Журавлева М.В.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Прокофьев А.Б.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Сереброва С.Ю.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Васюкова Н.С.

ФГБНУ «Федеральный научный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко Российской академии наук»

Демченкова Е.Ю.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Архипов В.В.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Эффективность и безопасность применения этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов с хронической ишемией головного мозга

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6): 119‑124

Просмотров : 1107

Загрузок : 43

Как цитировать

Журавлева М.В., Прокофьев А.Б., Сереброва С.Ю., Васюкова Н.С., Демченкова Е.Ю., Архипов В.В. Эффективность и безопасность применения этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6):119‑124.
Zhuravleva MV, Prokofiev AB, Serebrova SYu, Vasyukova NS, Demchenkova EYu, Arkhipov VV. Efficacy and safety of ethylmethylhydroxypyridine succinate in patients with chronic cerebral ischemia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(6):119‑124. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120061119

Авторы:

Журавлева М.В.

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Все авторы (6)

Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ, син.: дисциркуляторная энцефалопатия) — распространенный синдром, ассоциированный с высоким риском прогрессирования и инвалидизации [1, 2]. Своевременное начало лечения способно замедлить прогрессирование заболевания и наступление тяжелой инвалидизации. Большой интерес вызывает возможность применения у больных ХИМ нейропротекторов, в частности в частности, этилметилгидроксипиридина сукцината, референтным (оригинальным) препаратом которого является Мексидол. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает антиоксидантной и антигипоксической активностью, оказывает мембранопротекторное действие. Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, оказывает гиполипидемическое действие [3—6].

С целью оценки клинических эффектов этилметилгидроксипиридина сукцината у больных с ХИМ были проанализированы 12 публикаций, посвященных описанию результатов изучения его применения у таких пациентов. Все исследования носили дизайн проспективных, 10 исследований включали группу сравнения, из них 5 были рандомизированными. Пациенты групп сравнения получали базисную терапию, основных групп — базисную терапию и этилметилгидроксипиридина сукцинат всего в исследованиях приняли участие 964 пациента.

Клинические эффекты применения этилметилгидроксипиридина сукцината

При общей оценке эффекта лечения положительный результат («значительное улучшение», «улучшение») имел место у 93,0—95,7% больных, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат, и только у 65% — в группе сравнения (р<0,05) [7—9]. Только отдельные пациенты не отмечали эффекта от проведенной терапии. Оценка выраженности положительной динамики была сопоставима по мнению как врача, так и пациентов — после применения препарата на протяжении 60 сут суммарно положительная динамика на фоне лечения зафиксирована в основной группе, по мнению врача, у 66,9% пациентов, по мнению пациентов, у 72,3% (в группе сравнения — у 54,8 и 56,7% соответственно) [10].

При оценке суммарных результатов лечения на основании опросника общего впечатления пациента об улучшении (Patient Global Impression of Improvement) было установлено, что на 14-е сутки лечения в основной группе значения показателя составили 2,01±0,09 балла, в группе сравнения — 2,9±0,11 балла, а к окончанию курса лечения значения в обеих группах составили 0,9±0,07 и 2,8±0,1 балла соответственно (p<0,01) [11]. Улучшение состояния наступило у 42 (93,3,9%) пациентов основной группы, по мнению самих больных, и у 91,1%, по мнению врачей (в группе сравнения 36,7 и 33,6% соответственно, p<0,01).

Когнитивные нарушения

Учитывая, что когнитивные нарушения и эмоциональные расстройства являются наиболее частыми проявлениями ХИМ, практически все исследователи оценивали влияние препарата на их состояние. Применение этилметилгидроксипиридина сукцината у большинства пациентов с ХИМ с умеренными и когнитивными нарушениями сопровождается улучшением их состояния, в частности при оценке психического статуса (оценивали по шкале Mini-Mental State Examination — MMSE) [12]. Улучшение в первую очередь заключалось в нормализации памяти, достоверные отличия которой регистрировали при исследовании на 30-е сутки, также имело место улучшение со стороны зрительно-пространственных функций [7, 13]. Одновременно наблюдали повышение концентрации внимания — время выполнения пробы Шульте сокращалось с 54,8±6,9 до 40,9±3,4 с (p<0,01), в группе сравнения — с 51,8±2,9 до 47,5±3,2 с (p>0,01) [7]. Также было продемострировано достоверное — на 3,3 балла — улучшение когнитивных функций по шкале МоСА [16]. Достоверное улучшение также отмечено при оценке на основании батареи тестов лобной дисфункции, в частности показатели беглости речи в основной группе увеличивались с 1,7±0,4 до 2,6±0,3 с к 30-м суткам (p<0,01), одновременно нарастало количество литеральных (12,9±0,2 до 15,9±0,4 слов; p<0,01) и категориальных (15,1±0,5 и 17,1±0,4 слов; p<0,01) ассоциаций по сравнению с исходным уровнем [7].

При длительном курсе терапии (74-е сутки) зарегистрировано нарастание суммарного значения по шкале MMSЕ с 24,8±0,9 до 28,3±0,9 балла (p<0,05), при этом итоговое различие при сопоставлении с группой сравнения носило достоверный характер (p<0,01) [11]. Более значимый эффект при длительном курсе лечения (не менее 2 мес) регистрировали и другие исследователи [14, 16].

Аффективные нарушения

Получены достоверные данные, что применение Мексидола у пациентов ХИМ с аффективными расстройствами сопровождалось уменьшением проявлений депрессии (по шкале Гамильтона), которые с 13,12±3,9 балла снизились через 1 мес лечения до 10,61±3,52 балла, а через 2 мес — до 8,56±2,6 балла (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем) [14]. При этом в основной группе значительно уменьшилось число пациентов с высокими (18—25 баллов) и умеренными (14—17 баллов) значениями уровня депрессии. В другом исследовании для оценки выраженности депрессии применяли опросник Бека, при этом достоверное уменьшение выраженности аффективных нарушений регистрировали, начиная с 30-х суток лечения (11,5±0,7 и 11,4±0,5 балла p<0,01) [7]. Сходная динамика была продемонстрирована и в исследовании Е.И. Чукановой и соавт. [11] — исходно среднее значение по шкале депрессии Бека составило 14,42±1,71 балла (депрессивные расстройства имели 35 (77,8%) больных, включенных в исследование), а после окончания курса терапии значения снизились на 68,7% (p<0,01). При этом положительный эффект в группе сравнения не носил статистически значимого характера, имели место достоверные различия итоговых показателей в обеих группах.

Как и в отношении депрессивного расстройства, применение препарата у больных с ХИМ сопровождалось уменьшением выраженности тревожности [16]. Так, было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня реактивной тревожности у пациентов основной группы как на 10-е (49,2±1,8 балла), так и на 30-е (35,7±2,3 балла) сутки лечения по сравнению с исходным уровнем и с группой сравнения (р<0,05 и р<0,01) [7]. Характерным оказалось уменьшение выраженности чувства внутреннего напряжения (с 2,8±0,1 до 1,4±0,1 балла; р<0,05).

При оценке выраженности тревожности по шкале Гамильтона также зарегистрировано улучшение на фоне применения Мексидола к окончанию курса лечения (30-е сутки) — с 21,2±1,0 до 11,2±2,1 балла (p<0,001) [10]. Указанная динамика отсутствовала в группе сравнения. В целом уменьшение выраженности тревожности различной степени, вплоть до ее полного отсутствия, имело место более чем у 60% больных, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат в течение 8 нед [13].

Астенические и вегетативные расстройства

Прием этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) сопровождался снижением выраженности эмоциональных нарушений (раздражительность, чувство внутреннего напряжения и тревоги, сниженный фон настроения) и астенических расстройств (повышенная утомляемость). Достоверное уменьшение среднего рейтингового балла указанных расстройств наблюдали уже на 10-й день лечения (р<0,05), и оно продолжало снижаться к 30-м суткам лечения (р<0,01). Выраженность уменьшения проявлений раздражительности, чувства внутреннего напряжения и тревоги, пониженный фон настроения были достоверно меньше в основной группе по сравнению с группой сравнения на 10-е (р<0,05) и 30-е (р<0,01) сутки исследования [7].

При оценке выраженности проявлений общей астении (оценивали по шкале Multidimensional Fatigue Inventоry — MFI-20) у пациентов основной группы выявлено статистически значимое снижение уровней общей астении как на 10-й, так и на 30-й день лечения с 14,8±0,3 до 10,9±0,3 балла (р<0,05), в группе сравнения — с 15,9±0,3 до 15,7±0,7 балла (р>0,05), при этом различия между группами на 30-е сутки носили достоверный характер (р<0,05) [7]. Характерным оказалось устранение на фоне терапии такого проявления астенического синдрома, как повышенная раздражительность, уменьшение выраженности которой регистрировали уже на 10-е сутки терапии, указанная тенденция наблюдалась и в последующем, приобретая к концу периода терапии достоверные различия при сопоставлении с группой сравнения (1,5±0,2 и 2,4±0,2 балла соответственно, p<0,05) [7]. Назначение Мексидола в значительной степени уменьшало выраженность столь важного проявления астенического синдрома, как эмоциональная лабильность. Положительный эффект наступал уже к 10-м суткам лечения и нарастал до своего максимума на 30-е сутки. Подобная динамика отсутствовала в группе сравнения.

Наряду с регрессом астенического синдрома у больных отмечено уменьшение выраженности тревожности, диссомнических нарушений, улучшение памяти [13]. По мнению большинства авторов, купирование проявлений астенического синдрома наблюдается не менее чем через 2 нед терапии и нарастает в последующем, что свидетельствует о необходимости продолжения терапии не менее 2 мес [14, 15]. Важным следствием устранения эмоциональных нарушений у больных с ХИМ, получавших препарат, явилась нормализация сна. Так, если до начала лечения диссомнические нарушения имели место у 55% пациентов (раннее пробуждение, поверхностный сон и др.), то после окончания лечения улучшение качества сна достигнуто более чем у 1/2 из них [7]. Коррекция диссомнических расстройств отмечена не во всех исследованиях, что обусловлено неоднородностью их причин и особенностями формирования групп клинического наблюдения [14].

По наблюдению исследователей, изучение применения Мексидола показало, что он устраняет явления метеочувствительности. Так, если до начала лечения ее проявления имелись у 98,6% больных в основной группе и 94,6% — в группе сравнения, то через 3 мес терапии значения составили 53,5 и 67,6% соответственно (p<0,05) [14]. Cубъективное улучшение подтверждалось результатами проведения проб оценки состояния вегетативной системы — значения пробы Штанге увеличились с 24,2±3,8 до 30,3±3,2 с (p<0,05), пробы Генча — с 17,7±3,1 до 26,1±3,8 с (p<0,05), что достоверно превышало соответствующие показатели в группе сравнения через 3,5 мес [15].

Цефалгический синдром

По данным С.А. Шетекаури [9], до начала исследования головная боль имелась у 96% больных с ХИМ, интенсивность ее снижалась уже через 1 нед приема Мексидола, а концу курса терапии она отсутствовала у 35% больных. Максимальный эффект в виде полного отсутствия цефалгии регистрировали через 2 нед приема препарата [14]. Еще более выраженный эффект был зарегистрирован в исследовании Е.В. Болотовой и соавт. [13], которые отметили уменьшение интенсивности головной боли уже через 2 нед лечения и установили полное ее отсутствие у 90% больных основной группы к концу курса терапии. Наряду с купированием цефалгического синдрома авторы отметили уменьшение выраженности тревожных и астенических нарушений. Более выраженный эффект регистрировали при внутривенном введении препарата [6]. Несколько меньший эффект в отношении купирования цефалгического синдрома отмечен в некоторых других исследованиях, что может быть обусловлено различиями наблюдавшихся пациентов [7, 8].

Кохлеовестибулярные и атактические нарушения

Результаты применения этилметилгидроксипиридина сукцината у больных с вертебрально-базилярной недостаточностью (ВБН) показали его эффективность в отношении устранения таких проявлений, как головокружение системного характера, расстройства слуха (шум в ушах, гипоакузия, фотопсии) [6, 9, 13]. Улучшение наступало через 1—1,5 мес от начала терапии и достигало максимума выраженности к окончанию 1 мес терапии. Более быстрое и полное купирование системного головокружения (уменьшение в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) достигалось при одновременном применении этилметилгидроксипиридина сукцината и бетагистина [10]. Положительное влияние на выраженность ряда основных клинических проявлений ВБН, в частности головокружения, было отмечено не всеми исследователями [14].

При лечении пациентов с ВБН наряду с регрессом головокружения отмечено субъективное улучшение слуха, которое имело место у 36,4% пациентов [6]. Улучшение функции слуха, в частности разборчивости речи, наблюдали и в ходе проведения других исследований, однако положительная динамика не носила достоверного характера [14]. Зарегистрировано уменьшение ощущения шума в ушах у пациентов с ХИМ в основной группе от 1,9±0,2 до 0,9±0,2 балла (p<0,05) через 4 нед.

У пациентов с ХИМ с вестибулярно-атактическими нарушениями на фоне применения Мексидола регистрировали не только субъективное улучшение, но и улучшение координации движений, в частности имели место улучшение походки и повышение устойчивости при выполнении координаторных проб [7, 11, 16]. Авторы отметили достоверно выраженную положительную динамику уже концу 4-й недели терапии, тогда как в других исследованиях статистически значимый эффект регистрировали к 8-й неделе [8, 14]. Применение препарата сопровождалось уменьшением неустойчивости в пробе Ромберга, пошатывания при ходьбе, дисметрии, интенционного тремора [9]. Значительное улучшение состояния было отмечено у 76 (69%) больных, умеренное — у 25 (22,7%), незначительное — у 9 (8%). При оценке тонкой моторики и координации движений по методике Denckl в основной группе на 20-е сутки отмечена позитивная динамика при выполнении заданий на ходьбу и поддержание равновесия (р<0,01), у пациентов достоверно реже отмечали ошибки, использование вспомогательных движений рук и тенденцию к падению [7]. При оценке моторных функций при помощи шкалы оценки двигательной активности (ШОДА) у пожилых было установлено, что у пациентов основной группы исходные значения составили 25,8±1,9 балла, на 2-м визите данный показатель увеличился на 7,4 балла и составил 33,2±2,4 балла (p<0,05), а на 3-м визите достиг 38,7±2,1 балла (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). В группе сравнения динамика по ШОДА была незначительной и не носила достоверного характера [11].

Качество жизни

В основной группе лечение сопровождалось повышением показателей качества жизни при оценке его показателей на основании опросника EQ-5D, значения в основной группе возросли с 72,00±4,32 (исходно) до 78,00+3,96 балла через 1 мес и до 84,00±2,54 балла через 2 мес (р<0,01) [14]. Аналогичным образом при оценке при помощи опросника SF-36 было установлено, что на 74-е сутки лечения у пациентов основной группы отмечена положительная динамика по сравнению как с исходным уровнем, так и при сопоставлении с группой сравнения. Наиболее выраженная динамика была по доменам «общее состояние здоровья», «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным и физическим состоянием» и «жизненная активность» (p<0,01 для всех показателей) [11].

В целях достижения максимального эффекта терапии рекомендуется начинать лечение с инъекционных форм этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) по 500—1000 мг/сут в течение 14 дней, с последующим переходом на пероральную форму препарата Мексидол ФОРТЕ 250 по 750 мг в сутки в течение 2 мес. Оптимальные дозировки, кратность приема, а также продолжительность терапии подбираются врачом в зависимости от клинической картины.

Влияние применения этилметилгидроксипиридина сукцината на лабораторно-инструментальные показатели

Применение этилметилгидроксипиридина сукцината не влияло существенным образом на уровень системного артериального давления (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), однако в определенной степени усиливало антигипертензивный эффект у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [5, 11]. Изучение состояния церебральной гемодинамики при помощи ультразвуковой допплерографии позволило установить, что у пациентов основной группы имела место нормализация исходно повышенного тонуса церебральных артерий. Достоверное увеличение величины пульсационного индекса, зарегистрированного на средней мозговой артерии, регистрировали уже на 10-е сутки лечения (р<0,05) и с нарастанием в последующем, до 30-х суток [7]. Одновременно восстанавливалась реактивность сосудистого тонуса, о чем свидетельствовали результаты проб с гипо- и гиперкапнией (0,46±0,02 исходно и 0,63±0,06 через 30 сут; p<0,05). Более выраженный эффект регистрировали в сосудах вертебрально-базилярной системы, тогда как у пациентов с тяжелым атеросклеротическим поражением интра- и экстракраниальных артерий восстановление сосудистой реактивности оказалось менее выраженным [14]. Также нормализовалась скорость кровотока по вене Розенталя (исходно 23,2±1,0 м/с, после лечения 18,8±1,1 м/с; p<0,01) и прямому синусу (исходно 32,3±1,0 м/с, после лечения 24,3±1,2 м/с; p<0,01), что свидетельствовало об облегчении венозного оттока из полости черепа [7].

У больных основной группы на фоне лечения отмечена тенденция к нормализации биоэлектрической активности головного мозга в виде восстановления мощности альфа-ритма, нормализации ее зональных распределений [5, 9].

В клинических условиях продемонстрирована достоверная связь применения препарата у больных с ХИМ и увеличения содержания в крови одного из ключевых антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы (0,62±0,02 усл. ед. исходно и 1,36±0,09 усл. ед. на 30-е сутки; р<0,05), повышения общей антиокислительной активности (АОА; 0,38±0,03 усл. ед. исходно и 0,81±0,7 усл. ед. на 30-е сутки; р<0,01) плазмы крови и соответствующего снижения концентрации малонового диальдегида (69,5±5,4 мкмоль/л исходно и 57,5±4,1 мкмоль/л на 30-е сутки; р<0,0) [7].

На фоне применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) регистрировали значительное повышение резистентности липопротеиновых структур к перекисному окислению (до нормальных значений, на 44% от исходного уровня), что свидетельствует о восстановлении АОА [8]. При этом имело место снижение содержания в крови эндоперекисей (исходно 100,4±22,4 и 58,4±19,7 усл. ед.; p<0,05) и уровня окисляемости липидов (1156±243 и 1141±249 отн. ед. соответственно; p<0,05). Авторами была установлена статистически значимая зависимость между степенью регресса неврологических симптомов в баллах и исходным уровнем гидроперекисей липидов (r=0,41; p=0,019). В группе сравнения указанные изменения отсутствовали. Также была отмечена тенденция к обратной корреляции между степенью клинического улучшения в результате лечения препаратом и эндогенной АОА (r=–0,35; p=0,058).

У больных основной группы имело место купирование ряда проявлений метаболического синдрома в виде достоверного снижения уровня в крови липопротеидов низкой плотности (с 3,05±0,84 до 2,77±0,67 ммоль/л после лечения; р<0,01) и триглицеридов (2,3±0,94 и 1,9±0,77 ммоль/л соответственно; р<0,001) [12]. При этом снижение концентрации общего холестерина оказалось менее значимым (исходно 6,5±1,23 ммоль/л, после лечения 6,27±1,08 ммоль/л; р>0,05). Также имело место достоверное снижение уровня С-пептида в крови с 4,03±2,52 до 2,7±1,09 ммоль/л (p<0,003). У больных наблюдали уменьшение выраженности инсулинорезистентности, улучшение гликемических показателей, у части больных, включенных в исследование, имело место снижение потребности в применяемых гипогликемических и липидснижающих препаратах. На фоне использования этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов с исходно повышенной скоростью агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, имела место ее нормализация, тогда как у больных с нормальными показателями агрегации ее изменения отсутствовали.

Переносимость

Во всех исследованиях Мексидол показал высокую безопасность и переносимость. В большинстве исследований [5—7, 9—14, 16] случаев развития нежелательных эффектов зарегистрировано не было. Не отмечено нежелательных взаимодействий этилметилгидроксипиридина сукцината с другими препаратами (антигипертензивными, антиагрегантами и др.) и клинически значимых изменений показателей систолического и диастолического АД, ЧСС, температуры тела, мониторинг биохимических показателей крови также не выявил значимых изменений изучавшихся параметров [7, 9, 10, 11]. При внутривенном болюсном введении препарата некоторые пациенты отмечали ощущение жара в области лица, дальнейшее внутривенное капельное введение препарата полностью устраняло эти явления [14]. У отдельных пациентов были зафиксированы появление дискомфорта в эпигастральной области, ощущение тошноты, развитие аллергической реакции в виде появления кожных высыпаний легкой степени выраженности [13]. Суммарная частота нежелательных реакций в анализируемой серии исследований составила 0,31% (n=3).

Заключение

Результаты анализа большого количества клинических исследований, посвященных изучению результатов применения препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) у пациентов с ХИМ, продемонстрировали его эффективность и хорошую переносимость препарата вне зависимости от форм введения. На фоне последовательной терапии препаратом в большинстве исследований отмечен регресс аффективных нарушений (уменьшение выраженности тревожности, депрессивных проявлений, астенического синдрома), а также улучшение состояния когнитивных функций. Представляется важным, что в результате проводимого лечения не только нормализовался эмоциональный фон пациентов, но и купировались вегетативные нарушения, зачастую снижающие качество жизни больного, значительно уменьшалась выраженность цефалгического синдрома и диссомнических нарушений. Также важно, что наступление положительного эффекта регистрировали не сразу после начала терапии, действие препарата реализовывалось на протяжении 1—2 нед и нарастало в последующем, что делает необходимым его повторное курсовое назначение. Наряду с купированием субъективных проявлений заболевания применение этилметилгидроксипиридина сукцината приводило к регрессу очагового неврологического дефицита, в первую очередь обусловленного поражением структур, кровоснабжающихся из вертебрально-базилярной системы.

Препарат хорошо переносится, его назначение отличается небольшим количеством нежелательных побочных эффектов. Важно, что препарат хорошо сочетается с одновременным приемом других лекарственных средств, необходимых для лечения больного с ХИМ, случаев негативного лекарственного взаимодействия зарегистрировано не было. Напротив, применение препарата в комплексной терапии у определенного числа пациентов обеспечивает повышение эффективности антигипертензивной терапии, повышает эффективность гиполипидемической и сахароснижающей терапии.

Применение методологии доказательной медицины, мониторинг эффективности и безопасности фармакотерапии позволяют оптимизировать ведение пациентов, страдающих хронической ишемией головного мозга, и выработать персонализированные подходы к их лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail