Вознюк И.А.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт скорой медицинской помощи им. Джанелидзе»

Шамалов Н.А.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»;
ФЦ мозга и нейротехнологий

Ежов М.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

Тихомирова О.В.

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» МЧС России

Гуревич В.С.

ФГБУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Кучеренко С.С.

ФГБУ «Клиническая больница №122 им. Л. Г. Соколова» ФМБА России

Коновалов Г.А.

АО МЕДСИ

Константинов В.О.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Ершова А.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Оптимизация гиполипидемической терапии у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Резолюция Совета экспертов

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6): 152‑161

Просмотров : 1230

Загрузок : 45

Как цитировать

Вознюк И.А., Шамалов Н.А., Ежов М.В., Тихомирова О.В., Гуревич В.С., Кучеренко С.С., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Ершова А.И. Оптимизация гиполипидемической терапии у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Резолюция Совета экспертов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6):152‑161.
Voznyuk IA, Shamalov NA, Ezhov MV, Tikhomirova OV, Gurevich VS, Kucherenko SS, Konovalov GA, Konstantinov VO, Ershova AI. Optimization of lipid-lowering therapy in patients after ischemic stroke. Resolution of the Council of Experts. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(6):152‑161. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120061152

Авторы:

Вознюк И.А.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт скорой медицинской помощи им. Джанелидзе»

Все авторы (9)

Совет экспертов Российского кардиологического общества, Национального общества атеросклероза, Всероссийского общества неврологов, Ассоциации неврологов Санкт-Петербурга, Национального общества нейросонологии и церебральной гемодинамики.

Президиум экспертного совета: проф. И.А. Вознюк (Санкт-Петербург), проф. В.С. Гуревич (Санкт-Петербург), проф. Н.А. Шамалов (Москва)

Инсульт остается важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено его высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности.

Заболеваемость инсультом на территории РФ постоянно растет, несмотря на определенный успех в первичной профилактике, этот показатель вырос с 329,8 в 2008 г. до 428,0 в 2017 г.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), среди которой доля инсульта составляет около 40%, опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней. По оценкам ВОЗ, в 2012 г. от ССЗ во всем мире умерли 17,5 млн человек, что составило 31% от всей мировой смертности. Из этого числа 6,7 (38%) млн человек умерли от инсульта. Согласно опубликованным в 2016 г. статистическим данным, смертность от ССЗ в развитых Европейских странах варьирует среди мужчин от 275,2 во Франции до 480,7 случаев на 100 000 населения в Финляндии, среди женщин от 174,1 во Франции до 391,3 случаев на 100 000 населения в Греции [1]. В России смертность от ССЗ сохраняется на высоком уровне, составляя 578 случаев на 100 000 населения в 2018 г. В Федеральном проекте «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» поставлена задача снижения этого показателя до 450 случаев случаев на 100 000 населения к 2024 г.

Госпитальная летальность при всех видах острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в период с 2015 по 2017 г. находилась в интервале от 19,8 до 20,6%, при ишемическом инсульте (ИИ) — от 15,4 до 16,8%. Целевое значение больничной летальности от ОНМК к 2024 г. определено на уровне 14%.

Крайне важным обстоятельством является тот факт, что значительное число пациентов в течение 1-го года после ОНМК переносят повторное цереброваскулярное событие. В России, по данным на 2017 г., суммарный риск повторного инсульта в первые 2 года составляет от 4 до 14%, причем в течение 1-го месяца повторный ИИ развивается у 2—3% выживших после первого инсульта, в 1-й год — у 10—16%, далее — не менее чем у 5% ежегодно. Более часто повторные инсульты развиваются при атеротромботическом и кардиоэмболическом патогенетических подтипах.

Для решения поставленных в Федеральном проекте по борьбе с ССЗ задач необходимо более активно выявлять группы риска среди населения и проводить первичную и вторичную профилактику в соответствии с установленной группой риска, используя все современные достижения. Многофакторность этиологии и патогенетическая неоднородность процессов, приводящих к инсульту, определяют необходимость дифференцированной первичной и вторичной профилактики в зависимости от подтипа инсульта и коморбидных заболеваний. В результате международного исследования, проведенного в период с 2007 по 2015 г. в 32 странах, в котором оценивали факторы риска первого инсульта у 26 919 пациентов (INTERSTROKE, 2016) [2], было установлено, что 10 модифицируемых факторов определяют 90,7% популяционного риска всех типов инсульта. К этим факторам были отнесены:

— артериальная гипертония;

— недостаточная регулярная физическая активность;

— гиперлипидемия;

— диета (избыточное количество еды, соли, малое содержание пищевых волокон, нарушение режима питания);

— соотношение окружности талии и окружности бедер;

— психосоциальные факторы;

— наличие сердечной патологии;

— курение;

— злоупотребление алкоголем;

— сахарный диабет.

Изменение образа жизни, питания, антигипертензивная, антиагрегантная и гиполипидемическая терапия составляют основу первичной и вторичной профилактики ОНМК. Результаты ряда крупных исследований последних лет легли в основу пересмотра значимости липидснижающей терапии и изменений в рекомендациях по ее проведению. Данные двух крупных исследований FOURIER (2017) и IMPROVE-IT (2017) впервые показали, что достижение очень низкого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) сопровождалось достоверным снижением риска развития ССЗ без роста нежелательных побочных явлений, что послужило основанием для пересмотра целевых уровней ХС-ЛНП как основного маркера прогрессирования атеросклероза. В 2018 г. экспертами Национального общества атеросклероза, Российской ассоциации эндокринологов, Российского кардиологического общества было предложено ввести в систему стратификации сердечно-сосудистых осложнений дополнительную категорию «экстремального риска» с еще более низким целевым уровнем ХС-ЛНП, чем для пациентов очень высокого риска, используя для этого весь доступный арсенал гиполипидемических препаратов, включая ингибиторы PCSK9 [3]. Применительно к пациентам, перенесшим атеротромботический ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), к группе экстремального риска должны быть отнесены пациенты, страдающие сахарным диабетом (СД) или семейной гиперхолестеринемией.

Результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов, которые легли в основу пересмотра рекомендаций по гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ и ТИА

Связь уровня холестерина и развития коронарных событий давно установлена, и «агрессивная» гиполипидемическая терапия входит в стандарты вторичной профилактики в этой группе пациентов. В противоположность этому связь риска инсульта и уровня холестерина не столь очевидна [4]. Результаты ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что назначение статинов снижает риск развития инсультов при отсутствии связи между исходным уровнем холестерина и вероятностью развития ИИ, что легло в основу представлений о плейотропном, независимом от уровня холестерина, эффекте статинов [5]. В результате этих представлений долгое время в реальной клинической практике пациентам, перенесшим ИИ, назначали низкие дозы статинов. Опровержением преимущественной роли плейотропного эффекта статинов в профилактике цереброваскулярных заболеваний послужили результаты недавно проведенных РКИ (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), в которых эффективность гиполипидемической терапии для профилактики инсультов была показана при назначении нестатиновых липидснижающих препаратов: эволокумаба и алирокумаба. В дополнение к этому глобальный метаанализ, включивший 23 РКИ [6], показал, что снижение ХС-ЛНП на каждый 1 ммоль/л ассоциировано со снижением общего риска инсульта на 21,1%, метаанализ, включивший все РКИ, в которых оценивался риск развития инсультов в зависимости от степени снижения холестерина, опубликованный в 2020 г. [7], показал, что относительный риск инсульта равен 0,851, 0,810 и 0,770 при снижении общего холестерина на 20, 30 и 40% соответственно. Таким образом, стратегия вторичной профилактики инсульта была пересмотрена в сторону необходимости агрессивного снижения уровня ХС-ЛНП. В то же время вопрос о конкретных дозах и сроках назначения гиполипидемической терапии в зависимости от подтипа и тяжести инсульта до конца не решен.

Результаты исследования SPARCL (агрессивное снижение уровня холестерина для предотвращения инсульта), опубликованные в 2006 г., легли в основу пересмотра стандартов вторичной профилактики ИИ в отношении тактики назначения статинов. Это первое исследование, позволившее оценить эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ без коронарного атеросклероза. Результаты исследования показали, что назначение 80 мг аторвастатина пациентам с недавно перенесенным ИИ или ТИА приводит к снижению риска повторного инсульта по сравнению с плацебо: относительный риск (ОР)=0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,99, p=0,03. Кроме того, снижение риска достигало 33% и в подгруппе лиц со снижением уровня ХС-ЛНП более чем на 50% от исходного [8, 9]. В анализ был включен 4731 амбулаторный пациент, перенесший ИИ или ТИА в период 1—6 мес до включения в исследование, с умеренным неврологическим дефицитом, соответствующим значениям по модифицированной шкале Рэнкина от 0 до 3, без ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий и других источников кардиальной эмболии. Уровень ХС-ЛНП на момент включения в исследование был в диапазоне 2,6—4,9 ммоль/л. Для оценки эффективности терапии сравнивали дозу 80 мг аторвастатина ежедневно с плацебо, при этом период наблюдения составил 4,9 года. Несмотря на полученные доказательства эффективности агрессивной терапии статинами, внедрение результатов SPARCL в реальную клиническую практику должно учитывать ограничения данного исследования. Основываясь на критериях включения и исключения, полученные доказательства об эффективности и безопасности назначения высокодозной терапии аторвастатином не могут быть применены у пациентов в остром периоде инсульта (до 1 мес), с тяжелым неврологическим дефицитом (значения по шкале Рэнкина 4—5) и с кардиоэмболическим подтипом ИИ.

Вопрос о целесообразности назначения статинов для вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта остается нерешенным, однако результаты ряда исследований свидетельствуют об эффективности такой терапии. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Северной Калифорнии и включившее анализ электронной базы данных с 2008 по 2012 г., показало эффективность такой профилактики при всех подтипах ИИ. В исследование были включены 6116 пациентов, перенесших инсульт, которым была назначена (или продолжена) терапия статинами в период госпитализации. Выявлено значимое снижение риска повторных инсультов в течение 3-летнего периода наблюдения при высокой приверженности терапии статинами в группах пациентов как без (n=4670), так и с фибрилляцией предсердий (n=1446). Эффективность терапии была оценена в данном исследовании не по уровню ХС-ЛНП, а по приверженности к назначенной терапии статинами, которую оценивали по соотношению таблеток, полученных в аптеке, к количеству прописанных таблеток. Авторы исследования считают, что пациентам с кардиоэмболическим инсультом, развившимся на фоне фибрилляции предсердий, должна быть назначена терапия статинами для вторичной профилактики, учитывая не только их гиполипидемическое действие, но и плейотропные эффекты, а также данные о снижении риска развития фибрилляции предсердий на фоне приема статинов [10—12].

Отсутствие РКИ, доказавших эффективность и безопасность назначения статинов с 1-х суток ОНМК, не позволяет дать однозначные рекомендации о сроках начала терапии. В то же время крайне высокий риск повторных цереброваскулярных событий именно в острейшем периоде лежит в основе рекомендаций как можно более раннего назначения статинов, особенно при атеротромботическом подтипе инсульта. Проведенный анализ данных наблюдения за 2770 пациентами из 11 центров, перенесших ТИА, выявил значительно более высокий 7-дневный риск развития ИИ в подгруппе пациентов со стенозами сонных артерий ≥50% по сравнению с остальными пациентами (8,3 и 2,7% соответственно, p<000,1). Среди пациентов со стенозирующим атеросклерозом риск был значительно ниже в подгруппе принимавших статины до развития ТИА (3,8 и 13,2%, p=0,01) [13].

Появление новой группы препаратов — ингибиторов PCSK9 — позволило добиваться более выраженного снижения уровня ХС-ЛНП, невозможного даже при агрессивной терапии статинами. Исследование FOURIER продемонстрировало не только высокую эффективность, но и безопасность достижения очень низких значений ХС-ЛНП. Применение эволокумаба у пациентов с выявленными ССЗ, которые получали терапию статинами высокой или умеренной интенсивности в течение 2,2 года (медиана), по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению уровня ХС-ЛНП на 59% с медианой от 2,38 до 0,78 ммоль/л, в том числе достижению уровня ниже 0,65 ммоль/л у 42% пациентов, и сопровождалось значимым снижением риска для комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую причину смерти, инфаркт миокарда, инсульт, коронарную реваскуляризацию или госпитализацию по причине нестабильной стенокардии: ОР=0,85, 95% ДИ 0,79—0,92, р<0,001, и вторичной ключевой конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда, инсульт: ОР=0,80, 95% ДИ 0,73—0,88, р<0,001 [14].

Международные рекомендации по гиполипидемической терапии 2018 —2019 гг.

Принятые в последние годы международные рекомендации по гиполипидемической терапии у пациентов, перенесших ИИ или ТИА, содержат ряд новых положений, касающихся перечня липидснижающих препаратов, используемых доз и сроков назначения.

В Американских рекомендациях [15] обосновывается раннее (в период стационарного лечения инсульта) назначение статинов пациентам с атеротромботическим подтипом ИИ или ТИА в высоких или средних дозах в зависимости от возраста и наличия противопоказаний (табл. 1). Впервые предлагается оценивать уровень холестерина у пациентов, ранее получавших оптимальную дозу статинов, на фоне которой развился ИИ, с целью дополнительного назначения ингибиторов PCSK9.

Таблица 1. Американские рекомендации по лечению пациентов в остром периоде ИИ [15]

Рекомендации

Класс доказательности

Уровень доказательности

Если пациент принимал статины на момент развития инсульта, прием данной группы препаратов следует продолжать в остром периоде инсульта

IIa

B-R

Высокоинтенсивная терапия статинами должна быть начата или продолжена у пациентов моложе 75 лет, с клиническими проявлениями атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний, включая инсульт или ТИА предположительно атеросклеротического генеза, при отсутствии противопоказаний для данной терапии

I

A

Пациентам, которым высокоинтенсивная терапия показана, но имеются противопоказания или клинические данные, указывающие на высокий риск развития побочных эффектов, должна проводиться среднеинтенсивная терапия статинами

I

A

Пациентам старше 75 лет с клиническими проявлениями атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний, включая инсульт или ТИА предположительно атеросклеротического генеза, при выборе высокоинтенсивной или среднеинтенсивной терапии необходимо оценивать предполагаемую пользу от снижения риска развития сосудистых эпизодов и риск развития осложнений от терапии статинами, а также учитывать лекарственное взаимодействие. Целесообразно продолжать терапию статинами при ее хорошей переносимости в прошлом

IIb

C-EO

Пациентам с ИИ, которым показано назначение статинов, терапию следует начинать в стационаре

IIa

C-LD

Пациентам с ИИ и другим атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием следует проводить терапию согласно рекомендациям по лечению дислипидемии, которые включают модификацию образа жизни, диету и медикаментозную терапию

I

A

Измерение уровня холестерина у пациентов с ИИ атеросклеротического генеза, получавших оптимальную терапию статинами до развития ИИ, может быть полезным для решения вопроса о выборе кандидатов для назначения ингибиторов PCSK9 на амбулаторном этапе

IIb

B-R

В Европейских рекомендациях (ESO-Karolinska Stroke Update Conference, 2018) в разделе гиполипидемической терапии обсуждаются нерешенные вопросы о сроках назначения статинов в остром периоде ИИ, пользе сочетанного применения статинов, эзетимиба и эволокумаба и целевых уровнях ХС-ЛНП [16].

1. Статины должны быть включены в стандартную вторичную профилактику ИИ и ТИА. Наибольшая эффективность наблюдается при назначении 80 мг аторвастатина (Уровень A). Агрессивная интенсивная гиполипидемическая терапия статинами±эзетимиб снижает риск развития повторного инсульта среди выживших в зависимости от степени снижения ХС-ЛНП (Уровень A).

2. Ингибиторы PCSK9 могут быть добавлены к уже проводимой терапии статинами±эзетимиб для достижения очень низкого уровня ХС-ЛНП (Уровень B). Было показано, что применение эволокумаба снижает риск развития ИИ у пациентов со стабильным течением кардиоваскулярного заболевания, а алирокумаб снижает риск развития ИИ у пациентов с острым коронарным синдромом (Уровень A). Показано, что эволокумаб снижает риск развития атеросклеротических сосудистых событий у пациентов, имевших в анамнезе инсульт (Уровень B).

3. Доказательство пользы статинов во вторичной профилактике ИИ, вызванного диссекцией и незаращением овального окна, требует дальнейших исследований.

4. Гиполипидемическая терапия статинами в комбинации с изменением образа жизни рекомендована для первичной профилактики ИИ пациентам с высоким 10-летним риском развития кардиоваскулярных событий. Пациенты с СД и множественными факторами риска имеют наибольшие преимущества (Уровень A). Выбор класса препаратов, дозы и конечной цели зависит от индивидуальных характеристик пациента (Уровень A).

5. Статины должны назначаться с осторожностью пациентам, перенесшим спонтанное внутримозговое кровоизлияние (Уровень C). Назначение высоких доз статинов пациентам, перенесшим спонтанное внутримозговое кровоизлияние, решается в индивидуальном порядке. В подгруппе пациентов, перенесших лобарное кровоизлияние, обусловленное церебральной амилоидной ангиопатией, назначение статинов возможно только при убедительных показаниях (Уровень C).

6. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, полученные в РКИ, в пользу рутинного назначения статинов в остром периоде инсульта (первые 2 нед). Тем не менее имеющиеся исследования не показали роста симптоматических внутримозговых кровоизлияний у пациентов, получавших лечение статинами до ИИ, и при назначении статинов в первые 3 дня после инсульта. Таким образом, рекомендуется начать терапию статинами до выписки пациента из стационара или, по крайней мере, в период наблюдения (Уровень C).

Таблица 2. Классы рекомендаций ACC/AHA и уровни доказательности для клинических тактик, вмешательств, методов лечения или диагностических тестов (обновлены в августе 2015 г.)

Класс (сила) рекомендаций

Термины и фразы, которыми можно охарактеризовать такие рекомендации

Класс I (сильные).

Преимущества применения намного превышают риск

Рекомендуется

Показано/полезно/эффективно/имеет преимущества и т.п.

Должны применяться/назначаться/другие

При оценке сравнительной эффективности следует указывать: лечение/тактика А рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В

Класс IIa (умеренные).

Преимущества применения превышают риск

Применение обоснованное

Может быть полезно/эффективно/имеет преимущества

При оценке сравнительной эффективности следует указывать:

лечение/тактика А, вероятно, рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В;

обоснованно выбирать лечение А по сравнению с лечением В

Класс IIb (слабый).

Преимущества превышают риск или равны

Применение может быть обосновано

Применение может учитываться

Полезность/эффективность неизвестна, установлена, точно не выяснена/не изучена достаточно

При оценке сравнительной эффективности следует указывать:

лечение/тактика А, вероятно, рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В;

обоснованно выбирать лечение А по сравнению с лечением В

Класс III: отсутствие преимуществ.

Преимущества равны риску.

Обычно только при уровне доказательности А или В

Не рекомендуется

Не показано/неполезно/неэффективно/не имеет преимуществ

Не должно применяться/назначаться и т.п.

Класс III: вредно

Потенциально вредно

Вызывает вред

Сопровождается увеличением риска развития осложнений/смертности. Не должно применяться/назначаться и т.п.

Уровни доказательности (качество доказательств)

Характеристика

Уровень А

Высокое качество доказательств, полученных более чем в 1 РКИ

Метаанализ РКИ, имеющих высокое методологическое качество

Одно РКИ или более в сочетании с данными регистров, выполненных на высоком методологическом уровне

Уровень B—R (РКИ)

Доказательства умеренного качества, полученные в ходе выполнения 1 РКИ или более

Метаанализ РКИ умеренного методологического качества

Уровень B—NR (нерандомизированные)

Доказательства умеренного качества, полученные в ходе выполнения 1 хорошо разработанного и выполненного нерандомизированного исследования, обсервационного исследования, регистров

Метаанализ таких исследований

Уровень C—LD (ограниченные данные)

РКИ или нерандомизированные обсервационные исследования либо регистры, при разработке или выполнении которых были недостатки

Метаанализ таких исследований

Клинические исследования для оценки физиологических показателей или изучения механизмов развития заболеваний

Уровень C—EO (мнение экспертов)

Согласованное мнение экспертов, основанное на клиническом опыте

Акцент в этих рекомендациях сделан на достижении как можно меньшего уровня ХС-ЛНП с использованием различных схем: высокие дозы статинов, статины±эзетимиб, статины±эзетимиб±ингибиторы PCSK9. Остаются до конца не решенными оптимальные сроки начала терапии, в связи с чем предлагается начинать терапию во время госпитализации. В тексте рекомендаций нет ссылок на возраст, противопоказаний к терапии, кроме перенесенных геморрагических инсультов, и указаний на подтип ИИ.

Последние Европейские рекомендации по коррекции дислипидемии опубликованы в 2019 г. (EAS/ESC Guidelines on Dyslipidemia, 2019) [17]. В них детализированы принципы оценки сердечно-сосудистого риска с выделением дополнительной группы экстремального риска, изменены целевые уровни ХС-ЛНП в сторону снижения, представлен алгоритм достижения целевого уровня с использованием различных классов липидснижающих препаратов (табл. 3). Уточнений, касающихся особенностей гиполипидемической терапии у пациентов в остром периоде инсульта и в зависимости от подтипа инсульта, в данных рекомендациях не приводится.

Таблица 3. Европейские рекомендации по коррекции дислипидемии [17]

Рекомендации

Класс доказательности

Уровень доказательности

Пациенты, перенесшие ИИ или ТИА, относятся к группе очень высокого риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, особенно повторных ИИ, поэтому им рекомендуется назначение интенсивной липидснижающей терапии

I

A

При вторичной профилактике в группе пациентов очень высокого риска рекомендуется достигать снижения уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением <1,4 ммоль/л

I

A

При первичной профилактике у пациентов очень высокого риска, но без семейной гиперхолестеринемии рекомендуется достигать снижения уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л

I

C

При первичной профилактике у пациентов c семейной гиперхолестеринемией, относящихся к группе очень высокого риска, снижение уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л может быть рекомендовано

IIa

C

При вторичной профилактике у пациентов очень высокого риска и недостижении целевого уровня на максимально переносимой дозе статинов и эзетимиба рекомендуется присоединение ингибитора PCSK9

I

A

При очень высоком риске у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (т.е. с атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием или другим значимым фактором риска), которые не достигают целевого уровня на максимально переносимой дозе статинов и эзетимиба, рекомендуется присоединение ингибитора PCSK9

I

C

При непереносимости любой дозы статинов следует назначать эзетимиб

IIa

C

При непереносимости любой дозы статинов ингибитор PCSK9 может быть добавлен к эзетимибу

IIb

C

Вопросы безопасности гиполипидемической терапии

Статины — один из самых изученных классов лекарственных препаратов, безопасность которых рассматривали во многих РКИ. Доказана высокая безопасность этой группы препаратов в широком диапазоне используемых доз. Редкие нежелательные явления зарегистрированы в отношении повышения печеночных ферментов, развития миалгий, миопатий, рабдомиолиза, СД, когнитивных нарушений и внутримозговых кровоизлияний. Использование в клинической практике ингибиторов PCSK9 впервые позволило добиваться очень низких значений ХС-ЛНП, в связи с чем возникли опасения в отношении возможных осложнений, связанных с выраженной гипохолестеринемией. Опубликованный в 2019 г. метаанализ по сравнительной эффективности и безопасности всех используемых гиполипидемических препаратов основан на анализе 84 РКИ [18].

Установлен достоверный риск развития когнитивных нарушений при использовании эзетимиба по сравнению с плацебо ОР=3,94, 95% ДИ 1,18—13,12, при отсутствии такого риска у ингибиторов PCSK9 ОР=1,26, 95% ДИ 0,8—2,0 и статинов ОР=0,97, 95% ДИ 0,51—1,86.

При сравнении с плацебо только при приеме статинов был отмечен риск повышения АЛТ ОР=1,89, 95% ДИ 1,42—2,51 при отсутствии таких побочных эффектов у ингибиторов PCSK9 ОР=0,92, 95% ДИ 0,64—1,33 и эзетимиба ОР=1,15, 95% ДИ 0,73—1,79. Частота повышения печеночных ферментов при приеме статинов составила от 0,2 до 2,3%, по разным источникам.

Повышение риска развития СД отмечено на приеме статинов ОР=1,13, 95% ДИ 1,02—1,26, при отсутствии такого риска у ингибиторов PCSK9 ОР=1,04, 95% ДИ 0,94—1,17 и эзетимиба ОР=0,9, 95% ДИ 0,04—20,2. Риск развития СД зависит от дозы статинов и составляет 1 новый случай СД на фоне терапии высокими дозами статинов при лечении 498 пациентов в течение 1 года.

Частота развития мышечных нежелательных явлений легкой и умеренной степени выраженности на фоне приема высоких доз статинов достигает 10,5% c медианой времени появления симптомов 1 мес. Результаты метаанализа подтвердили ассоциацию риска повышения уровня КФК при приеме статинов ОР=1,45, 95% ДИ 1,09—1,93 и отсутствие такого риска на фоне приема эзетимиба ОР=0,77, 95% ДИ 0,51—1,16 и ингибиторов PCSK 9 ОР=0,76, 95% ДИ 0,57—1,02.

Ни один из препаратов не показал увеличения риска серьезных нежелательных эффектов по сравнению с плацебо: ингибиторы PCSK 9 ОР=0,98, 95% ДИ 0,94—1,03, статины ОР=0,99, 95% ДИ 0,94—1,03, эзетимиб ОР=0,87, 95% ДИ 0,67—1,13.

Развитие геморрагического инсульта при вторичной профилактике ИИ антикоагулянтами — одна из серьезных проблем, ограничивающая назначение антикоагулянтов в острейшем периоде кардиоэмболического инсульта. Повышение риска развития геморрагического инсульта при назначении агрессивной гиполипидемической терапии было отмечено в ряде РКИ, однако польза от назначения такой терапии в виде предотвращения ИИ всегда была выше.

Заключение экспертов

Обобщая данные, изложенные в трех представленных международных рекомендациях 2018—2019 гг., анализируя РКИ, на основании которых эти рекомендации составлены, и пытаясь адаптировать их к реальной клинической практике, Совет экспертов считает необходимым разработать национальные клинические рекомендации, основанные на принципах дифференцированной вторичной профилактики в зависимости от типа инсульта и индивидуального статуса с учетом соотношения польза/вред (см. рисунок).

Рис. Алгоритм назначения гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ.

В рекомендациях должны быть детализированы следующие положения:

1. Определение целевого уровня ХС-ЛНП

Гиполипидемическая терапия у пациентов, перенесших ИИ, назначается по общим стандартам для достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Целевой уровень ХС-ЛНП определяется степенью риска развития ССЗ (табл. 4).

Таблица 4. Категории сердечно-сосудистого риска с учетом экстремального риска и целевые уровни ХС-ЛНП

Риск

Определение

Целевой уровень ХС-ЛНП, ммоль/л

Экстремальный

Сочетание клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания1, вызванного атеросклерозом, с СД 2-го типа и/или СГХС или два сердечно-сосудистых события (осложнения) в течение 2 лет2 у пациента с ССЗ, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию3

≤1,4

оптимально

≤1,0

Очень высокий

Документированное ССЗ, клинически или по результатам обследования

Документированное ССЗ включает перенесенный ОКС, стабильную стенокардию, ЧКВ, КШ или другие операции на артериях, атеротромботический инсульт/ТИА, поражения периферических артерий

ССЗ по данным обследований — значимая АСБ по данным КАГ/КТ (стеноз ≥50% в двух коронарных артериях) или дуплексное сканирование сонных артерий (стеноз(ы) более 50%)

СД+поражение органов-мишеней, ≥3 ФР, а также раннее начало СД 1-го типа с длительностью более 20 лет

Выраженная ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2

SCORE ≥10%

СГХС+ССЗ или ФР

≤1,4

и

снижение ≥50% от исходного

Высокий

Значимо выраженный ФР — ХС >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4,9 ммоль/л и/или АД ≥180/110 мм рт.ст.

СГХС без ФР

СД без поражения органов-мишеней, СД ≥10 лет или с ФР

Умеренная ХБП с СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2

SCORE ≥5% и <10%

Гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз(ы) более 25—49%)

≤1,8

и

снижение ≥50% от исходного

Примечание. ОКС — острый коронарный синдром, ХБП — хроническая болезнь почек, СГХС — семейная гиперхолестеринемия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ФР — фактор риска, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. ЧКВ — чрескожная васкуляризация, КШ — коронарное шунтирование, КАГ — коронарная ангиография, АД — артериальное давление, АСБ — атеросклеротическая бляшка.

1ИБС: стенокардия напряжения 3—4-го функционального класса, нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, атеротромботический ИИ, чрескожная васкуляризация, операция коронарного шунтирования, ангиопластика сонных артерий или артерий нижних конечностей, каротидная эндартерэктомия, подвздошно-бедренное, бедренно-подколенное шунтирование. 2Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, перемежающаяся хромота, вызванные атеросклерозом ТИА/ИИ. 3Назначение статинов в максимально переносимых дозах в сочетании с эзетимибом.

2. Детализация рекомендаций гиполипидемической терапии с учетом гетерогенности ИИ

Основными причинами ИИ являются кардиальная тромбоэмболия (часто ассоциированная с фибрилляцией предсердий), патология малых сосудов и атеросклероз сонных артерий и дуги аорты с тромбоэмболией. Связь между дислипидемией и атеросклеротическими сосудистыми событиями, включая атеротромботический подтип ИИ, доказана, в то время как ассоциация дислипидемии с другими подтипами ИИ (кардиоэмболический, лакунарный) остается неясной. Постулат, что все пациенты, перенесшие ИИ и ТИА, относятся к категории очень высокого риска, не может быть принят из-за гетерогенности инсульта. Таким образом, только атеротромботический подтип инсульта или ТИА позволяет определить очень высокий риск ССЗ. При кардиоэмболическом, лакунарном и неуточненном подтипах ИИ степень риска следует определять по существующей шкале.

3. Уточнение оптимальных сроков назначения статинов в остром периоде инсульта

Согласно международным рекомендациям, срок назначения статинов после развития ИИ или ТИА определен временем нахождения в стационаре из-за отсутствия достаточных данных для определения оптимального срока, отсутствия различий в исходе при начале терапии в 1-е и 7-е сутки (исследование ASSORT). Тем не менее мнение международных экспертов сводится к рекомендациям как можно более раннего назначения статинов. Дифференцированная медикаментозная терапия с целью вторичной профилактики инсульта согласно приказу МЗ РФ 928н должна быть начата не позднее 3 сут. Совокупность данных позволяет рекомендовать начать терапию статинами в первые 3 сут после развития ИИ или ТИА при отсутствии противопоказаний.

4. Уточнение дозы статинов, назначенной в остром периоде инсульта

Доза статинов, которую целесообразно назначить в первые 3 сут после ИИ, вызывает наибольшие споры и разногласия. Отнесение ИИ к категории очень высокого риска определяет необходимость назначения высокоинтенсивной терапии статинами, при этом наибольшая эффективность наблюдается при назначении 80 мг аторвастатина. В то же время такая агрессивная терапия в остром периоде вызывает опасения, связанные с риском развития статин-ассоциированных осложнений и отсутствием РКИ применения высокоинтенсивной терапии в остром периоде инсульта. Пациентам с атеротромботическим ИИ, отнесенным к категории очень высокого или экстремального риска, можно рекомендовать начало высокоинтенсивной терапии статинами (40—80 мг аторвастатина или 20—40 мг розувастатина) при отсутствии противопоказаний. Пациентам с ИИ, отнесенным к категории высокого риска, следует рекомендовать среднеинтенсивную терапию статинами при отсутствии противопоказаний.

5. Детализация дозы статина в зависимости от индивидуального статуса

Доза статинов, назначенная в остром периоде инсульта, должна учитывать как необходимый целевой уровень ХС-ЛНП, так и риски развития нежелательных явлений в каждом конкретном случае. Нет результатов РКИ, доказывающих безопасность назначения 80 мг аторвастатина в остром периоде инсульта у пациентов с тяжелым неврологическим дефицитом (значения по модифицированной шкале Рэнкина >3). В исследовании SPARCL 80 мг аторвастатина назначали не ранее чем через 1 мес после инсульта. Выбор класса препаратов, дозы и конечной цели зависит от индивидуальных характеристик пациента.

6. Детализация этапности проведения гиполипидемической терапии

Необходимо добиваться целевого уровня ХС-ЛНП, установленного для каждой степени риска, с последовательным назначением максимально переносимой дозы статинов, эзетимиба, эволокумаба с коррекцией терапии на амбулаторном этапе каждые 4—6 нед.

Назначение ингибиторов PCSK9 может быть рекомендовано пациентам, перенесшим инсульт, отнесенным к категории очень высокого или экстремального риска, при невозможности достижения целевого уровня ХС-ЛНП на фоне приема статинов и/или эзетимиба в максимально переносимой дозе. Если на фоне терапии статинами в максимально переносимой дозе не удается достичь целевого уровня ХС-ЛНП, можно рассмотреть добавление ингибиторов PSCK9 без предварительного применения эзетимиба. Концентрацию Лп(а) следует измерить хотя бы 1 раз в жизни у любого взрослого. При уровне Лп(а) >180 мг/дл (>430 ммоль/л) риск эквивалентен гетерозиготной СГХС и указывает на очень высокий риск [19, 20]. Повышение уровня Лп(а) является фактором, делающим назначение ингибиторов PCSK9 более предпочтительным. Ингибиторы PSCK9 могут быть рассмотрены как препараты первой линии у пациентов с атеротромботическим инсультом при непереносимости статинов.

Совет Экспертов проводился при поддержке компании «Амджен».

The Expert Council was supported by Amgen.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail