Куренков А.Л.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Кузенкова Л.М.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Бурсагова Б.И.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Клочкова О.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Черников В.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Кузнецова М.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Ашрафова У.Ш.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Куприянова О.С.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Ботулинический токсин типа А (IncobotulinumtoxinA) при спастических формах детского церебрального паралича: ретроспективный анализ клинического опыта

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(7): 68-77

Просмотров : 354

Загрузок : 4

Как цитировать

Куренков А.Л., Кузенкова Л.М., Бурсагова Б.И., Клочкова О.А., Черников В.В., Кузнецова М.А., Ашрафова У.Ш., Куприянова О.С. Ботулинический токсин типа А (IncobotulinumtoxinA) при спастических формах детского церебрального паралича: ретроспективный анализ клинического опыта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(7):68-77.
Kurenkov AL, Kuzenkova LM, Bursagova BI, Klochkova OA, Chernikov VV, Kuznetsova MA, Ashrafova US, Kuprianova OS. Botulinum toxin type A (Incobotulinum toxin A) in spastic forms of cerebral palsy: a retrospective analysis of clinical experience. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(7):68-77.
https://doi.org/10.17116/jnevro202012007168

Авторы:

Куренков А.Л.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Все авторы (8)

Ботулинотерапия при детском церебральном параличе (ДЦП) с успехом применяется во всем мире уже более 25 лет [1—3]. Первые публикации были акцентированы на оценку эффективности и безопасности инъекций препаратов ботулинического токсина типа А (БТА) в икроножные мышцы для коррекции эквинусной установки стоп [4—8]. Постепенно при проведении ботулинотерапии стал преобладать многоуровневый подход, при котором, помимо икроножных мышц, инъекции выполнялись и в другие мышцы нижних и верхних конечностей [9, 10]. Появлялись публикации, показывающие эффективное применение ботулинотерапии только для коррекции спастичности мышц бедра при двусторонних формах ДЦП [11]. С увеличением количества мышц-мишеней на процедуру инъекций встал вопрос о максимальной безопасной общей дозе применяемых препаратов БТА. Рекомендованные общие дозы были опубликованы в европейском и международных консенсусах по применению ботулинотерапии при ДЦП [12—14]. К 2010 г. высокая доказанная эффективность и безопасность применения инъекций БТА для лечения спастичности у детей и подростков с ДЦП были подтверждены в систематическом обзоре (уровень «А» согласно критериям доказательной медицины) [15]. Дальнейшие исследования ботулинотерапии были сконцентрированы на оценке долгосрочных эффектов при применении повторных инъекций [16], а также на возможности улучшения функциональных возможностей пациентов с ДЦП [17]. В недавно опубликованном обзоре существующих методов лечения ДЦП ботулинотерапия также продемонстрировала высокий уровень доказанной эффективности в достижении широкого спектра реабилитационных целей и задач [18]. На сегодняшний день применение БТА у пациентов с ДЦП не ограничивается только снижением спастичности мышц нижних и верхних конечностей. Данный метод эффективно применяется для коррекции начальных контрактур и увеличения объема пассивных движений (совместно с этапным гипсованием), лечения избыточного слюнотечения, улучшения двигательных функций и более эффективного достижения поставленных целей реабилитации (в сочетании с физической и эрготерапией) [18]. Также имеются контролируемые клинические исследования, показывающие эффективность ботулинотерапии для коррекции вторичной дистонии при ДЦП, профилактики дислокации бедра (как изолированно, так и в комбинации с отводящими ортезами), увеличении скорости ходьбы (в комбинации с электрической стимуляцией), улучшении функции руки (совместно с электрической стимуляцией или ортезированием), купировании боли, связанной с длительно существующей спастичностью [18]. В 2017 г. спектр препаратов БТА, разрешенных для применения у детей в России, расширился благодаря регистрации нового показания: «спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей в возрасте от 2 до 18 лет» для IncobotulinumtoxinA. С этого времени началось активное применение этого препарата для лечения спастичности при ДЦП в России.

Цель исследования — ретроспективная оценка опыта применения IncobotulinumtoxinA в лечении спастичности у пациентов с ДЦП.

Материал и методы

На базе двух неврологических отделений ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с ноября 2017 г. по март 2020 г. было проведено открытое ретроспективное исследование.

Критерии включения пациентов в исследование:

1) наличие спастической формы ДЦП (спастический тетрапарез, спастическая диплегия или гемипаретическая форма) независимо от уровня нарушения больших моторных функций (оценивались по шкале GMFCS — Gross Motor Function Classification System);

2) оценка мышечного тонуса 2 балла и выше по модифицированной шкале Эшворта в предполагаемых мышцах-мишенях;

3) возраст пациента от 2 до 17 лет на момент проведения инъекции;

4) комплаентность родителей выбранному лечению и согласие на проведение всех запланированных процедур.

Критерии невключения пациентов в исследование:

1) наличие фиксированных контрактур;

2) предшествующая ботулинотерапия, проведенная менее чем за 6 мес до включения в исследование;

3) отсутствие значимого снижения мышечного тонуса в мышцах-мишенях через 2 нед после проведения инъекций IncobotulinumtoxinA (<1 балла по модифицированной шкале Эшворта);

4) выраженные проявления дистонии или хореоатетоза в предполагаемых мышцах-мишенях.

Под нашим наблюдением находились 185 детей с ДЦП, из них 114 (61,6%) мальчиков. Распределение по формам ДЦП: у 18 (9,7%) детей спастический гемипарез, у 83 (44,9%) — спастическая диплегия и у 84 (45,4%) — спастический тетрапарез. Распределение пациентов по GMFCS: I уровень — 18 (9,7%) детей, II — 25 (13,5%), III — 42 (22,7%), IV — 67 (36,2%), V — 33 (17,8%). Средний возраст пациентов составил 3,8±2,5 года (от 2 до 14 лет); средняя масса тела пациентов — 14,2±6,9 кг (min 7,7, max 71,0; Q25; Q75 — 10,7 и 15,2).

Все дети были госпитализированы для проведения комплексного лечения, которое включало проведение ботулинотерапии при наличии показаний и реабилитационных мероприятий. Включенные в исследование пациенты не получали ботулинотерапию ранее или имели опыт применения других препаратов БТА, но по разным причинам отказались от повторного их использования. Перед проведением процедуры ботулинотерапии ребенка осматривали как минимум 2 врача, прошедших обучение и сертифицированных для использования препаратов БТА, определения показаний к выполнению инъекций. Родители или опекуны подписывали специально разработанный протокол информированного согласия, который включал диагноз ребенка, его возраст и массу тела, полный протокол процедуры с указанием дозы препарата для каждой мышцы-мишени, общей дозы на процедуру и дозы на 1 кг массы тела. Непосредственно перед инъекциями препарат восстанавливали 0,9% раствором хлорида натрия до содержания 50 ЕД IncobotulinumtoxinA в 1 мл. Для инъекций использовали инсулиновые шприцы со съемными иглами, длину которых подбирали в зависимости от глубины расположения каждой мышцы-мишени. Введение IncobotulinumtoxinA осуществляли под контролем ультразвуковой визуализации.

После выполнения инъекций IncobotulinumtoxinA все пациенты проходили 2-недельный курс реабилитации с включением методов физической реабилитации (курс массажа, занятий адаптивной физкультурой с методистом, по показаниям занятия на тренажерах) и физиотерапевтического лечения (сухая иммерсия, методики с применением биологической обратной связи по электромиографическому и стабилографическому каналам и др.).

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен с помощью статистического пакета программы IBM SPSS Statistics (USA) Version 26.0. Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики: для количественных признаков — количество наблюдений (n), среднее значение (Mean), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (ДИ), минимум и максимум (min, max); для качественных признаков — абсолютное (n) и процентное (%) значения. Для расчета 95% ДИ процентного значения качественного признака применяли метод Клоппера—Пирсона (Clopper—Pearson test).

Результаты

Общая доза IncobotulinumtoxinA во всей группе пациентов с ДЦП составила 154,5±67,7 ЕД (min 25, max 370; 95% ДИ 144,7—164,4) и 11,6±4,7 ЕД/кг (min 2,1, max 23,7; 95% ДИ 11,0—12,4) при расчете на 1 кг массы тела. Распределение общей дозы в зависимости от диагноза, возраста и уровня по GMFCS представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение общей дозы IncobotulinumtoxinA на процедуру в зависимости от диагноза, возраста и уровня значений по GMFCS. Значения представлены в виде медианы и стандартного отклонения (Me±SD), диапазона доз и интерквартильных размахов (min, max; 95% ДИ)

Показатель

Возраст (годы)

Общая доза (ЕД)

Доза на кг массы тела (ЕД/кг)

Гемипаретическая форма

3,2±1,2

2—5

(2,6—3,8)

76,9±36,7

45—200

(58,7—95,2)

5,4±2,4

2,8—11,1

(4,1—6,6)

Спастическая диплегия

3,7±2,5

2—14

(3,2—4,3)

153,3±66,1

35—320

(138,8—167,7)

11,0±4,6

2,2—19,3

(10,0—12,0)

Спастический тетрапарез

4,0±2,8

2—13

(3,4—4,6)

172,4±62,8

25—370

(158,8—186,1)

13,7±3,6

2,1—23,7

(12,9—14,5)

GMFCS I

3,2±1,2

2—5

(2,6—3,8)

83,6±33,0

45—165

(67,2—100,0)

6,2±3,5

2,8—15,9

(4,5—7,9)

GMFCS II

3,9±2,8

2—14

(2,8—5,1)

148,2±65,3

35—320

(121,3—175,1)

9,7±4,6

2,3—19,3

(7,8—11,6)

GMFCS III

3,1±1,8

2—10

(2,6—3,7)

151,3±60,7

40—310

(132,4—170,2)

11,7±4,4

3,0—18,9

(10,3—13,0)

GMFCS IV

4,2±2,8

2—13

(3,5—4,8)

172,8±74,8

25—370

(154,5—191,0)

12,8±4,5

2,1—23,7

(11,8—13,9)

GMFCS V

4,2±2,9

2—13

(3,1—5,2)

165,2±51,6

90—290

(146,9—183,5)

13,9±3,3

4,6—19,2

(12,7—15,1)

Число пациентов, получивших инъекции в мышцы ног, составило 165 (89,2%), в мышцы рук — 119 (64,3%). В нижних конечностях наиболее частыми мышцами-мишенями были тонкая (65,4% случаев, 95% ДИ 58,1—72,2) и икроножная (49,4% случаев, 95% ДИ 41,8—56,6), а в верхних конечностях — круглый пронатор (58,9% случаев, 95% ДИ 51,5—66,1). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук по всей группе пациентов представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей по всей группе пациентов с ДЦП.

В группе пациентов со спастическим тетрапарезом в нижних конечностях наиболее часто инъецировали тонкую мышцу (79,8% случаев, 95% ДИ 69,6—87,8) и приводящие мышцы бедра (61,9% случаев, 95% ДИ 50,7—72,3), а в верхних конечностях — круглый пронатор (67,9% случаев, 95% ДИ 56,8—77,6) и плечевую мышцу (42,9% случаев, 95% ДИ 32,1—54,1). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук у пациентов со спастическим тетрапарезом представлена на рис. 2.

Рис. 2. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, спастическим тетрапарезом.

В группе пациентов со спастической диплегией в нижних конечностях с одинаково высокой частотой инъецировали тонкую (63,9% случаев, 95% ДИ 52,5—74,1) и икроножную (63,9% случаев, 95% ДИ 52,5—74,1) мышцы, а в верхних конечностях — круглый пронатор (47,% случаев, 95% ДИ 35,9—58,3), в то время как плечевую мышцу — только в 16,9% случаев (95% ДИ 9,5—26,7). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук у пациентов со спастической диплегией представлена на рис. 3.

Рис. 3. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, спастической диплегией.

В группе пациентов с гемипаретической формой ДЦП распределение инъецированных мышц было принципиально другим. В нижних конечностях инъекции выполняли преимущественно в икроножную мышцу (72,2% случаев, 95% ДИ 46,5—90,3), а в верхних конечностях с такой же частотой инъецировали круглый пронатор (72,2% случаев, 95% ДИ 46,5—90,3), реже — мышцу, приводящую I палец кисти (38,9% случаев, 95% ДИ 17,3—64,2) и еще реже — двуглавую мышцу плеча (33,3% случаев, 95% ДИ 13,3—59,0) и плечевую мышцу (27,8% случаев, 95% ДИ 9,7—53,5). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ноги и руки у пациентов с гемипаретической формой ДЦП представлена на рис. 4.

Рис. 4. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, гемипаретической формой.

Средние дозы IncobotulinumtoxinA были рассчитаны для каждой мышцы-мишени нижних и верхних конечностей и представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Дозы (ЕД) IncobotulinumtoxinA для мышц-мишеней нижних и верхних конечностей

Мышца

n

M±SD

95% ДИ

min; max

Ноги

подвздошно-поясничная

27

22,4±8,1

19,2—25,6

10; 40

прямая мышца бедра

32

15,9±7,1

13,4—18,5

7,5; 35

длинная/большая/короткая приводящие

82

20,8±7,4

19,2—22,4

10; 40

тонкая

121

19,8±5,8

18,7—20,8

10; 40

полусухожильная/

полуперепончатая

66

25,0±9,8

22,6—27,4

10; 80

икроножная

91

49,5±16,1

46,1—52,7

20; 150

камбаловидная

12

28,3±14,9

18,8—37,8

15; 70

задняя большеберцовая

5

25,0±5,0

18,8—31,2

20; 30

Руки

большая грудная

11

11,8±3,4

9,6—14,1

10; 20

большая круглая

3

13,3±2,9

6,2—20,5

10; 15

трехглавая мышца плеча

26

12,5±3,6

11,0—13,9

7,5; 25

двуглавая мышца плеча

34

16,9±10,6

13,2—20,6

10; 70

плечевая

55

16,3±7,3

14,3—18,2

10; 50

плечелучевая

30

10,3±6,7

7,7—12,7

5; 40

круглый пронатор

109

12,3±6,1

11,2—13,5

5; 50

лучевой сгибатель кисти

21

8,7±2,4

7,8—9,9

5; 15

локтевой сгибатель кисти

2

20,0±14,1

n/a

10; 30

поверхностный сгибатель пальцев кисти

18

10,7±4,0

8,7—12,7

5; 20

глубокий сгибатель пальцев кисти

3

5,8±1,4

2,2—9,4

5; 7,5

приводящая I палец кисти

56

5,8±1,7

5,4—6,3

5; 10

Примечание. Здесь и в табл. 3: n/a — в группе были 2 пациента, в связи с этим показатели не рассчитывали.

Таблица 3. Дозы (ЕД/кг) IncobotulinumtoxinA для мышц-мишеней нижних и верхних конечностей

Мышца

n

M±SD

95% ДИ

min; max

Ноги

подвздошно-поясничная

27

1,7±0,3

1,6—1,8

1,0; 2,7

прямая мышца бедра

32

1,2±0,4

1,1—1,4

0,4; 2,2

длинная/большая/короткая приводящие

82

1,6±0,4

1,5—1,7

0,9; 3,3

тонкая

121

1,6±0,4

1,5—1,7

0,6; 3,6

полусухожильная/

полуперепончатая

66

1,9±0,5

1,8—2,0

0,8; 4,2

икроножная

91

3,6±0,7

3,5—3,8

1,7; 6,8

камбаловидная

12

1,8±0,5

1,4—2,1

1,2; 3,2

задняя большеберцовая

5

1,7±0,3

1,4—2,0

1,4; 2,1

Руки

большая грудная

11

0,9±0,2

0,8—1,0

0,6; 1,3

большая круглая

3

0,9±0,3

0,1—1,6

0,6; 1,2

трехглавая мышца плеча

26

1,1±0,2

1,0—1,2

0,8; 1,6

двуглавая мышца плеча

34

1,1±0,3

1,0—1,2

0,7; 2,0

плечевая

55

1,2±0,3

1,1—1,3

0,7; 2,0

плечелучевая

30

0,7±0,2

0,6—0,7

0,4; 1,1

круглый пронатор

109

0,9±0,2

0,8—0,9

0,4; 1,4

лучевой сгибатель кисти

21

0,7±0,2

0,6—0,8

0,4; 1,0

локтевой сгибатель кисти

2

0,6±0,2

n/a

0,4; 0,7

поверхностный сгибатель пальцев кисти

18

0,8±0,3

0,7—0,9

0,3; 1,3

глубокий сгибатель пальцев кисти

3

0,4±0,1

0,1—0,7

0,3; 0,6

приводящая I палец кисти

56

0,5±0,1

0,4—0,5

0,3; 0,8

Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у 13 (7,0%) пациентов: у 2 (1,1%) явления назофарингита, у 3 (1,6%) гематомы в местах инъекций, у 3 (1,6%) повышение температуры, у 5 (2,7%) избыточная мышечная слабость инъецированных мышц. НЯ были квалифицированы как легкие у 9 пациентов или умеренной степени выраженности у 4, не требовали специального лечения и полностью купировались в течение 2 нед.

Обсуждение

При проведении ботулинотерапии одним из важнейших вопросов является общая доза препарата на процедуру инъекций, так как от этого зависит не только ожидаемая эффективность лечения, но и его безопасность. В нашем исследовании общая доза IncobotulinumtoxinA в целом по всей группе пациентов с ДЦП составила 154,5±67,7 ЕД и 11,6±4,7 ЕД/кг. У пациентов с гемипаретической формой она была в 2 раза ниже, а при спастическом тетрапарезе — несколько выше. Наибольшую общую дозу IncobotulinumtoxinA использовали у пациентов с GMFCS IV. В публикации A. Leon-Valenzuela и соавт. [19], посвященной применению IncobotulinumtoxinA для лечения спастичности при ДЦП, приведены похожие цифры общей дозы при расчете на 1 кг массы тела — 8,5±5,4 ЕД. Однако общая доза на процедуру в этом наблюдении была выше — 191,7±126,2 ЕД. Это было связано с тем, что средний возраст пациентов в этом исследовании также был значительно выше — 8,3±4,0 года. В другом наблюдении испанских авторов [20] средняя общая доза составила 212,9±62,4 ЕД IncobotulinumtoxinA (максимальная доза была 300 ЕД), при этом ни в одном из случаев общая доза не превышала 12 ЕД/кг. В монографию «NeuroKids: child neurology workbook» [21], которая вышла под ред. проф. F. Heinen, включены рекомендации по применению IncobotulinumtoxinA при ДЦП — общая доза на процедуру обычно составляет 10—20 ЕД на 1 кг массы тела, но если масса тела ребенка с ДЦП >25 кг, то можно применять дозы, используемые для взрослых пациентов. В недавно завершенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании влияния терапии IncobotulinumtoxinA на двигательные функции при ДЦП — TIM (Treatment with IncobotulinumtoxinA in Movement) — максимальная общая доза препарата составила 400 ЕД, или 16 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг [22]. В исследовании открытой фазы TIMO (Treatment with IncobotulinumtoxinA in Movement Open Label) максимальная общая доза препарата в одной из групп была еще выше — 500 ЕД, или 20 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг [23]. В нашем наблюдении максимальная общая доза составила 370 ЕД.

В нашей группе пациентов самыми частыми инъецированными мышцами нижних конечностей были тонкая (65,4% случаев, 95% ДИ 58,1—72,2) и икроножная (49,4% случаев, 95% ДИ 41,8—56,6), а верхних конечностей — круглый пронатор (58,9% случаев, 95% ДИ 51,5—66,1). Такая высокая частота инъекций в тонкую мышцу, вероятно, связана с тем, что в нашей выборке преобладали дети с GMFCS III и IV уровней (22,7 и 36,2% пациентов соответственно) с характерным патологическим двигательным стереотипом — с приведением бедер и их внутренней ротацией. К такому положению при вертикализации детей c тяжелыми двусторонними формами ДЦП приводит спастичность тонкой мышцы, что обычно подтверждается при проведении специального мануального тестирования [24].

По данным шведского регистра пациентов с ДЦП [25], чаще всего инъекции БТА проводят в икроножную мышцу, причем пик ботулинотерапии приходился на возраст 4—6 лет, когда число детей, получивших инъекции в данную мышцу, достигает 60% [26]. Это соответствует возрастному максимуму проявлений спастичности икроножной мышцы при естественном течении ДЦП. При гемипаретической форме ДЦП, по нашим данным, частота инъекций в икроножную мышцу была еще выше — 72,2%, а при спастической диплегии почти совпала с данными шведских исследователей — 63,9%.

При спастическом тетрапарезе и гемипаретической форме ДЦП инъекции IncobotulinumtoxinA в круглый пронатор заняли второе место по частоте среди всех мышц-мишеней (67,9 и 72,2% соответственно), а при спастической диплегии — третье (47,0%). Во многих зарубежных публикациях, посвященных спастичности верхних конечностей при ДЦП, указывается, что пронаторная или сгибательно-пронаторная установка наблюдаются чаще других [14, 27]. В российском исследовании также было показано, что спастичность в круглом пронаторе развивается раньше и чаще, чем в других мышцах руки, а также быстрее формируется пронаторная контрактура, что обосновывает максимально раннее применение ботулинотерапии для этой мышцы [28].

Самая высокая доза IncobotulinumtoxinA в нашем исследовании требовалась для коррекции спастичности икроножных мышц — 3,6±0,7 ЕД/кг (ДИ 3,5—3,8), причем наибольшее значение отмечено у пациентов с GMFCS II (4,1±0,8 ЕД/кг). Также большую дозу (5 ЕД/кг) IncobotulinumtoxinA применяли в итальянском исследовании для инъекций в икроножные мышцы у пациентов со спастической диплегией и гемипаретической формой ДЦП [29]. Еще большие максимальные значения для всей группы сгибателей стопы (обычно в максимальной дозе инъецировали икроножную мышцу и дополнительно еще одну из мышц-синергистов — камбаловидную, заднюю большеберцовую, длинный сгибатель пальцев стопы, длинный сгибатель I пальца стопы) применяли в исследовании TIM — 8 ЕД/кг [22]. Дозы для камбаловидной и задней большеберцовой мышц в нашем исследовании практически совпадали — 1,8±0,5 ЕД/кг (95% ДИ 1,4—2,1) и 1,7±0,3 ЕД/кг (95% ДИ 1,4—2,0) соответственно. Поэтому у пациентов с эквиноварусной установкой стопы при высоком уровне спастичности суммарная доза для группы сгибателей стопы была практически такой же, как в исследовании TIM. Таким образом, для коррекции эквинусной установки стопы у амбулаторных пациентов с ДЦП может быть использована достаточно высокая доза IncobotulinumtoxinA для эффективного купирования спастичности.

Значительно меньшие дозы были использованы в нашем исследовании при спастичности мышц бедра — для полусухожильной/полуперепончатой 1,9±0,5 ЕД/кг (95% ДИ 1,8—2,0), подвздошно-поясничной, приводящих бедра и тонкой (см. табл. 3). Эти дозы оказались несколько меньшими, чем приведенные в монографии «NeuroKids: child neurology workbook» [21], в которой для препарата IncobotulinumtoxinA при введении в крупные мышцы при ДЦП была рекомендована доза от 3 до 6 ЕД на 1 кг массы тела.

При инъекциях IncobotulinumtoxinA в мышцы-мишени верхних конечностей в нашем исследовании относительно невысокие дозы были применены для сгибателей локтевого сустава (плечевая 1,2±0,3 ЕД/кг (95% ДИ 1,1—1,3) и двуглавой плеча 1,1±0,3ЕД/кг (95% ДИ 1,0—1,2), причем самые высокие дозы для этих мышц использовали у пациентов с GMFCS IV и V. Среди мышц-мишеней предплечья самая высокая доза применена для круглого пронатора — 0,9±0,2 ЕД/кг (95% ДИ 0,8—0,9). В монографии «NeuroKids: child neurology workbook» [21] рекомендованные дозы для небольших мышц составляют 0,5—2,0 ЕД/кг, что почти полностью соответствует значениям, полученным в нашем исследовании (см. табл. 3). В исследовании TIMO для введения в мышцы верхней конечности была рекомендована доза 4 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг или общая доза 100 ЕД для мышц одной руки, если масса тела пациента была >25 кг [23]. Эту дозу распределяли в соответствии с клинической необходимостью между сгибателями предплечья, кисти и пальцев.

Частота НЯ в нашем исследовании была невысокой (7,0% случаев) и выраженность их — нетяжелой, что в целом совпадает с данными большинства других публикаций [19, 29, 30]. Так, в исследовании итальянских авторов [29] сравнивали профиль безопасности препаратов IncobotulinumtoxinA и OnabotulinumtoxinA у 35 пациентов с гемипаретической формой ДЦП (18 детей) и спастической диплегией (17) в возрасте от 3 до 18 лет. Результаты исследования показали одинаковый профиль безопасности для исследованных препаратов БТА: НЯ были легкой или умеренной степени тяжести, купировались самостоятельно и не требовали специального лечения. В исследовании TIM, включавшем 2 цикла инъекций IncobotulinumtoxinA в двойной слепой фазе, у 4,8% пациентов развились НЯ, которые были расценены исследователями как связанные с проводимой терапией [22]. Наиболее высокая (7,1%) частота НЯ отмечена в группе с самой высокой общей дозой — 400 ЕД, или 16 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг. Ни один из пациентов не прекратил участие в исследовании по причине развития НЯ, связанных с лечением. Также не было зарегистрировано ни одного случая развития серьезного НЯ, связанного с проводимой терапией [22]. В исследовании открытой фазы TIMO выполняли 4 цикла инъекции IncobotulinumtoxinA, и частота НЯ имела тенденцию к снижению — от 14,3% в первом цикле инъекций до 9,4% в четвертом цикле. Наиболее частыми НЯ были назофарингит (5,7%), бронхит (3,8%), вирусные инфекции дыхательных путей (2,4%) и инфекции верхних дыхательных путей (2,4%) [23]. Авторы сделали вывод, что дети и подростки с ДЦП хорошо переносили длительную, многоуровневую, направленную на различные паттерны спастичности терапию IncobotulinumtoxinA в дозе до 20 ЕД/кг (≤500 ЕД). На протяжении четырех инъекционных циклов лечение IncobotulinumtoxinA продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и переносимости, при этом не было выявлено новых или неожиданных проблем безопасности [23].

Заключение

Полученные в нашем исследовании на большом контингенте пациентов (185 детей со спастическими формами ДЦП с разным уровнем двигательных возможностей) данные показывают, что лечение с применением IncobotulinumtoxinA является эффективным и безопасным. Средняя общая доза IncobotulinumtoxinA во всей группе пациентов с ДЦП была невысокой — 154,5±67,7 ЕД, или 11,6±4,7 ЕД/кг, однако необходимо отметить что основной контингент в нашем исследовании составляли дети раннего возраста (средний — 3,8±2,5). Наивысшая общая доза была использована для лечения многоуровневой спастичности у пациентов с GMFCS IV и не превышала 370 ЕД. Рассчитанные средние дозы IncobotulinumtoxinA для каждой из инъецированных мышц-мишеней нижних и верхних конечностей и частота их применения при разных формах ДЦП могут быть использованы при выборе тактики антиспастического лечения и планирования ботулинотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail