Зозуля С.А.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Олейчик И.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Якимец А.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Клюшник Т.П.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Оптимизация терапии астенических расстройств в ремиссии у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией (клинико-иммунологический анализ)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6): 64-74

Просмотров : 425

Загрузок : 8

Как цитировать

Зозуля С.А., Олейчик И.В., Якимец А.В., Клюшник Т.П. Оптимизация терапии астенических расстройств в ремиссии у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией (клинико-иммунологический анализ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(6):64-74.
Zozulya SA, Oleichik IV, Yakimets AV, Klyushnik TP. Therapy optimization of asthenic disorders in remissions in patients with paroxysmal-progressive schizophrenia (a clinical and immunological analysis). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(6):64-74.
https://doi.org/10.17116/jnevro202012006164

Авторы:

Зозуля С.А.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Все авторы (4)

В настоящее время наблюдается рост интереса к терапии астенической симптоматики, которая может возникать на разных этапах течения эндогенных психических заболеваний, в частности в ремиссиях. Это связано с тем, что эндогенная астения в значительной степени коррелирует с прогредиентностью заболевания и в известной мере служит своеобразным «маркером» негативной симптоматики, в то же время не являясь ее аналогом [1]. Сказанное выше, а также данные о частом сочетании эндогенной астении с аффективными, психопато- и неврозоподобными расстройствами обусловливают значительную степень резистентности астенической симптоматики к традиционным формам психофармакотерапии. Для коррекции эндогенной астении используют как медикаментозное, так и немедикаментозное лечение (общеукрепляющие физические методы, физиотерапия, музыкотерапия, иглорефлексотерапия, массаж, психотерапевтические методы и т.д.). Такое разнообразие лечебных методик и подходов свидетельствует об отсутствии четких терапевтических стратегий и достижений в данной области, что связано с недостаточной изученностью биологических основ этих состояний.

В психиатрической практике одними из основных препаратов выбора для лечения астении при шизофрении являются антидепрессанты различных групп, преимущественно со стимулирующим действием [2, 3]. В то же время клиническая картина эндогенной астении может и не иметь связи с депрессивной симптоматикой, и в этом случае говорить о целесообразности применения данной группы препаратов не приходится из-за высокого риска побочных эффектов и возможного обострения продуктивных психопатологических симптомов (при назначении стимулирующих антидепрессантов). Имеются данные об эффективности малых доз нейролептиков (сульпирид, алимемазин, кветиапин, сертиндол) в случаях сочетания астении с ипохондрической, истерической, фобической и иной симптоматикой [4].

Тем не менее существует понятие «антиастенических» препаратов, к которым традиционно относят психостимуляторы и ряд ноотропов со стимулирующим и прокогнитивным действием. Данные об эффективности описанной группы лекарств при эндогенной астении противоречивы: от полного отсутствия эффекта или его незначительной выраженности до ухудшения состояния пациентов за счет обострения продуктивной психопатологической симптоматики. В связи с этим психостимуляторы и ноотропы нашли активное применение в основном при астении соматогенного, психогенного и неврологического генеза, впрочем, их эффективность в этих случаях также неоднозначна [5]. К этому можно добавить, что положительный эффект данной группы препаратов преимущественно описывается при терапии органически обусловленной астении.

Принимая во внимание сказанное выше, актуальными проблемами в рассматриваемой области психиатрии следует считать исследование биологических механизмов развития астенических расстройств и поиск новых, патогенетически обусловленных подходов к их терапии.

В последние годы в литературе появились новые данные, позволяющие рассматривать астению как синдром «иммунной дисфункции» [6, 7], проявляющийся в виде различных нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета. Было установлено снижение цитолитической активности NK-клеток, качественные и количественные изменения субпопуляций Т- и B-лимфоцитов, увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов (IgМ) и пр. [8—10]. Показано также, что астенические состояния могут сопровождаться повышением в крови различных воспалительных факторов, в частности молекул цитокинов [11]. Так, при психогенной астении выявлено увеличение TNFα, IL-2 и растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R) в сыворотке крови [12]. Обсуждается роль TNFα в качестве фактора, запускающего развитие синдрома хронической усталости у пациентов, перенесших инфекционное заболевание [13, 14].

Ранее в наших исследованиях [15—17] установлено, что в крови больных шизофренией повышены актиаегося одновременно острофазным белком, и энзиматическая активность протеолитического фермента нейтрофилов — лейкоцитарной эластазы (ЛЭ). Это определяет повышение уровня протеолиза в ходе «нормально» протекающей воспалительной реакции с целью восстановления нарушенного гомеостаза [15]. В период ремиссии заболевания наблюдается относительное снижение уровня/активности этих факторов, не достигающее, однако, контрольных значений, что свидетельствует о продолжающемся течении патологического процесса [16].

В рамках этих исследований было также выделено два типа астенических расстройств при шизофрении — аффективно-астенический и негативно-астенический, отличающиеся как по клиническим, так и по иммунологическим характеристикам [17] табл. 1.

Таблица 1. Частота симптомов астении в группах пациентов с разными типами астенических расстройств до начала терапии

Клинические проявления

Аффективно-астенический тип (n=24), абс. (%)

Негативно-астенический тип (n=39), абс. (%)

Умственная/психическая истощаемость (объективно)

8 (36,4)

34 (82,9)

Физическая истощаемость (объективно)

14 (63,6)

17 (41,5)

Повышенная утомляемость (субъективные жалобы)

19 (86,4)

20 (48,8)

Чувство пассивности/вялости (субъективные жалобы)

5 (22,7)

28 (68,3)

Недержание аффекта

18 (81,8)

11 (26,8)

Оценка малозначительных событий как психотравмирующих

17 (77,3)

10 (24,4)

Трудность адаптации в нестандартных условиях

14 (63,6)

16 (39,0)

Вегетативная симптоматика (на основании жалоб)

а) головная боль

13 (59,1)

18 (43,9)

б) головокружение

8 (36,4)

5 (12,2)

в) тяжесть в голове

6 (27,3)

5 (12,2)

г) колебания артериального давления

10 (45,5)

9 (22,0)

д) тахикардия/брадикардия

7 (31,8)

7 (17,1)

е) гипергидроз

7 (31,8)

3 (7,3)

ж) повышенная зябкость

5 (22,7)

2 (4,9)

з) диспептические расстройства

8 (36,4)

5 (12,2)

и) полиурия/дизурия

4 (18,2)

2 (4,9)

Расстройства сна

а) трудности засыпания

12 (54,5)

7 (17,1)

б) поверхностный сон с обилием сновидений

8 (36,4)

3 (7,3)

в) пробуждение среди ночи и трудность последующего засыпания

4 (18,2)

2 (4,9)

г) раннее пробуждение

17 (77,3)

10 (24,4)

д) отсутствие чувства сна в ночное время

4 (18,2)

1 (2,4)

Ощущение утренней усталости и утомленности (жалобы)

16 (72,7)

7 (17,1)

Нарастание симптомов астении к вечеру (объективно)

6 (27,3)

34 (82,9)

Когнитивные расстройства

а) снижение концентрации внимания

9 (40,9)

24 (58,5)

б) повышенная истощаемость внимания

8 (36,4)

27 (65,9)

в) нарушение краткосрочной памяти

3 (13,6)

8 (19,5)

г) нарушение скорости обработки новой информации

5 (22,7)

19 (46,3)

Непереносимость физических нагрузок

18 (81,8)

7 (17,1)

Непереносимость умственного перенапряжения

4 (18,2)

34 (82,9)

Желание скрыть свое тягостное состояние от окружающих

3 (13,6)

24 (58,5)

Наличие сверхценных ипохондрических идей

1 (4,5)

6 (14,6)

Астенический ментизм

9 (40,9)

4 (9,8)

Непроизвольные воспоминания

4 (18,2)

2 (4,9)

Нарушения мышления

а) единичные шперрунги

1 (4,5)

5 (12,2)

б) витиеватость мышления

1 (4,5)

10 (24,4)

в) склонность к рассуждательству

1 (4,5)

9 (22,0)

г) разноплановость

1 (4,5)

7 (17,1)

Аффективно-астенический тип характеризуется преобладанием физической истощаемости над психической, признаками гипотимии, выраженностью вегетативных расстройств, наличием жалоб на свое состояние и критического отношения к нему при умеренной представленности характерных для шизофрении нарушений мышления.

Для негативно-астенического типа характерны преобладание психической истощаемости над физической, отсутствие признаков гипотимии, небольшая выраженность вегетативных расстройств, отсутствие у большинства больных жалоб на свое состояние и критического отношения к нему при значительной представленности типичных для шизофрении нарушений мышления и эмоционального снижения. Часть больных с негативно-астеническим типом имеют в психическом статусе проявления сверхценной ипохондрии с обилием жалоб соматоневрологического характера.

Было выявлено, что у пациентов с астеническими расстройствами в ремиссиях шизофрении наблюдается нарушение соотношения в протеазно-ингибиторной системе, характерное, однако, лишь для пациентов с негативно-астеническим типом. У этих пациентов повышение активности α1-ПИ не сопровождается повышением активности ЛЭ: данный показатель находится на нижней границе контрольного диапазона или незначительно выходит за его границу. В крови пациентов с аффективно-астеническим типом расстройств выявлено умеренное повышение активности как α1-ПИ, так и ЛЭ, характерное для шизофренического процесса [17].

Сказанное выше послужило основой для продолжения данной работы и проведения исследования, цель которого заключалась в попытке использовать иммунотропный препарат γ-D-глутамил-триптофан (γ-D-ГТ) в комплексной терапии астенических расстройств в период ремиссии у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией и анализе динамики клинических и иммунологических показателей в ходе проведенной терапии.

Материал и методы

Обследовали 63 пациентов мужского пола в возрасте от 23 до 58 лет (средний возраст 41,9±9,46 года) с приступообразно-прогредиентной формой шизофрении в стадии ремиссии.

Все пациенты соответствовали согласно МКБ-10 диагностическим критериям параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения и нарастающим или стабильным дефектом (F20.1; F20.2).

Выбранный временной критерий включения больных в исследование по продолжительности ремиссии составил не менее 6 мес при полном отсутствии или очень слабой выраженности восьми симптомов шкалы PANSS (показатель <3), что было достаточно для подтверждения стойкого и стабильного улучшения психического состояния [18].

Критерии невключения в исследование следующие: наличие соматической или неврологической патологии; выраженные признаки нейролептического синдрома; сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами, наличие тяжелого/умеренного депрессивного состояния; обострение инфекционно-воспалительных заболеваний в течение 2 мес, предшествующих обследованию.

Все пациенты получали терапию в соответствии с клиническими показаниями (галоперидол, хлорпромазин, хлорпротиксен, трифлуоперазин, кветиапин, рисперидон, клозапин) стабильно в течение 2 мес и более.

Состояние больных оценивали клинико-психопатологическим методом, а также с помощью психометрических шкал: PANSS для оценки выраженности позитивных и негативных симптомов, SANS для оценки негативной симптоматики, шкалы депрессии для шизофрении CDSS, субъективной шкалы оценки астении MFI-20 [19].

Все пациенты с помощью простого слепого метода были рандомизированы на две группы, которые соответствовали по полу, возрасту и психометрическим характеристикам (р>0,05).

В основную группу вошли 43 пациента, из них 14 с аффективно-астеническим типом астенической патологии и 29 с негативно-астеническим типом (табл.2). Пациентам этой группы дополнительно к лечению традиционными антипсихотическими препаратами проводили аугментацию γ-D-ГТ — синтетическим дипептидом тимического происхождения. Препарат в форме раствора по 100 мкг в 1 мл воды для инъекций вводили внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Таблица 2. Психометрическая оценка пациентов до начала терапии, баллы (M±SD)

Показатель

Общая группа (n=63)

Аффективно-астенический тип (n=24)

Негативно-астенический тип (n=39)

p

Шкала PANSS

субшкала P

13,7±5,8

17,5±7,1

9,9±2,1

<0,001

субшкала N

21,6±5,1

20,2±6,1

23,0±3,9

=0,025

субшкала G

40,5±9,8

43,4±10,2

35,7±3,3

<0,001

Общий балл

75,8±37,2

83,3±21,1

68,8±4,3

<0,001

Шкала SANS

54,7±14,3

52,0±16,7

60,2±12,4

=0,026

Шкала CDSS

5,9±4,2

8,6±0,99

3,2±0,62

<0,001

Шкала MFI-20

пониженная активность

14,3±1,4

12,8±2,5

15,8±1,3

<0,001

снижение мотивации

13,0±0,8

12,5±1,6

13,8±0,9

=0,20

общая астения

14,8±2,0

14,7±2,8

14,9±1,8

=0,492

физическая астения

12,0±1,7

13,1±2,2

10,9±1,5

=0,08

психическая астения

12,5±1,7

10,2±1,8

15,6±1,5

<0,001

Общий балл

66,6±8,2

62,1±9,3

71,2±5,4

=0,032

Примечание. p — значимость различий между группами пациентов.

Группа сравнения состояла из 20 пациентов, из них 10 с аффективно-астеническим и 10 с негативно-астеническим типами расстройств. Этим пациентам по указанной схеме вместо активного вещества применяли плацебо (1 мл воды для инъекций).

В сыворотке крови пациентов определяли активность маркеров воспаления — ЛЭ и α1-ПИ (медицинская технология «Нейро-иммуно-тест») [20]. Активность ЛЭ определяли энзиматическим методом [21], функциональную активность α1-ПИ — спектрофотометрическим методом [22]. В качестве иммунологического контроля были использованы результаты определения данных воспалительных маркеров у 70 здоровых доноров соответствующего возраста, не имеющих каких-либо признаков психической и соматической патологии [23].

Клинико-иммунологическое исследование проводили до начала иммунотропной терапии γ-D-ГТ, после ее окончания (через 5 дней) и на отдаленном этапе — через 1 мес.

Степень тяжести и редукции психопатологических проявлений оценивали с помощью указанных выше шкал, а также подшкал шкалы общего клинического впечатления CGI-S (тяжесть расстройств) и CGI-I (улучшение состояния или отсутствие улучшения). Под положительной динамикой состояния понимали редукцию показателей астенического симптомокомплекса более чем на 15% от исходного уровня.

Для оценки переносимости иммунотропного препарата применяли шкалу оценки побочного действия UKU.

Статистический анализ данных проводили с использованием параметрических статистических критериев (Statistica 10). Нормальность величин показателей проверяли по W-критерию Шапиро—Уилка. Так как изучаемые выборки данных имели нормальное распределение, результаты представлены в виде M±SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Различия между зависимыми выборками до и после лечения оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Для исследования взаимосвязей переменных использовали коэффициент корреляции r Пирсона. Уровень значимости был p<0,05.

Исследование проведено с соблюдением прав участников исследования. План исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (протокол №335 от 14.02.17). Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и были предупреждены о возможных побочных эффектах.

Результаты

В соответствии с выделенными группами пациентов по типам астенических расстройств в табл. 1 приведена частота симптомов астении, а в табл. 2 — результаты психометрического обследования больных до рандомизации и начала терапии.

На рис. 1 показано соотношение активности протеолитического фермента ЛЭ и его ингибитора у пациентов с выделенными типами астенических расстройств. Можно видеть, что у пациентов с аффективно-астеническим типом наблюдается умеренная активация как ингибиторного белка, так и протеолитического фермента ЛЭ по сравнению с контролем (180±20 нмоль/мин∙мл и 30±5 ИЕ/мл; p<0,05 и p<0,05 соответственно). Негативно-астенический тип характеризовался выраженной активацией ингибиторного белка и нормальной, но значимо сниженной по сравнению с аффективно-астенической подгруппой активностью ЛЭ (p<0,001 и p<0,05 соответственно).

Рис. 1. Соотношение активности протеолитического фермента ЛЭ и α1-ПИ в выделенных по типам астении группах больных до начала терапии.

* и ** — значимость различий по отношению к нормативным значениям (p<0,05 и p<0,001); # и ## — между типами эндогенной астении (p<0,05 и p<0,001).

В общей группе больных выявлена положительная корреляционная связь активности ЛЭ и суммарного балла по PANSS (r=0,28, p<0,05), общего балла по субшкале G PANSS (r=0,33, p<0,05), общего балла по шкале CDSS (r=0,52, p<0,05), а также отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и показателем психической астении по шкале MFI-20 (r=–0,35, p<0,05).

Результаты комплексной терапии с применением иммуномодулятора или плацебо также оценивали с учетом выделенных типов эндогенной астении.

Комплексная терапия пациентов основной группы с использованием γ-D-ГТ способствовала редукции большинства клинических проявлений астенического симптомокомплекса у всех обследованных пациентов через 1 мес после начала терапии препаратом. Более значимое снижение общего балла по PANSS (p<0,01) и регрессия астенической симптоматики по шкале MFI-20 (p<0,01) наблюдали у пациентов с негативно-астеническим типом расстройств (рис. 2 и 3). Выраженность клинических проявлений астении в основной группе пациентов и группе плацебо на отдаленном этапе исследования представлена в табл. 3. Так как каждому клиническому проявлению соответствовало небольшое число пациентов, проверка нулевой гипотезы о разнице относительных частот в опытной и контрольной (плацебо) группах с применением точного критерия Фишера не представлялась возможной, что не позволило сделать вывод о статистической значимости полученных результатов, в связи с чем мы ограничились оценочными утверждениями на уровне психопатологических наблюдений.

Рис. 2. Динамика клинического состояния пациентов основной группы (а) и группы сравнения (б) по шкале PANSS (общий балл) в процессе терапии.

Здесь и на рис. 3: * и ** — значимость различий между показателями до и после лечения (p<0,05 и p<0,01); # и ## — между группами (p<0,02 и p<0,001).

Рис. 3. Изменение выраженности симптомов астении (в баллах) у пациентов основной группы (а) и группы сравнения (б) по шкале MFI-20 в процессе терапии.

Таблица 3. Динамика выраженности клинических проявлений астении через 1 мес после начала терапии

Клинические проявления

Аффективно-астенический тип (n=24)

Негативно-астенический тип (n=39)

основная группа (n=14)

группа сравнения (n=10)

основная группа (n=29)

группа сравнения (n=10)

исходное число больных с данной симптоматикой

число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)

исходное число больных с данной симптоматикой

число больных с положительной динамикой cостояния, абс. (%)

исходное число больных с данной симптоматикой

число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)

исходное число больных с данной симптоматикой

число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)

Умственная/психическая истощаемость (объективно)

5

2 (40,0)

3

1 (33,3)

26

10 (38,5)

8

1 (12,5)

Физическая истощаемость (объективно)

10

3 (30,0)

4

1 (25)

13

5 (38,5)

4

0

Повышенная утомляемость (субъективные жалобы)

10

2 (20,0)

9

1 (11,1)

15

6 (40)

5

1 (20)

Чувство пассивности/вялости (субъективные жалобы)

3

1 (33,3)

2

0

21

6 (28,6)

7

1 (14,3)

Недержание аффекта

10

2 (20,0)

8

2 (25)

7

2 (28,6)

4

0

Оценка малозначительных событий как психотравмирующих

10

3 (30,0)

7

1 (14,3)

8

2 (25)

2

0

Трудность адаптации в нестандартных условиях

7

2 (28,6)

7

0

12

4 (33,3)

4

0

Вегетативная симптоматика (на основании жалоб)

10

3 (30,0)

5

1 (20)

32

7 (21,9)

7

0

Расстройства сна

10

3 (30,0)

7

1 (14,3)

6

2 (33,3)

4

1 (25)

Ощущение утренней усталости и утомленности (жалобы)

9

2 (22,2)

7

1 (14,3)

5

2 (40)

2

0

Нарастание симптомов астении к вечеру (объективно)

3

1 (33,3)

3

0

25

10 (40)

9

1 (11,1)

Когнитивные расстройства

6

2 (16,7)

3

0

19

4 (21,1)

8

0

Непереносимость физических нагрузок

10

2 (20)

8

1 (12,5)

5

2 (40)

2

0

Непереносимость умственного перенапряжения

2

0

2

0

26

5 (19,2)

8

0

Желание скрыть свое тягостное состояние от окружающих

2

0

1

0

17

2 (11,8)

7

1 (14,3)

Наличие сверхценных ипохондрических идей

1

0

0

0

4

0

2

0

Астенический ментизм

5

2 (40)

4

0

3

1 (33,3)

1

0

Непроизвольные воспоминания

2

0

2

0

1

0

1

0

Нарушения мышления

1

0

1

0

7

2 (28,6)

3

0

В целом в обеих группах отмечена некоторая редукция баллов по шкале SANS, не достигающая статистической значимости. В процессе комплексной терапии в основной группе пациентов наблюдали некоторое улучшение фона настроения, чему соответствовала положительная динамика по шкале CDSS (p<0,001).

Оценка состояния пациентов основной группы по шкале CGI показала, что до начала исследования (CGI-S) тяжесть психопатологических проявлений у 30 (69,8%) больных определена как «значительно выраженная», у 12 (27,9%) — как «умеренно выраженная», у 1 (2,3%) — как «слабо выраженная».

Через 30 дней после начала курса иммунотропной терапии «очень значительное улучшение» по CGI-I было выявлено у 3 (7%) пациентов, «значительное улучшение» — у 19 (44,2%), «незначительное улучшение» — у 17 (39,5%). Выраженность клинической симптоматики у 4 (9,3%) больных оставалась без изменений по сравнению с наблюдаемой до начала терапии. Ухудшения клинического состояния ни у одного больного выявлено не было.

Полностью завершили лечение препаратом γ-D-ГТ 43 пациента. Отказов от лечения на протяжении исследования не отмечено, побочных эффектов не зарегистрировано (оценка по шкале UKU).

При клинико-психопатологическом обследовании пациентов группы плацебо через 5 дней после начала терапии выявлено улучшение клинического состояния у всех больных аффективно-астенической группы. У пациентов отмечен определенный активирующий эффект терапии, проявлявшийся уменьшением утомляемости и улучшением работоспособности. Однако, несмотря на выявленную клиническим методом положительную динамику, значимых изменений в психометрической оценке состояния больных ни по одной из используемых психометрических шкал выявлено не было, за исключением незначительной редукции баллов по шкале CDSS (р=0,08). В дальнейшем темпы редукции психопатологической симптоматики замедлялись, и через 30 дней после окончания курса плацебо выраженность астенического симптомокомплекса соответствовала первоначальному уровню. Оценка эффекта плацебо у пациентов с негативно-астеническим типом расстройств после проведенной терапии указывала на сохраняющуюся в клинической картине психопатологическую симптоматику той же степени выраженности, что и на момент включения в исследование.

В группе сравнения до начала исследования тяжесть психопатологических проявлений по субшкале CGI-S у 8 (40%) человек расценена как «умеренно выраженная», а у 12 (60%) — как «значительно выраженная». Через 5 дней после начала плацебо-терапии (CGI-I) «незначительное улучшение» наблюдали у 6 (30%) пациентов, тогда как «без изменений по сравнению с исходным уровнем» — у 14 (70%), в клинической картине которых доминировали негативно-астенические расстройства.

Анализ результатов проведенной комплексной терапии показал, что степень уменьшения проявлений астенического симптомокомплекса согласно шкале MFI-20 составила в основной группе 28,5%, а в группе плацебо лишь 7,8%.

По результатам иммунологического исследования у пациентов с аффективно-астеническим типом в ходе проведенной терапии с использованием γ-D-ГТ активность ЛЭ достоверно снизилась, достигнув нормальных значений (p<0,05). Напротив, у пациентов с негативно-астеническим типом отмечено статистически значимое повышение активности исследуемого фермента (p<0,01). Межгрупповых различий по данному показателю на отдаленном этапе исследования не наблюдали. Активность α1-ПИ в ходе проведенной терапии не изменялась и оставалась по-прежнему статистически выше нормативных значений (p<0,05 и p<0,001 соответственно).

В группе плацебо после окончания терапии выявлено снижение активности ЛЭ в сыворотке крови у пациентов с аффективно-астеническим типом расстройств, не достигающее, однако, уровня статистической значимости (p=0,07). На отдаленном этапе исследования наблюдали дальнейшее снижение данного показателя, достигающее высокого уровня значимости по сравнению с соответствующим показателем до лечения (p<0,05). У пациентов с негативно-астеническим типом после окончания курса плацебо и на отдаленном этапе исследования достоверных изменений активности ЛЭ не наблюдали (рис. 4). Активность острофазного белка α1-ПИ в обеих группах в ходе плацебо-терапии оставалась без существенных изменений.

Рис. 4. Динамика активности ЛЭ в сыворотке крови в основной группе (а) и группе сравнения (б) в процессе терапии.

* и ** — значимость различий между показателем до и после лечения (p<0,05 и p<0,01); # — между группами (p<0,01).

Обсуждение

В ходе проведенного исследования впервые показано, что аугментация γ-D-ГТ терапии астенических расстройств у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в ремиссиях способствует редукции астенической симптоматики в обеих группах пациентов — аффективно-астенической и негативно-астенической по сравнению с плацебо. Наиболее значимый эффект наблюдали в группе больных с негативно-астеническим типом расстройств.

Выявленные особенности в протеазно-ингибиторной системе у пациентов с проявлениями астенических расстройств при шизофрении являются подтверждением их клинической гетерогенности (негативно-астенический и аффективно-астенический типы), а также, возможно, определяют различную эффективность аугментации иммунотропным препаратом.

Предположительно, нормальная активность ЛЭ на фоне повышенной активности острофазного белка α1-ПИ у пациентов с негативно-астеническим типом связана с недостаточностью функциональной активности нейтрофилов и может быть результатом истощения этих клеток вследствие длительного воздействия эндогенного повреждающего стимула. Выявленная отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и выраженностью психической астении также может служить косвенным подтверждением наличия взаимосвязи функциональной активности нейтрофилов и клинических проявлений астенического синдрома у больных шизофренией.

Тот факт, что оба обследованных типа астенических расстройств при шизофрении характеризуются активацией воспалительных реакций, согласуется с данными других исследователей о сопряженности периферических воспалительных реакций с воспалительными реакциями в нервной системе (нейровоспаление), а также их взаимосвязи с тяжестью текущего состояния пациентов с астеническими расстройствами [24—26].

В ходе проведенного исследования выявлен иммуномодулирующий эффект γ-D-ГТ, связанных с активностью ЛЭ, заключающийся в относительной нормализации данного показателя у пациентов обеих типологических групп, наиболее ярко проявляющийся через 1 мес после начала терапии иммуномодулятором. Для пациентов с недостаточной протеазной активностью, характерной для эндогенной астении с преобладанием в клинической картине негативных расстройств, аугментация иммунотропным препаратом оказалась более эффективной: наблюдаемое снижение выраженности астенических симптомов сопровождалось статистически значимым повышением относительно сниженной активности ЛЭ.

Постепенное нарастание положительного терапевтического эффекта к 30-му дню после проведенного курса γ-D-ГТ у пациентов обеих выделенных групп, предположительно, может свидетельствовать о возможной мобилизации компенсаторных механизмов и восстановлении нарушенной функционально-метаболической активности нейтрофилов. Данные литературы [27] свидетельствуют, что препарат оказывает выраженное хемоаттрактантное действие на нейтрофилы, а также активирует фагоцитарные клетки. Показано также, что γ-D-ГТ действует нормализующе на активационные процессы в ядре нейтрофилов здоровых лиц в ранние сроки после их стимуляции липополисахаридами в системе in vitro. Этот механизм рассматривается в качестве одного из возможных путей, посредством которого реализуются иммуномодулирующие эффекты исследуемого пептида на функционирование нейтрофилов в условиях патологического процесса [28]. Вследствие того, что нейтрофилы как при недостаточности функционирования, так и при чрезмерной активации являются важным патогенетическим фактором развития многих заболеваний, выбор препаратов, обладающих иммуномодулирующей активностью, является основанием для их использования в терапии астенических расстройств.

Наряду с этим в данной работе подтверждено влияние эффекта плацебо на редукцию астенической симптоматики у больных шизофренией. Выявлено значительно большее (хотя и кратковременное) влияние плацебо-эффекта на аффективную симптоматику у пациентов с аффективно-астеническим типом, что согласуется с данными других исследователей [29]. В то же время данный эффект не проявляется при доминировании негативных симптомов.

Результаты проведенного клинико-иммунологического исследования позволяют рекомендовать для повышения эффективности лечения больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в ремиссии с астеническими расстройствами ее аугментацию иммунотропным препаратом γ-D-ГТ. Установлено, что относительная нормализация иммунологических показателей сопряжена с клиническим эффектом препарата. В качестве предиктора наибольшей эффективности сочетанного лечения астенических расстройств при шизофрении с применением γ-D-ГТ может служить недостаточная функциональная активность нейтрофилов, определяемая по активности ЛЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail