Артериальная гипертензия (АГ) удваивает риск развития инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности, заболеваний периферических артерий и является одним из наиболее значимых факторов риска, влияющих на уровень смертности [1—3]. Согласно данным ВОЗ, АГ страдают от 20 до 40% населения развитых стран [4]. В Российской Федерации в середине 1990-х годов распространенность АГ составляла 39,9% у мужчин и 41,1% у женщин, в 2009 г. — 36,6% у мужчин и 42,9% у женщин [5, 6].

Гипертонические кризы являются одними из самых частых и грозных осложнений АГ. В России заболеваемость гипертоническими кризами составляет 300—600 случаев на 100 тыс. населения в год [7—9]. В США количество госпитализаций по поводу гипертонических кризов составляет 100—110 на 100 тыс. населения в год [10]. В клинической практике гипертонические кризы разделяют на осложненные и неосложненные. Осложненные гипертонические кризы требуют экстренной госпитализации в связи с прогрессирующим поражением органов-мишеней. При неосложненных гипертонических кризах медицинская помощь может быть оказана амбулаторно [7].

Наиболее частыми цереброваскулярными осложнениями АГ являются ишемический инсульт, внутримозговое и субарахноидальное кровоизлияния [7, 11, 12]. Вместе с тем с развитием методов нейровизуализации все большую актуальность приобретает выявление случаев вазогенного отека головного мозга как осложнения АГ. В настоящее время в мировой и отечественной литературе нет общепринятого обозначения таких состояний, часто используют термины «острая гипертоническая энцефалопатия» и «синдром задней обратимой энцефалопатии» (СЗОЭ) как синонимы [7, 11, 13—16]. По данным исследования J. Fugate и соавт. [17], гипертензия приводила к развитию СЗОЭ в 61% случаев. Вазогенный отек как ключевой патогенетический фактор СЗОЭ может быть обусловлен и другими причинами, кроме АГ. СЗОЭ может развиваться при поражении почек различной этиологии (в первую очередь гломерулонефрит, волчаночный нефрит и острая почечная недостаточность), преэклампсии и эклампсии, терапии с использованием цитотоксических и иммуносупрессивных препаратов (в том числе на фоне аллогенной трансплантации костного мозга и солидных органов), системных заболеваниях (системная красная волчанка, узелковый полиартериит, синдром Бехчета, тромбоцитопеническая пурпура и др.), порфирии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, сепсисе, массивных гемотрансфузиях, внутривенном введении иммуноглобулина, потреблении амфетамина и кокаина, несахарном диабете, гиповолемическом шоке и других состояниях [18—23]. Важно учитывать, что АГ часто сочетается с другими нарушениями, ведущими к эндотелиальной дисфункции.

Независимо от этиологии при СЗОЭ вазогенный отек захватывает, как правило, преимущественно задние отделы головного мозга и является, несмотря на тяжесть клинических проявлений в остром периоде, потенциально обратимым. Наиболее типичные клинические проявления СЗОЭ — головная боль, тошнота, рвота, спутанность и угнетение сознания, зрительные расстройства и эпилептические приступы [14, 24—26]. При правильной и своевременной тактике ведения пациента, предотвращающей развитие дислокационных осложнений и острых нарушений мозгового кровообращения, при СЗОЭ обычно наблюдается регресс клинических и нейровизуализационных проявлений [16, 26].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе церебральной эндотелиальной дисфункции при СЗОЭ на фоне АГ, в настоящее время изучены недостаточно полно. Согласно теории, получившей наибольшее распространение, быстрое повышение артериального давления (АД) до некоторого критического уровня вызывает срыв ауторегуляции мозгового кровообращения и приводит к дилатации церебральных артериол в сочетании с повышением проницаемости эндотелиальных клеточных соединений. Этим обусловливаются выход плазмы и форменных элементов во внеклеточное пространство и развитие отека [26, 27].

В норме независимо от колебаний АД существуют механизмы цереброваскулярной ауторегуляции, обеспечивающие сохранение постоянного мозгового кровотока за счет церебральной вазоконстрикции при повышении АД и вазодилатации мозговых артерий при гипотензии [16, 28]. Данные адаптивные механизмы обеспечиваются эндотелиальными вазоактивными факторами, основными из которых являются оксид азота, эндотелин-1, тромбоксан А2 [26]. Значения церебрального перфузионного давления, в пределах которых обеспечивается ауторегуляция, составляют от 50 до 150 мм рт.ст. [29]. Различные причины, такие как стойкая АГ, резкие значительные колебания АД или дисфункция вегетативной нервной системы, могут приводить к изменению данных ауторегуляторных порогов. Это способствует уязвимости мозгового кровообращения и предрасположенности к ишемии головного мозга на фоне гипотензии, а также создает предпосылки к церебральной гиперперфузии и формированию вазогенного отека при значительном повышении АД [16, 30, 31].

Преимущественное вовлечение задних отделов головного мозга объясняют сравнительной недостаточностью симпатической иннервации сосудов вертебрально-базилярной системы Это делает их более чувствительными к резким подъемам АД и приводит к преждевременной потере вазоконстрикторных свойств в ответ на действие повреждающего фактора [24, 32—34].

Нарушение соотношения глутамата и глутамина в задних отделах мозга на фоне повышения АД и отека мозга повышает возбудимость нейронов, что часто приводит к развитию эпилептических приступов [35, 36].

Однако теория церебральной гиперперфузии как решающего фактора в патогенезе СЗОЭ при АГ не объясняет развитие синдрома у 20—30% пациентов с нормальным или умеренно повышенным АД [37].

Существует мнение, что в ряде случаев причиной СЗОЭ является эндотелиальная дисфункция как результат ангиотоксического воздействия циркулирующих в плазме эндогенных или экзогенных факторов [18]. Эта теория частично поддерживается фактом частого развития СЗОЭ у пациентов с преэклампсией и эклампсией, сепсисом (эндогенные факторы) или на фоне терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами (экзогенные факторы). Токсическое повреждение эндотелия, ассоциированное с массивным высвобождением иммуногенных и вазоактивных веществ, приводит к выходу плазмы и макромолекул в межклеточное пространство и развитию отека [38]. Сосудосуживающие эндотелиальные факторы могут способствовать формированию церебрального вазоспазма, который иногда наблюдается у больных с СЗОЭ [27]. Соответственно в рамках «токсической» теории повышение АД является следствием эндотелиальной дисфункции и признается вторичным [38].

МРТ является чувствительным методом для выявления вазогенного отека мозга. МР-изменения при СЗОЭ проявляются в виде повышения интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях преимущественно в задних отделах головного мозга [17, 39]. Лучше всего нарушения визуализируются в режиме FLAIR, при котором происходит подавление сигнала от цереброспинальной жидкости и выявляются даже малозаметные изменения, характерные для СЗОЭ [17, 27, 40]. Использование режима DWI и ADC-картирования позволяет отличить вазогенный отек, имеющий место при СЗОЭ, от цитотоксического отека, характерного для ишемического инсульта. Область вазогенного отека визуализируется гипо- или изоинтенсивными очагами на МРТ DWI и повышением интенсивности сигнала при ADC-картировании [18, 33].

Изменения при СЗОЭ, соответствующие вазогенному отеку, обычно расположены в затылочных и теменных долях. В ряде случаев патологический процесс может выходить за пределы типичных зон, захватывая лобные и височные доли, базальные ганглии, зрительные бугры, мозжечок, ствол и в редких случаях даже спинной мозг [17, 19, 22, 41]. Наряду с белым вовлечение серого вещества происходит более чем в 40% случаев [42]. Обычно изменения на МРТ носят двусторонний характер, располагаясь асимметрично. Встречается и одностороннее поражение [18, 39].

По данным ретроспективного исследования, проведенного А. McKinney и соавт. [43], при использовании градиентных режимов МРТ у 65% пациентов с СЗОЭ было зарегистрировано наличие микрогеморрагий. Четкой связи между наличием геморрагий и тяжестью клинических проявлений установлено не было.

На сегодняшний день не существует общепринятых рекомендаций, касающихся тактики ведения пациентов с СЗОЭ [7, 16]. Несмотря на то что в большинстве случаев основой лечения является антигипертензивная терапия, не проводилось проспективных контролируемых исследований, демонстрирующих регресс неврологических и радиологических проявлений СЗОЭ на фоне применения антигипертензивных препаратов [26, 44]. Терапевтическая тактика обычно основана на общих рекомендациях по купированию гипертонических кризов и эпилептических приступов [16, 45—47].

Имеются данные, что для СЗОЭ характерен пониженный уровень магния в крови. Учитывая признанное противосудорожное и сосудорасширяющее действие ионов магния, рекомендуется коррекция гипомагниемии и поддержание концентрации магния у верхних границ нормы [46, 48].

Несмотря на то что АГ и церебральная эндотелиальная дисфункция — признанные факторы, играющие ведущую роль в патогенезе СЗОЭ, значение и удельный вес каждого из них в развитии синдрома нуждаются в уточнении. Целью настоящего исследования явилось выявление зависимостей между уровнями систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД и выраженностью клинических и нейровизуализационных проявлений у пациентов с СЗОЭ.

Материал и методы

Проанализированы клинические и параклинические данные всех пациентов с СЗОЭ, проходивших стационарное лечение в ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ» Казани в 2010—2018 гг. (когортная сплошная выборка).

Всего были выявлены 19 пациентов с СЗОЭ, все женского пола. Их возраст варьировал от 18 до 67 лет (средний — 33,50±15,03 года). У 16 (84,21%) пациенток СЗОЭ развился на фоне беременности или в раннем послеродовом периоде. В остальных 3 случаях СЗОЭ развивался при лейкозе, системной красной волчанке и сепсисе. Диагноз СЗОЭ был подтвержден методами нейровизуализации (обнаружены признаки вазогенного отека головного мозга).

Клинические и параклинические данные включали в себя сбор анамнеза, исследование неврологического статуса, нейровизуализацию, а также результаты измерения САД и ДАД. Во всех случаях неврологический осмотр проводил невролог в течение первых 24 ч от начала заболевания. В дальнейшем динамику неврологического статуса оценивали регулярно до выписки из стационара. В настоящем исследовании проанализированы результаты первых измерений САД и ДАД после клинического дебюта СЗОЭ. У всех пациенток измерение АД проводили в интервале от 3 до 60 мин после развития симптомов, показатели были документально зафиксированы медицинским персоналом клиники либо сотрудниками бригад скорой медицинской помощи.

Нейровизуализация головного мозга (МРТ и/или РКТ) была проведена всем пациенткам в течение 24 ч от начала заболевания. Результаты МРТ (1,5 Т) были получены у 18 (94,74%) пациенток. В 1 случае МРТ не проводили в связи с наличием противопоказаний. При необходимости нейровизуализацию повторяли в динамике (иногда неоднократно). Для стандартизации полученных результатов при статистическом анализе нейровизуализационных изменений учитывали только пациентов с данными МРТ.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы Statistiсa 12.1. Методами корреляционного анализа оценивали связи как параметрических, так и непараметрических данных, а также проводили одномерный и многомерный дисперсионный анализ с построением генерализованных нелинейных моделей. Корреляцию более 0,7 считали сильной, от 0,3 до 0,7 — средней силы, менее 0,3 — слабой. Также была вычислена значимость каждого из этих коэффициентов.

Результаты и обсуждение

Клинические проявления, обусловленные развитием вазогенного отека мозга у пациенток с СЗОЭ, представлены в табл. 1. Чаще всего у больных наблюдали эпилептические приступы (78,95%), угнетение сознания (63,16), головную боль (63,16%) и зрительные нарушения (52,63%).

Таблица 1. Клинические проявления у пациенток с СЗОЭ (n=19)

Эпилептические приступы были представлены в форме генерализованных тонико-клонических (14 случаев) или миоклонических (1) судорог. Угнетение сознания выражалось в виде стойкого (более 6 ч) нарушения уровня бодрствования от сомноленции до комы.

С помощью данных методов нейровизуализации у всех больных были выявлены признаки вазогенного отека головного мозга (рис. 1, 2). На МРТ участки вазогенного отека характеризовались повышением сигнала на Т2-FLAIR и Т2-взвешенных изображениях. Вовлечение различных структур мозга в патологический процесс, по данным МРТ, у исследуемых пациенток с СЗОЭ представлено в табл. 2. Чаще всего вазогенный отек развивался в затылочных (94,44%) и теменных (77,78%) долях.

Рис. 1. Пациентка Н., 23 лет, СЗОЭ, беременность 25 нед без других выявленных факторов риска.

На МРТ головного мозга в режимах Т2 (а) и FLAIR (б) выявляются гиперинтенсивные очаги преимущественно в левой затылочной области, коррелирующие с повышением интенсивности сигнала при ADC-картировании (в).

Рис. 2. Пациентка Ф., 36 лет, СЗОЭ, эклампсия, состояние после кесарева сечения на сроке беременности 37—38 нед.

На МРТ головного мозга в режиме FLAIR выявляются признаки вазогенного отека в теменно-затылочных отделах, стволе мозга (а) и на уровне базальных ганглиев (б).

Таблица 2. Вовлечение различных структур мозга в патологический процесс при СЗОЭ по данным МРТ (n=18)

В то же время у 2 (10,53%) пациенток были выявлены геморрагические осложнения (1 случай внутримозговой гематомы и 1 — субарахноидального кровоизлияния) и у 3 (15,79%) пациенток — ишемические осложнения (небольшие зоны инфарктов на фоне вазогенного отека). Других патологических изменений головного мозга по данным нейровизуализации выявлено не было.

У всех пациенток на фоне терапии наблюдали значительный регресс клинических и нейровизуализационных проявлений СЗОЭ. На момент выписки из клиники состояние всех пациенток было удовлетворительным. Они были в ясном сознании, не имели краниалгий, зрительных, когнитивных нарушений или рецидивов эпиприступов. У 4 (21,05%) пациенток сохранялся легкий неврологический дефицит в виде пирамидных знаков, сопряженный с негрубыми остаточными очагами вазогенного отека в теменно-затылочных областях.

Наряду с нейровизуализацией всем пациенткам проводили лабораторную диагностику. Объем обследования определяли диагностическими задачами для каждой конкретной пациентки в зависимости от наличия сопутствующей патологии, он включал клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе показатели электролитного состава), коагулограмму, иммунограмму, протеинограмму, ревмопробы, оценку уровней С-реактивного белка и других биомаркеров воспаления. Значимых отклонений у обследованных пациентоквыявлено не было, за исключением изменений, обусловленных диагностированными заболеваниями или состояниями, в том числе лежащими в основе СЗОЭ.

По результатам нашего исследования, в 16 (84,21%) случаях клиническая манифестация СЗОЭ была ассоциирована с резким подъемом АД. В 2 (10,53%) случаях были зарегистрированы нормальные цифры АД (пациентки с гестозом и нефропатией на фоне беременности). В 1 (5,26%) случае имел место эпизод артериальной гипотензии (у пациентки не было выявлено никаких сопутствующих диагнозов, кроме беременности).

Наряду с беременностью и нефропатией АГ явилась одним из состояний, наиболее часто сопутствующих СЗОЭ (табл. 3). Тем не менее ни в одном из анализируемых случаев АГ не была выделена как единственная и непосредственная причина СЗОЭ.

Таблица 3. Сопутствующие заболевания и состояния у пациентов с СЗОЭ (n=19)

У пациенток фиксировали показатели первого измерения АД после развития симптомов. Значения САД у больных с СЗОЭ варьировали от 80 до 220 мм рт.ст., среднее САД составило 158±36 мм рт.ст. Значения ДАД у больных с СЗОЭ варьировали от 50 до 120 мм рт.ст., среднее ДАД составило 95±18 мм рт.ст.

При анализе методами непараметрической статистики были обнаружены данные, свидетельствующие о возможности наличия связи между значениями ДАД и клиническими проявлениями СЗОЭ. Между частотой встречаемости угнетения сознания и уровнем ДАД были выявлены средней силы прямая корреляция по коэффициенту Кендалла тау (r=0,43, p<0,05) и сильная прямая взаимосвязь по гамма-коэффициенту (r=0,81, p<0,05). Других статистически значимых связей клинических проявлений СЗОЭ и уровней САД и ДАД выявлено не было.

В то же время у пациенток с СЗОЭ была выявлена значимая (р<0,05) средней силы прямая корреляция между уровнем САД и количеством структур мозга, в которых развился вазогенный отек (r=0,31). Проведенный регрессионный анализ подтвердил эту прямую связь (R²=0,26, р=0,03). По данным корреляционного анализа, у пациенток с СЗОЭ уровень ДАД не имел статистически значимой связи с нейровизуализационными изменениями (r<0,3).

Анализ регрессионной модели показал, что в дебюте СЗОЭ повышение САД на 1 мм рт.ст. от исходного уровня увеличивало вероятность расширения зоны вазогенного отека с вовлечением дополнительной структуры мозга на 2,27%. В целом количество структур мозга, вовлеченных в патологический процесс при СЗОЭ, на 26,44% определялось уровнем САД.

Таким образом, у пациентов с СЗОЭ уровень ДАД может быть прямо связан с частотой встречаемости угнетения сознания, а уровень САД — с количеством пораженных структур головного мозга. В целом АД является значимым фактором, который реализуется в условиях эндотелиальной дисфункции и определяет тяжесть проявлений энцефалопатического синдрома. Своевременное назначение адекватной антигипертензивной терапии пациентам с СЗОЭ и повышенным АД зачастую является залогом успеха в лечении данного состояния.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<