серотонинового рецептора 5-HT1A (аденилилциклаза)

17,39

27,0

24,1

26,3

24,8

20,68

%

Активация каннабиноидного рецептора CB2 (связывание [35S]ГТФ-гамма-S)

30,19

57,5

30,2

30,3

57,5

17,58

%

Активация мю-рецептора опиоидов как увеличение уровня Са2+

7,527

34,4

26,2

29,9

11,2

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: Об. — обозначение параметра биологической активности (константы) в соответствии с международной номенклатурой; Ош. — ошибка (погрешность) значения параметра; Ед. — единицы измерения параметра; ПР — пирацетам; ВНЦ — винпоцетин; ЦТК — цитиколин; ХЛА — холина альфосцерат; НЭ — нет эффекта.

Таблица 2. Оценки противовоспалительной активности ЭМГПС и молекул сравнения в соответствии с результатами хемореактомного анализа

Об.

Ош.

Ед.

Активность

ЭМГПС

ПР

ВНЦ

ЦТК

ХЛА

IC50

39,7

нМ

Ингибирование высвобождения ФНО-α, индуцированного липополисахаридами (ЛПС) в мононуклеарных клетках

25,03

НЭ

25,0

18,1

69,7

IC50

791

нМ

Ингибирование высвобождения ФНО-α в цельной крови, стимулированной ЛПС

1151

414

1080

517

415

IC50

423

нМ

Ингибирование синтеза ФНО-α в мононуклеарных клетках периферической крови

337,5

115

798

115,7

116

17,92

%

Ингибирование синтеза ФНО-α, стимулированного ЛПС

8,9

24,5

28

29,73

42

IC50

481,9

нМ

Ингибирование синтеза ФНО-α в моноцитарных клетках THP-1, стимулированных ЛПС

197

401

197,

195,5

НЭ

IC50

711

нМ

Ингибирование синтеза ФНО-α в цельной крови, стимулированной ЛПС

754

238

754

238,6

239

IC50

105,8

нМ

Ингибирование синтеза ФНО-α, индуцированного ЛПС

210

80

214

207,9

80,4

EC50

515

нМ

Ингибирование синтеза ФНО-α в клетках РВМС, стимулированных ЛПС

436

173

488

441

174

IC50

6545

нМ

Ингибирование активации NF-kB T-клеточным рецептором (линия клеток 697B)

1391

577

764

824

609

EC50

137,6

нМ

Ингибирование NF-kB в клетках A549

286

459

485

299

444

IC50

1193

нМ

Ингибирование синтеза ИЛ-1 в клетках HL-60, стимуляция ЛПС

679

199

887

2020

199

IC50

650

нМ

Ингибирование синтеза ИЛ-1-бета в моноцитах периферической крови, стимулированных ЛПС

828

564

1924

0

564

IC50

131,8

нМ

Ингибирование высвобождения ИЛ-1-β из мононуклеарных клеток периферической крови

302,8

140

301

176

141

IC50

122,6

нМ

Ингибирование синтеза ИЛ-6 в клетках SW1353, стимулированных ИЛ-1 и ФНО-α

30,58

58,7

35,79

72,29

58,7

55,47

%

Ингибирование синтеза ИЛ-6 в клетках THP1, стимулированных ЛПС

42,07

15,38

21,48

15,38

15,4

Imax

10,79

%

Ингибирование синтеза ИЛ-8, индуцированного ФНО-α

13,06

56,5

8,98

49,79

55,2

IC50

631,6

нМ

Ингибирование агрегации нейтрофилов, вызыванной лейкотриеном B4 (LTB4)

793

97

НЭ

6372

97,9

IC50

340,3

нМ

Ингибирование дегрануляции, вызванной лейкотриеном B4

188

87,2

173

98,5

87,2

IC50

111,5

нМ

Ингибирование синтеза лейкотриена B4 в крови

145,4

165

НЭ

2613

165

IC50

160,3

нМ

50% ингибирование LTB4-вызванного повышения Са2+ в полиморфно-ядерных лейкоцитах

188,5

292

103

252

293

IC50

80,3

нМ

Ингибирование высвобождения лейкотриена B4 в полиморфно-ядерных лейкоцитах

50,9

217

50,89

51,39

217

IC50

110,8

нМ

Ингибирование синтеза арахидоновой кислоты в клетках THP-1, стимулированных A-23187

200,4

227

352

637

228

24,17

%

Ингибирование высвобождения гистамина из базофилов

37,4

33,3

58,3

0

33,4

IC50

335

нМ

Ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, активируемого GRO-α

341

48,3

261

208,8

48,4

IC50

2,108

мкг/мл

Ингибирование синтеза супероксид-аниона в нейтрофилах

0,41

5,517

5,58

0,2474

0,20

IC50

471,4

нМ

50% ингибир

Дополнительно, на основании данных хемореактомного анализа ЭМГПС и монокомпонентных нейропротекторов, а также с использованием результатов протеомного анализа состава полипептидного нейропротектора церебролизина [14—18], анализа состава метаболического нейропротектора Цитофлавина, проведен экспертный анализ синергизма ЭМГПС и церебролизина, ЭМГПС и Цитофлавина.

Результаты

В результате проведения оценок синергизма ЭМГПС (на примере препарата Нейрокс) с другими однокомпонентными препаратами методом хемореактомного анализа были получены оценки более 105 000 биологических активностей, 31 500 из которых осуществлялись в рамках реактома человека (4450 активностей на клетках в культуре, 27 050 — на отдельных белках и белок-белковых комплексах). Обратим внимание, что в ходе дифференциального хемореактомного анализа производился отбор именно синергидных эффектов ЭМГПС и молекул сравнения на различные биологические функции Изученные активности систематизированы в 3 разделах: 1) нейропротективная активность и модуляция нейротрансмиссии, 2) противовоспалительная активность, 3) антитромботическая активность.

1. Нейропротективная активность и модуляция нейротрансмиссии

В соответствии с результатами хемореактомного анализа нейропротективный синергизм между ЭМГПС и исследованными молекулами сравнения может проявляться в повышении выживаемости нейронов в условиях химического стресса, снижении синтеза бета-амилоидного белка и активации рецепторов ряда нейротрансмиттеров (см. табл. 1). Моделирование выживаемости нейронов линии SH-SY5Y в условиях избытка калия, олигомицинового стресса, оксидативного стресса (H2O2) показало, что в этих условиях молекулы сравнения могут проявлять сравнимый с ЭМГПС нейропротективный эффект.

Отметим, что экспериментальные исследования нейропротективного действия ЭМГПС и других веществ на культурах зернистых нейронов мозжечка в условиях глутаматного стресса указали на выраженный защитный эффект ЭМГПС [11] и намного более слабый эффект для цитиколина. Хемореактомный анализ показывает, что в условиях избытка калия эффекты ЭМГПС могут, наоборот, быть усилены цитиколином (см. табл. 1).

Полученные оценки констант ингибирования синтеза и агрегации бета-амилоидного белка показывают, что молекулы сравнения (прежде всего пирацетам) могут усиливать более слабые анти-амилоидные эффекты ЭМГПС. Например, в тиофлавиновом тесте ингибирование агрегации амилоида ЭМГПС составило 23,25%, а пирацетамом — 69% (другими молекулами сравнения — 36—39%).

Дифференциальный хемореактомный анализ ЭМГПС указал на возможность того, что некоторые из молекул сравнения активируют серотониновые, каннабиноидные и мю-опиоидные рецепторы в большей степени, чем ЭМГПС. Активация серотонинового рецептора 5-HT1A в среднем составила 17% для ЭМГПС, 27% для пирацетама, 25—26% для цитиколина и холина альфосцерата. Пирацетам и холина альфосцерат также могут активировать каннабиноидный рецептор CB2 на 57,5% (ЭМГПС — на 30,2%). Активация упоминаемых рецепторов соответствует снижению реакции стресса [12].

2. Противовоспалительные эффекты исследуемых молекул

Хемореактомное моделирование ЭМГПС указало на выраженное противовоспалительное действие молекулы, осуществляемое посредством частичного ингибирования ферментов ЦОГ-2 и 5-липоксигеназы, осуществляющих биосинтез провоспалительных простагландинов. В условиях ишемии происходит интенсивный распад фосфолипидов нейрональных мембран и вырабатываются провоспалительные эйкозаноиды простагландин E2, тромбоксаны и др., стимулирующие усиление не только воспалительного фона, но и тромбообразования. Проведенный анализ показал, что противовоспалительные эффекты ЭМГПС могут усиливаться молекулами сравнения вследствие ингибирования эффектов провоспалительных факторов: фактора некроза опухолей (ФНО)-α, интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ-6 и лейкотриена B4 (см. табл. 2).

Ингибирование биологических эффектов ФНО-α посредством ЭМГПС или молекул сравнения осуществляется по трем механизмам: 1) ингибирование внутриклеточного синтеза ФНО-α, 2) ингибирование высвобождения ФНО-α и 3) ингибирование активации транскрипционного фактора NF-kB, посредством которого осуществляется внутриклеточная передача сигнала от рецептора ФНО-α.

Несмотря на очевидные различия в оценках для разных типов клеток (см. табл. 2), полученные данные позволяют утверждать, что ингибирование синтеза ФНО-α посредством ЭМГПС (IC50=197…754 нМ) в наибольшей степени дополняется пирацетамом (IC50=80…401 нМ) и холина альфосцератом (IC50=80…239 нМ). Также именно эти два соединения в большей степени, чем ЭМГПС, могут ингибировать синтез ИЛ-1 (IC50=140…199 нМ), ИЛ-8 (на 55%...56%).

Помимо торможения эффектов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ЭМГПС может снижать высвобождение гистамина из базофилов (ЭМГПС — на 37,4%, винпоцетин — на 58,3%), хемотаксис нейтрофилов (ЭМГПС — IC50=335 нМ, винпоцетин или холина альфосцерат — IC50=48 нМ) и синтез супероксид-аниона в нейтрофилах. Таким образом, молекулы сравнения могут дополнять противовоспалительные эффекты ЭМГПС.

3. Антитромботические эффекты ЭМГПС и молекул сравнения

Дифференциальный хемореактомный анализ указал на возможность дополнения антиагрегантных эффектов ЭМГПС антиагрегантными эффектами молекул сравнения (см. табл. 3). Например, в случае ингибирования агрегации тромбоцитов плазмы, индуцированной арахидоновой кислотой, все молекулы сравнения показали намного более низкие значения констант ингибирования (IC50=181…231 нМ) по сравнению с (IC50=945 нМ). Напомним, что более низкие значения констант ингибирования соответствуют более высокой эффективности ингибирования. Аналогичные оценки были получены при анализе ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной 4 мкМ АДФ (IC50 ЭМГПС 178 нМ, молекул сравнения — 41…82 нМ).

Таким образом, результаты дифференциального хемореактомного анализа показывают, что фармакологические эффекты ЭМГПС и молекул сравнения могут существенно дополнять друг друга. Для выбора молекул сравнения, которые в наибольшей степени «синергидны» ЭМГПС, мы разработали шкалу, которая включает балльные оценки каждой из фармакологических активностей, перечисленных выше. Шкала состоит из трех разделов: 1) нейропротективная активность и модуляция нейротрансмиссии, 2) противовоспалительные эффекты, 3) антитромботические эффекты ЭМГПС и молекул сравнения.

В каждом разделе шкалы сравнение эффектов ЭМГПС и других молекул проводилось по каждой из исследованных активностей с использованием 3-балльной системы: 0 — ЭМГПС проявляет активность, значительно более высокую или не найденную у молекулы сравнения; 1 — эффект ЭМГПС сравним с эффектом молекулы сравнения; 2 — молекула сравнения существенно дополняет эффекты ЭМГПС; 3 — молекула сравнения проявляет активность, которая значительно ниже или не найдена у ЭМГПС. Вычисление «баллов синергизма» для каждой из активностей из 3 разделов основывалось на статистических различиях в значениях констант, полученных в результате проведения дифференциального хемореактомного анализа.

В целом анализ полученных результатов с использованием разработанной балльной шкалы показал, что наиболее подходящими синергистами ЭМГПС являются пирацетам, цитиколин и холина альфосцерат. Анализ распределений значений «балла синергизма» между ЭМГПС и различными молекулами сравнения (рис. 1, а, на цв. вклейке) указывает, что наиболее частым значением балла синергизма для пирацетама, цитиколина и холина альфосцерата являлось «2 — молекула сравнения существенно дополняет эффекты ЭМГПС», а для винпоцетина типичное значение балла составило «1 — эффект ЭМГПС сравним с эффектом молекулы сравнения». Суммарные значения «балла синергизма» были наиболее высокими для пирацетама и холина альфосцерата (см. рис. 1, б, на цв. вклейке).

Рис. 1. Оценки «балла синергизма» между ЭМГПС и молекулами сравнения. а — распределение значений «балла синергизма» (по всем разделам шкалы). б — суммарные значения.

Анализ оценок синергизма ЭМГПС и молекулам сравнени по 3 разделам балльной шкалы показал, что суммарные значения баллов по двум разделам из трех были максимальны для пирацетама. В случае раздела «3 — антитромботические эффекты» сумм баллов были практически равны для всех молекул сравнения (рис. 2).

Рис. 2. Суммы «баллов синергизма» между ЭМГПС и молекулами сравнения по разделам шкалы.

Из данных, представленных на рис. 2, следует, что синергизм ЭМГПС с каждой из исследованных молекул сравнения был наиболее выражен по отношению к противовоспалительному действию. Вклад молекул сравнения в противовоспалительный синергизм с ЭМГПС весьма различен. Пирацетам в максимальной степени ингибирует синтез ФНО-α и ИЛ-8, а также высвобождение гистамина из базофилов. Винпоцетин в наибольшей степени воздействует на ингибирование высвобождения гистамина из базофилов. Цитиколин в большей степени ингибирует синтез ФНО-α и высвобождение гистамина из базофилов. Холина альфосцерат в большей степени ингибирует синтез ФНО-α и ИЛ-8.

При хемореактомной оценке дозозависимых эффектов исследованных молекул на модели электрошоковой амнезии у мышей (рис. 3, на цв. вклейке)) пирацетам показал максимальный эффект на малых дозах (2…3 мг/кг, ~33%). ЭМГПС, винпоцетин, цитиколин и холина альфосцерат развивали максимальный антиамнестический эффект в дозе ~5 мг/кг (~17%). Таким образом, комбинация «ЭМГПС+пирацетам» может быть наиболее эффективной для поддержки функции памяти.

Рис. 3. Хемореактомные оценки дозозависимых эффектов исследуемых молекул на модели электрошоковой амнезии у мышей.

4. Анализ синергизма ЭМГПС и пептидных препаратов

Пептидные препараты (церебролизин, актовегин) отличаются крайне сложным молекулярным составом, что не позволяет применить рассмотренный выше метод дифференциального хемореактомного анализа. Для оценки синергизма нейропротекторов принципиально важно знать пептидный состав этих препаратов, чтобы выделить молекулярные маршруты, в рамках которых и осуществляется синергизм с ЭМГПС.

Информация о пептидном составе актовегина отсутствует в опубликованной литературе (159 статей в базе данных PUBMED, 522 статьи в базе данных ELIBRARY). Исследования состава церебролизина были проведены ранее [13—18] и указали на наличие в препарате активных пептидных фрагментов фактора роста нервов (ФРН) [16], энкефалинов, орексина, галанина [17, 18].

ФРН необходим для развития и восстановления сетей нейронов [19]. Энкефалины — эндогенные опиоидные пептидные нейротрансмиттеры, поддерживающие реакцию на стресс, восприятие боли, эмоции. Орексин-А воздействует на энергетический метаболизм, баланс гормонов, регуляцию уровня жидкости в организме, увеличивает уровни экспрессии нейротрофина-3, стимулируя образование новых нейронов и синаптогенез [20]. Галанин участвует в синтезе АТФ, регулировании секреции ацетилхолина, серотонина и норадреналина, проявляет противоэпилептическое антидепрессантное и седативное действие [21], необходим для спраутинга аксонов [22].

Нейропротективные свойства Церебролизина связаны с: 1) активацией сигнального каскада Shh, 2) активацией сигнального пути PI3K/Akt и 3) модуляцией системы синтеза/секреции оксида азота. На моделях диабета церебролизин снижает уровни ФНО-α, повышает уровни инсулиноподобного гормона роста IGF-1 и серотонина. Заметим, что актовегин также проявляет отчасти схожую активность, снижая уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-lβ и ФНО-α [23].

Таким образом, имеющаяся информация о пептидном составе Церебролизина указывает на комплекс механизмов нейропротекторного действия этого препарата, что позволяет провести качественные оценки синергизма Церебролизина и ЭМГПС (табл. 4). И церебролизин, и ЭМГПС способствуют торможению апоптоза, восстановлению сетей нейронов, синаптической передаче сигнала, поддержке энергетического метаболизма, модуляции нейротрансмиссии (прежде всего ацетилхолиновой), вазодилатации (биосинтез NO), угнетению процессов воспаления (ослабление эффектов ФНО-α через каскад Iκb/NFκb), улучшению метаболизма глюкозы и антиоксидантному действию. Церебролизин в наибольшей степени дополняет ЭМГПС с точки зрения активации регенераторных сигнальных каскадов Shh и PI3K/Akt. Очевидно, что ЭМГПС может создавать существенно лучшие условия для осуществления нейротрофических эффектов пептидов Церебролизина, тем самым расширяя «терапевтическое окно».

Таблица 4. Качественный анализ фармакологического синергизма ЭМГПС и Церебролизина

Эффекты ЭМГПС (хемореактомный анализ и экспериментальные исследования)

Эффекты церебролизина (исследования состава и экспериментальные исследования)

Торможение апоптоза, формирование структур нейронов (аксон, дендрит, нейрит)

Восстановление сетей нейронов, спраутинг ФРН,орексина, галанина)

Синаптическая передача сигнала

Синаптогенез (ФРН и орексина)

Энергетический метаболизм и клеточное дыхание, ответ на гипоксию, митохондрии

Снижение стресса, энергетический метаболизм (энкефалины)

Активация ацетилхолиновых и ГАМК-рецепторов

Регулирование секреции ацетилхолина, серотонина и норадреналина (галанин)

Активация сигнального каскада Shh

Активация каскада PI3K/Akt

Активация синтеза оксида азота

Модуляция синтеза/секреции NO

Ингибирование каскада Iκb/NFκb

Снижение уровней ФНО-α

Активация рецепторов PPARα, ответ на инсулин, метаболизм глюкозы и липидов

Повышение уровней инсулиноподобного гормона роста IGF-1

Антиоксидантное действие

Антиоксидантное действие

5. Синергизм ЭМГПС и многокомпонентного метаболического препарата

Цитофлавин способствует поддержке энергетического метаболизма нейронов в условиях гипоксии.

Механизмы фармакологической активности Цитофлавина достаточно сложны и обусловлены тем, что действующие вещества либо проявляют анаболическое действие (янтарная кислота — субстрат цикла Кребса, рибоксин — своего рода молекула-предшественник АТФ), либо необходимы для синтеза кофакторов белков энергетического метаболизма (никотинамид — для синтеза НАДФ, рибофлавин — для синтеза ФАД). Подтверждены антиоксидантный, антигипоксантный, репаративный и нейропротекторный эффекты Цитофлавина [24—26].

Метаболические эффекты Цитофлавина существенным образом дополняют молекулярные эффекты ЭМГПС. Хемореактомные анализы показали, что ЭМГПС может являться агонистом ацетилхолиновых и ГАМК-A рецепторов, проявлять противовоспалительное, нейропротекторное, нейротрофическое, антиагрегантное, сахароснижающее и гиполипидемическое действие [5, 6, 14, 27]. Количественный анализ синергизма между ЭМГПС и молекулярными компонентами Цитофлавина не представляется возможным.

Заключение

Уникальность действия ЭМГПС (Нейрокс) позволяет стабилизировать нарушения метаболических и белоксинтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах, патологические процессы в клеточных мембранах, корригировать нейромедиаторный дисбаланс. Геронтоинформационный анализ подтвердил низкую частоту побочных эффектов этой молекулы (зуд, запоры, парестезии, тошнота и др.) [27], что позволяет рекомендовать его различным группам пациентов. Хемореактомный анализ показал, что ЭМГПС может обеспечивать благоприятный фон для достижения максимальной эффективности терапии при использовании с другими препаратами. Важные для клинической практики оценки синергизма ЭМГПС и таких препаратов, как пирацетам, винпоцетин, цитиколин, холина альфосцерат, делают возможным оптимальный выбор комбинаций лекарственных препаратов. Особенно это значимо для пациентов пожилого возраста, принимающих одновременно более двух лекарственных средств.

Выбор оптимальной схемы терапии пациентов с ХИМ зависит от нескольких факторов: возраста пациентов; наличия или отсутствия выраженных когнитивных нарушений.

Возраст пациентов играет важную роль в выборе лекарственных препаратов. Согласно результатам хемореактомного анализа, у пожилых пациентов более высокий балл синергизма комбинаций «ЭМГПС+цитиколин» и «ЭМГПС+холина альфосцерат». В условиях возрастзависимого избытка калия эффекты ЭМГПС могут быть более усилены цитиколином. У молодых пациентов без выраженной клинической симптоматики возможна монотерапия ЭМГПС.

Как правило, с возрастом связаны и когнитивные нарушения. Экспертные оценки указывают на синергизм эффектов ЭМГПС и Церебролизина, пирацетама, цитиколина, холина альфосцерата. Все молекулы сравнения могут усиливать более слабые антиамилоидные и противовоспалительные эффекты ЭМГПС. У пациентов с длительной артериальной гипертензией возможна комбинация ЭМГПС+винпоцетин, однако она не имеет преимуществ по сравнению с другими. Целесообразно начинать терапию с комбинации препаратов (например, Нейрокс+Церебролизин) с последующим переходом на:

— ЭМГПС+Цитиколин при наличии выраженных двигательных нарушений, соматической патологии (в том числе при хронических болевых синдромах, болях в суставах), так как данная комбинация обладает максимально выраженным противовоспалительным эффектом.

— При выраженных нарушениях памяти предпочтительно использование ЭМГПС+пирацетам, ЭМГПС+холина альфосцерат.

Таким образом, выбор схем нейропротективной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга на основе анализа синергизма лекарственных взаимодействий дает врачу возможность индивидуального, персонифицированного подхода, повышающего эффективность лечения [3].

Работа выполнена по гранту РФФИ № 19-07-00356

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail