Несмотря на имеющиеся возможности современных лабораторных и инструментальных методов исследования, многоочаговое поражение ЦНС продолжает оставаться сложным в диагностическом плане. Критически важным аспектом работы с данными пациентами является своевременность диагностики, так как многие из заболеваний, приводящих к многоочаговому поражению головного мозга, потенциально курабельны. Тем не менее диагностические трудности зачастую приводят к поздней постановке диагноза и как результат к задержке начала адекватной терапии, более выраженному резидуальному неврологическому дефициту и низкой выживаемости больных.

Диагностический алгоритм дифференциальной диагностики подобных поражений не определен, в связи с чем в большинстве случаев план обследования строится на клинико-анамнестических данных и семиотике поражения по данным нейровизуализации. В типичных случаях данный подход позволяет поставить диагноз, однако при атипичной картине или подозрении на редкие заболевания требуется расширенный диагностический поиск, включая проведение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), и биопсию вещества мозга. Для адекватного подхода к обследованию таких пациентов требуется мультидисциплинарная команда с участием неврологов, радиологов, онкологов и нейрохирургов.

Клинические проявления многоочаговых поражений головного мозга часто носят разнообразный характер, отличаются динамичностью симптомов и зависят в значительной мере от размеров и локализации очагов [1]. Многие из этих заболеваний могут иметь схожие нейровизуализационные признаки. В таблице представлены состояния, вызывающие многоочаговые поражения ЦНС, и спектр заболеваний, между которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику.

Дифференциальная диагностика при многоочаговом поражении ЦНС

Воспалительные и сосудистые заболевания	Острый рассеянный энцефаломиелит, заболевания спектра оптикомиелита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, синдром Шегрена, синдром Бехчета, первичный васкулит ЦНС Болезнь малых сосудов, инфаркты головного мозга, аневризмы сосудов головного мозга
Злокачественные опухоли	Первичные лимфомы ЦНС, high-grade глиомы, метастазы
Лейкодистрофии	Метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Александера, Х-сцепленная адренолейкодистрофия
Инфекции ЦНС	Острые бактериальные или вирусные энцефалиты, вызванные боррелиями, вирусом лихорадки Западного Нила, бледной спирохетой, ВИЧ, туберкулезной палочкой
Недостаток витаминов	В12- и фолиеводефицитные анемии
Гранулематозные заболевания	Нейросаркоидоз, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)
Митохондриальные заболевания	Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Как правило, многоочаговое поражение ЦНС обнаруживают при нейровизуализации у симптомного пациента, хотя случайные находки при проведении МРТ головного мозга также распространены в общей популяции и чаще всего представляют собой цереброваскулярную патологию (болезнь малых сосудов), инфаркты головного мозга, аневризмы и первичные доброкачественные опухоли [2]. При отсутствии ургентности, т.е. острого и/или нарастающего неврологического дефицита и общемозговой симптоматики, МРТ головного мозга предпочтительнее КТ [3, 4]. Это справедливо как для опухолей головного мозга, так и для демиелинизирующих заболеваний, типичная МР-картина которых является одним из критериев постановки диагноза [5, 6].

Впервые выполненная нейровизуализация у симптомного пациента позволяет оценить информацию о локализации, размерах, структуре очаговых изменений, взаимоотношении их с важными анатомическими областями головного мозга, магистральными сосудами. МР-семиотика поражений ЦНС весьма вариабельна и позволяет как различать опухолевые и неопухолевые процессы, так и предположить тот или иной гистологический диагноз. Известно, что различные заболевания ЦНС, сопровождающиеся очаговым поражением головного мозга, имеют характерные нейровизуализационные критерии, которые наиболее проработаны для демиелинизирующих и наследственных заболеваний. В то же время практически не существует патогномоничных признаков, позволяющих различать очаги в головном мозге только на основании МР-картины.

Что касается лабораторной диагностики, то большинство очаговых поражений головного мозга не сопровождается изменениями в периферической крови. Важным исключением являются антитела к аквапорину 4 (anti-AQP4), которые представляют собой специфические биомаркеры заболеваний спектра оптикомиелита. В случае других демиелинизирующих заболеваний ЦНС такие маркеры еще не найдены. Следует отдельно отметить синдром anti-MOG, который проявляется различными видами демиелинизации (острый рассеянный энцефаломие-лит, двусторонний неврит зрительного нерва, поперечный миелит) и который следует подозревать у пациентов с клинической картиной оптического неврита и/или миелита и отрицательным результатом анализа на наличие антител к аквапорину [7].

Важное место в постановке диагноза занимает определение типа синтеза иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и крови. Известно 5 типов синтеза, что позволяет различать воспалительные заболевания (1-й тип синтеза), рассеянный склероз (2-й тип синтеза), системные аутоиммунные заболевания с поражением ЦНС (3-й тип синтеза), вирусные поражения ЦНС (4-й тип синтеза), парапротеинемии при гемобластозах (5-й тип синтеза).

В дополнение к стандартным методам нейровизуализации по показаниям выполняют дополнительные методы нейровизуализации. При подозрении на первичный васкулит ЦНС (первичный, изолированный, ангиит ЦНС) требуется выполнение КТ-ангиографии как наиболее специфичного метода нейровизуализации для диагностики данной патологии [8]. По сравнению с МР-ангиографией она позволяет определить патологические изменения в мелких сосудах. Типичные ангиографические проявления при первичном васкулите ЦНС включают множественные изменения по типу бус или сегментарные расширения и сужения крупных, средних или мелких сосудов. Чувствительность КТ-ангиографии для выявления патологических изменений при первичном васкулите ЦНС варьирует от 20 до 90%, специфичность — от 20 до 60% [9]. Анализ ЦСЖ является патологическим примерно в 90% случаев у пациентов с гистологически доказанным васкулитом и обычно характеризуется повышенным содержанием белка и умеренным лимфоцитарным плеоцитозом [8]. Биопсия головного мозга — единственный способ подтвердить первичный васкулит ЦНС, однако при подозрении на него в большинстве случаев по результатам биопсии устанавливается альтернативный диагноз.

ПЭТ-КТ является сочетанным диагностическим методом, позволяющим не только проводить визуализацию органов, но и определять тканевый метаболизм различных веществ. ПЭТ-КТ головного мозга применяют для ранней и дифференциальной диагностики деменций, объемных образований, эпилепсии, экстрапирамидных заболеваний [10, 11]. Обязательной является оценка изменений вещества головного мозга методами КТ или МРТ до проведения ПЭТ-КТ [10].

К наиболее распространенным в клинической практике радиофармпрепаратам (РФП) относят ¹⁸F-фтордезоксиглюкозу (ФДГ) и ¹¹С-метионин [10]. Выбор РФП зависит от цели проведения ПЭТ-КТ. Следует отметить, что ПЭТ-КТ головного мозга с ФДГ часто дает ложноотрицательные результаты в связи с высоким физиологическим поглощением РФП, что может маскировать поражения головного мозга [10, 12]. К заболеваниям с высоким уровнем поглощения РФП относят глиомы, первичные лимфомы ЦНС (ПЛЦНС), а также атипичные варианты демиелинизации, при этом степень поглощения РФП новообразованиями существенно выше, чем у очагов демиелинизации. Классические очаги демиелинизации имеют низкий уровень поглощения РФП [13]. Применение ПЭТ-КТ для оценки очаговых изменений головного мозга помогает выделить очаги с максимальной метаболической активностью для последующей стереотаксической биопсии (СТБ) [10]. Результаты ПЭТ-КТ при неопухолевых многоочаговых изменениях головного мозга менее специфичны и отражают морфофункциональное состояние патологических очагов. Накопление РФП по ПЭТ-КТ при таких заболеваниях, как саркоидоз, абсцесс головного мозга, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и туберкулез, является частой причиной ложноположительных результатов [10]. Современные данные не подтверждают высокую диагностическую ценность применения одного ПЭТ-КТ для диагностики воспалительных заболеваний. Что касается метастазов головного мозга, то ПЭТ-КТ с ФДГ не является чувствительным методом, а «золотым стандартом» в обычной практике остается МРТ с контрастным усилением [14].

Состояния, вызывающие очаговое и многоочаговое поражение головного мозга

1. Коллагенозы, включая системную красную волчанку и нейросаркоидоз. Эти заболевания могут дебютировать в молодом возрасте с поражения ЦНС. Другие маркеры системного воспаления, такие как антиядерные антитела, двухцепочечные ДНК-антитела, повышенная активность ангиотензинпревращающего фермента и наличие антифосфолипидных антител, помогают диагностировать данные системные заболевания.

2. Ряд невоспалительных заболеваний, способных поражать белое вещество головного мозга. К наиболее частым из них относят злокачественные новообразования, митохондриальные заболевания и некоторые лейкодистрофии.

Митохондриальное заболевание может проявляться остро в условиях интеркуррентной инфекции. Типичные признаки МРТ головного мозга включают повышенный сигнал Т2 в области базальных ганглиев, преобладание симметричного поражения теменно-затылочной области. К другим особенностям митохондриальных заболеваний относят повышение уровня лактата в сыворотке крови и ЦСЖ.

Лейкодистрофии — гетерогенная группа наследственных заболеваний с крайне вариабельной клинической картиной. Существует около 20 вариантов лейкодистрофий со взрослым началом. К наиболее распространенным из них относят метахроматическую лейкодистрофию, Х-сцепленную адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь Краббе. Наследственные лейкодистрофии в ряде случаев бывает сложно отличить от приобретенных поражений белого вещества головного мозга, главным образом, от воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС [15, 16]. Основной особенностью лейкодистрофий обычно является симметричность поражения белого вещества головного мозга.

3. Первичные опухоли мозга. Это гетерогенная группа опухолей, развивающихся из клеток, присутствующих в ЦНС. До 75% первичных злокачественных опухолей головного мозга у взрослых представлено глиомами [17].

ПЛЦНС — редкая экстранодальная форма неходжкинской лимфомы, локализованная в головном мозге, оболочках головного мозга, глазах, спинном мозге без признаков системного поражения во время постановки диагноза. На ПЛЦНС приходится 2—4% всех интракраниальных образований и 4—6% всех экстранодальных лимфом. Около 90% ПЛЦНС представляют собой диффузные В-крупноклеточные лимфомы. Иммунодефицит (врожденный или приобретенный) ассоциирован с повышенным риском развития ПЛЦНC [18].

Распространенность метастазов в головном мозге примерно в 10 раз превышает таковую у первичных опухолей ЦНС. Примерно в 30% случаев у пациентов с онкологическими заболеваниями происходит метастазирование в ЦНС [17]. При подозрении на паранеопластический или метастатический характер поражения выполняют онкопоиск: КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию.

Следует отметить, что особую проблему представляет дифференциальная диагностика между злокачественными новообразованиями головного мозга и псевдотуморозными вариантами демиелинизирующих заболеваний [19, 20]. Большие области демиелинизации белого вещества головного мозга должны вызывать настороженность в отношении возможных лимфом или глиом ЦНС.

Диагностика многоочагового поражения ЦНС при подозрении на опухолевое поражение

При подозрении на первичную опухоль или метастатическое поражение ЦНС стандартом диагностического обследования является выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением в режимах Т1, Т2, Т2 FLAIR, либо в трех проекциях, либо тонкими срезами в аксиальной проекции (в режиме SPGR) [21].

Нейровизуализационные признаки лимфом ЦНС

ПЛЦНС обычно представляет собой единичную паренхиматозную массу. Множественные поражения регистрируют у 20—40% пациентов с ПЛЦНС без признаков иммунодефицита. Данный характер поражения отличается от вторичного поражения ЦНС лимфомами, для которых в ²/₃ случаев характерно лептоменингеальное распространение и только в ¹/₃ случаев — паренхиматозные очаги [20].

Для ПЛЦНС характерна локализация в супратенториальных отделах мозга, и, как правило, пораженные участки контактируют с желудочковыми или менингеальными поверхностями, наиболее часто очаги находятся в перивентрикулярном белом веществе, базальных ганглиях, мозолистом теле, а также по конвекситальной поверхности полушарий. Также очаги могут залегать глубоко в паренхиме мозга [20, 22]. При субкортикальной локализации опухоль распространяется, не нарушая макроскопическую структуру борозд и извилин. К атипичной локализации относят ствол мозга, мозжечок, супраселлярные очаги, кавернозные синусы, эпифиз, гипофиз, а также черепные нервы. Вовлечение спинного мозга встречается редко, и проведение МРТ с контрастным усилением необходимо только у пациентов со спинальными симптомами [20].

Кровоизлияния и внутренняя кальцификация опухоли тоже являются атипичными признаками и встречаются довольно редко, чаще у пациентов с иммунодефицитом, а также получавших цитостатическую или радиотерапию [23].

ПЛЦНС в типичных случаях имеют характерные черты при нейровизуализации, отражающие гиперцеллюлярность и высокое ядерно-цитоплазматическое отношение данных опухолей. Для них свойственна изоинтенсивность по отношению к серому веществу в режимах T1 и T2 для большинства поражений (около 70%). Интенсивное гомогенное накопление контраста характерно для лимфом, в то же время кольцевидное накопление контраста характерно для пациентов, страдающих иммунодефицитом [18, 23]. В отличие от глиобластом для лимфом не показателен грубый некроз [20]. Отек является типичной характеристикой очагов ПЛЦНС, а его выраженность варьирует от умеренного до тяжелого. Обычно отек при ПЛЦНС выражен меньше, чем при злокачественных глиомах или метастазах [3].

К атипичным нейровизуализационным проявлениям ПЛЦНС относят лимфоматоз головного мозга — редкий вариант ПЛЦНС, для которого характерна диффузная инфильтрация вещества головного мозга без образования опухолевых масс, что радиологически проявляется в виде гиперинтенсивности белого вещества на Т2ВИ без накопления контраста [24, 25].

При невозможности определить характер поражения ЦНС по данным нейровизуализации и лабораторным показателям, а также при необходимости гистологического подтверждения новообразования необходимо проведение СТБ [26]. Следует отметить, что при подозрении на злокачественные новообразования биопсию не следует откладывать ввиду необходимости как можно более раннего начала специфической терапии. СТБ является общепринятой процедурой для диагностики внутричерепных поражений, к преимуществам которой относят малую инвазивность в сравнении с открытыми операциями и соответственно низкий риск осложнений, а также высокую диагностическую информативность [26]. По данным различных исследований, СТБ головного мозга дает положительные результаты в 40—99% случаев и обеспечивает точное нацеливание на любой поврежденный участок головного мозга с точностью в диапазоне от 1,2 до 2,8 мм [27]. Кроме того, этот метод применим у пациентов, которые не смогут перенести открытую операцию на головном мозге в связи с соматической отягощенностью. Тем не менее, и СТБ имеет противопоказания, среди которых следует отметить выраженный неврологический дефицит (гемиплегия, афатические расстройства), признаки повышенного внутричерепного давления, дислокации структур головного мозга, а также нарушения свертываемости крови [27].

Существуют протоколы, позволяющие увеличить диагностическую ценность данного метода. В частности, рекомендуется нацеливание по меньшей мере на две разные точки по двум различным траекториям и забор по меньшей мере шести образцов из каждой точки, что также не вызывает большего числа осложнений [27].

Тем не менее в ряде случаев результаты СТБ остаются отрицательными. К факторам, повышающим риск неудачной СТБ, относят небольшой размер пораженного участка, его глубинное расположение в веществе мозга, не-неопластический характер поражения, наличие некроза и низкую дифференцированность опухоли, а также низкое накопление контраста по нейровизуализации [27, 28].

В настоящее время не существует алгоритмов дальнейшей диагностической тактики в случае неинформативной СТБ, однако в литературе имеются данные о необходимости повторной биопсии у всех пациентов с подозрением на онкологическую или инфекционную природу заболевания [28]. В случае отказа от проведения повторной СТБ или невозможности ее проведения рекомендованы повторная оценка полученного гистологического материала в сторонней лаборатории, а также наблюдение в динамике. Осложнения СТБ головного мозга встречаются нечасто и обычно включают в себя геморрагические осложнения, инфекции и абсцессы в месте биопсии [26, 29].

Клинический случай

Пациентка М., 39 лет. С декабря 2017 г. беспокоили диффузные головные боли и нечеткость зрения, по поводу которых наблюдалась у офтальмолога с диагнозом «спазм аккомодации». При проведении скрининговой МРТ головного мозга патологии выявлено не было. В июле 2018 г. возникли выраженная головная боль, головокружение, нарушение зрения справа, двоение в глазах, общая слабость, затруднения при формулировке мыслей. По данным МСКТ головного мозга было выявлено объемное образование левой гемисферы с перифокальным отеком. Ввиду вышеуказанной симптоматики и результатов нейровизуализации пациентка в экстренном порядке была госпитализирована в отделение неврологии ФМБЦ им. А.И. Бурназяна для дообследования и лечения.

При осмотре больная была ажитирована, плаксива, с трудом подбирала слова. В неврологическом статусе были выявлены правосторонняя гомонимная гемианопсия, легкая неустойчивость в пробе Ромберга без четкой латерализации.

По данным МРТ с контрастным усилением, выполненной при поступлении в отделение неврологии (рис. 1), в левой гемисфере большого мозга супратенториально и интрааксиально визуализировался патологический МР-сигнал (DWI, FLAIR, Т2) измененного миелина, неоднородно повышенный от валика мозолистого тела (с признаками рестрикции), смежных отделов лимбической доли (ленточной, частично поясной извилин), перивентрикулярного и субкортикального белого вещества задневисочно-затылочно-теменной области; активное накопление контрастного препарата перивентрикулярным белым веществом и смежными отделами валика мозолистого тела; слабо выраженная дислокация срединных структур слева направо. Согласно заключению, объемное поражение левой задневисочно-теменной области могло соответствовать псевдотуморозной унилатеральной воспалительной демиелинизации, опухолевым изменениям (глиома низкой степени злокачественности, лимфома), токсоплазмозу.

Рис. 1. МРТ головного мозга, выполненная при поступлении в стационар.

1, 2, 3 — в последовательности Т2ВИ определяется перивентрикулярная неоднородная зона, полуциркулярно охватывающая задний рог левого бокового желудочка, с размерами 4,7×3,1 см в поперечнике, выраженным перифокальным отеком, умеренной компрессией задних отделов левого бокового желудочка и небольшим передним смещением; 4, 5 — в режиме FLAIR определяются изменения в левой гемисфере большого мозга, супратенториально, интрааксиально определяется патологический МР сигнал, неоднородно повышенный от валика мозолистого тела (с признаками рестрикции) и смежных отделов лимбической доли (ленточной, частично поясной извилин), перивентрикулярного и субкортикального белого вещества задневисочно-затылочно-теменной области; 6 — при внутривенном контрастном усилении визуализируется активное накопление контрастного препарата перивентрикулярным белым веществом и смежными отделами валика мозолистого тела.

По результатам проведенного обследования признаков системных и инфекционных заболеваний обнаружено не было. В ЦСЖ отмечено повышение белка до 0,55 г/л при нормальных значениях других показателей.

В связи с подозрением на злокачественное образование ЦНС, невозможностью достоверной верификации опухоли мозга по данным неинвазивных обследований 11.08.18 была проведена СТБ очага левой задневисочно-теменной области. По данным гистологического исследования, в полученных биоптатах были выявлены фрагменты ткани головного мозга с сохраненной структурой строения, очаговые периваскулярные инфильтраты из малых лимфоцитов с примесью плазматических клеток, небольшие по размеру очаговые внутримозговые инфильтраты. Согласно заключению, в биоптатах головного мозга злокачественного опухолевого роста, в том числе признаков лимфопролиферативного заболевания, не обнаружено; морфологические признаки энцефалита; клинически необходимо дифференцировать демиелинизирующие заболевания и энцефалит.

Пациентке была проведена пульс-терапия солумедролом 1000 мг, 5 курсов с положительной динамикой в виде уменьшения выраженности речевых и зрительных нарушений, положительная динамика также отмечена по данным МРТ головного мозга (рис. 2). 02.09.18 получены результаты анализа типа синтеза иммуноглобулинов в крови и ЦСЖ — 1-й тип синтеза, что соответствует воспалительному процессу. 03.09.18 пациентка была выписана из стационара с рекомендациями динамического наблюдения.

Рис. 2. МРТ головного мозга от 27.08.18.

1—4 — по сравнению с предыдущим исследованием отмечается значительная положительная динамика в виде уменьшения перифокального отека, уменьшения дислокации срединных структур в 2 раза (ранее 11 мм, при настоящем исследовании 5 мм); 5, 6 — ограничение диффузии в задних отделах левой гемисферы.

12.09.18 остро возникло ухудшение состояния в виде нарастания речевых нарушений, расширения границ выпадения правого поля зрения, невозможности сфокусировать зрение. В неврологическом статусе отмечено нарастание когнитивных и аффективных расстройств со снижением критики к своему состоянию, сохранялась правосторонняя гемианопсия, появились оживление сухожильных рефлексов с ног, клонусы левой стопы. 13.09.18 повторно была проведена МРТ головного мозга с контрастным усилением, данные которой показали отрицательную динамику по сравнению с предыдущим исследованием, а МР-признаки образования соответствовали множественной лимфоме головного мозга. 14.09.18 пациентка была повторно госпитализирована в отделение неврологии ФМБЦ, заочно консультирована специалистами НМИЦ нейрохирургии им Н.Н. Бурденко, которые рекомендовали повторное проведение СТБ для верификации лимфомы.

С целью выделения очагов образования с наиболее высокой метаболической активностью для повышения диагностической ценности последующей СТБ 17.09.18 была проведена ПЭТ-КТ головного мозга, согласно которой выявленные множественные очаги повышенного патологического накопления РФП супра- и инфратенториально были расценены как многоочаговое поражение головного мозга с высокой метаболической активностью ¹¹С-метионина. Учитывая недостаточную информативность проведенной ранее СТБ, 18.09.18 была проведена открытая биопсия.

По результатам гистологического исследования биоптата (19.09.18) в материале была выявлена ткань мозга с фокусами некроза, периваскулярным лимфоидным инфильтратом с соотношением CD20/CD3=1/1, невыраженной пролиферацией и реактивными изменениями глиальных клеток, отсутствовали признаки гранулематозного воспаления и опухолевого поражения. Полученный гистологический материал был отправлен для повторного исследования в две сторонние лаборатории. При повторном гистологическом исследовании в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в материале были выявлены фрагменты мозговой ткани с периваскулярной лимфоидной инфильтрацией и глиальной ткани со скоплениями лимфоидных клеток. Согласно заключению, указанные изменения могут встречаться при воспалительном и (менее вероятно из-за наличия плазматических клеток) при демиелинизирующем процессах; кроме того, подобная морфологическая картина характерна или для перитуморозной зоны, или для опухолевой ткани лимфомы после проведенного лечения, несмотря на то что убедительных данных об опухолевой патологии в представленном на исследование материале не выявлено. Было рекомендовано проведение очередной (третьей по счету) биопсии головного мозга. Альтернативное мнение было получено в НИИ детской гематологии им. Д. Рогачева, согласно которому убедительных морфологических признаков неопластического процесса и демиелинизирующего заболевания обнаружено не было. Иммуногистохимическое исследование полученных образцов выявило морфологическую картину, соответствующую продуктивному воспалению, в связи с чем было рекомендовано в первую очередь исключить вирусное поражение.

С учетом данных иммуногистохимии в качестве наиболее вероятных причин многоочагового поражения головного мозга пациентки стали рассматриваться энцефалит (вирусный, аутоиммунный) и злокачественное течение демиелинизирующего заболевания.

Учитывая положительный эффект проведенной при первой госпитализации пульс-терапии, был проведен повторный курс с положительной, но кратковременной клинико-нейровизуализационной динамикой. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением от 02.10.18, выявленные изменения (с учетом положительной динамики процесса от предыдущего исследования от 13.09.18) могут соответствовать демиелинизации, однако полностью исключить лимфому нельзя.

В качестве эмпирической терапии по поводу возможного вирусного поражения ЦНС с 12.10.18 пациентка получала терапию ацикловиром и внутривенными иммуноглобулинами (иммуновенин внутривенно капельно 1,25 мг (50 мл) — 45 флаконов на курс). Данные МРТ головного мозга с контрастным усилением от 16.10.18: отрицательная динамика по сравнению с предыдущим исследованием; в дифференциальном ряду рассматриваются демиелинизирующее заболевание, лимфома, инфекционная (паразитарная) природа выявленных изменений. Было принято решение о проведении КТ-перфузии головного мозга (рис. 3, рис. 4 см. на цв. вклейке), была выбрана зона интереса на уровне затылочных рогов боковых желудочков. Заключение: очаговое образование перивентрикулярно справа, а также образование в виде перивентрикулярной инфильтрации слева демонстрируют значительное увеличение объема и скорости кровотока. При сравнении с белым веществом лобных долей повышены показатели CBV (Cerebral Blood Volume — объем перфузии) более чем в 7 раз, CBF (Cerebral Blood Flow — скорость перфузии) более чем в 2 раза, MTT (Mean Transit Time — время транзита) более чем в 2 раза. В различных отделах больших полушарий головного мозга выявлены несколько образований, которые накапливают контрастный препарат до 60HU; очаговые образования в больших полушариях, отрицательная динамика очага в левой теменной доле. Повышение перфузии в исследованных очагах не позволяет исключить их опухолевый характер.

Рис. 3. КТ головного мозга (10.10.18).

1, 2 — мультипланарные реконструкции. Выделен раневой канал после биопсии, который распространяется на всю толщу образования в левой затылочной доле; 3 — аксиальная проекция. В парасагиттальных отделах затылочных долей определяются васкуляризованные образования.

Рис.4.КТ-перфузия головного мозга (24.10.18).

Признаки гиперперфузии парасагиттальных образований в затылочных долях.

В связи со сложностями в дальнейшей тактике лечения пациентка дополнительно проконсультирована различными специалистами.

Гематолог (16.10.18): учитывая отсутствие данных, свидетельствующих о лимфопролиферативном заболевании по результатам двух биопсий головного мозга в двух независимых лабораториях, судить о наличии гемобластоза невозможно. На фоне проведенных двух линий терапии (глюкокортикостероиды — ГКС, высокие дозы иммуноглобулина) отмечено клиническое ухудшение состояния пациентки. Ввиду невозможности установления диагноза необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности выполнения повторной биопсии головного мозга.

Инфекционист (17.10.18): учитывая длительность заболевания, постепенное развитие неврологических симптомов, отсутствие интоксикационного синдрома, головных болей, временную положительную динамику на пульс-терапию, отсутствие воспалительных изменений в анализах крови и ЦСЖ, инфекционный генез заболевания маловероятен.

Результаты исследований на возбудителей нейроинфекций (17—22.10.18) (Mycobacterium tuberculosis complex, ДНК к вирусу Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, вируса герпеса 6-го типа, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, ДНК Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis/tropicans, ДНК Varicella Zoster virus, ДНК Toxoplasma gondii, ДНК Cryptococcus neoformans, ДНК JC-вируса), а также антитела к NMDA-рецептору отрицательные.

На фоне проводимой терапии состояние пациентки продолжало ухудшаться как клинически в виде постепенного нарастания очагового неврологического дефицита (появление и усугубление левостороннего гемипареза, нарастание когнитивных и аффективных нарушений), так и по данным нейровизуализации.

Учитывая волнообразное прогрессирование заболевания с кратковременным положительным эффектом на первично проведенную пульс-терапию, отсутствие лихорадки в дебюте заболевания, отрицательный результат СТБ на лимфому, отрицательный результат полимеразной цепной реакции на нейроинфекции, в качестве приоритетной диагностической версии стал рассматриваться злокачественный вариант течения рассеянного склероза (тип Марбург). 16.10.18 пациентка была заочно консультирована в межокружном центре рассеянного склероза. Учитывая тяжесть состояния больной, прогрессирующее нарастание очаговой неврологической симптоматики на фоне проводимой терапии, было предложено проведение иммуносупрессивной терапии в виде однократного введения 12 мг/м² митоксантрона, однако и данная терапия не принесла улучшения. При проведении МРТ головного мозга от 20.11.18 (рис. 5) отмечена отрицательная динамика с появлением новых очагов в веществе головного мозга, отека хиазмы; МР-картина может соответствовать злокачественному течению демиелинизирующего заболевания, следует проводить дифференциальную диагностику с лимфомой ЦНС. В связи с выраженным неврологическим дефицитом проведение повторной СТБ вещества головного мозга оказалось невозможным. Было продолжено проведение симптоматической терапии. 23.12.18 на фоне прогрессивно нарастающих отека головного мозга, полиорганной недостаточности, угнетения и в конечном итоге остановки сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности наступила смерть больной.

Рис. 5. МРТ головного мозга от 20.11.18.

По сравнению с предыдущим исследованием отмечается увеличение зоны отека в области ствола мозга с переходом на правую среднюю ножку и полушарие мозжечка, а также увеличение отека в перивентрикулярных отделах, подкорковых структурах и лучистом венце правого полушария. При контрастировании отмечается увеличение всех ранее описываемых очагов.

14.01.19 по данным аутопсии посмертно был установлен диагноз: ПЛЦНС с мультицентрическим характером поражения с локализацией в белом веществе обеих затылочных долей, лобно-теменных областях, правом полушарии и ножках мозжечка, стволе головного мозга (МКБ-10 С71.8).

Обсуждение

По нашему мнению, приведенный клинический случай демонстрирует трудности, возникающие при дифференциальной диагностике многоочаговых образований головного мозга. У данной пациентки проводили дифференциальный диагноз между злокачественными заболеваниями, в первую очередь ПЛЦНС, демиелинизирующими заболеваниями, инфекционным поражением ЦНС, аутоиммунным энцефалитом.

Одной из главных трудностей в постановке диагноза ПЛЦНС является то, что она не является частой патологией ЦНС. В исследовании I. Haldorsen и соавт. [23] было продемонстрировано, что среднее время между нейровизуализацией и постановкой диагноза у иммунокомпетентных пациентов с ПЛЦНС составляет в зависимости от паттерна поражения мозга 32, 3, 5, и 3 нед для пациентов без, с одним, множественными и диссеминированными очагами соответственно. Пациенты без очагов или с диссеминированными очагами чаще были диагностированы по результатам аутопсии. В представленном клиническом случае длительность диагностического поиска до летального исхода составила около 6 мес.

ПЛЦНС имеют ряд особенностей, отличающих их от других злокачественных опухолей головного мозга. В первую очередь это касается подходов к терапии, поэтому ранняя постановка диагноза является критически важной.

Признаки объемного поражения головного мозга, обнаруженные по данным нейровизуализации, должна в первую очередь вызывать подозрение на лимфому ЦНС. Для уточнения этого диагноза рекомендованы СТБ и проточная цитометрия ЦСЖ [18, 20]. Стоит отметить, что в некоторых случаях изменения в гистологическом материале, приводящие к недиагностической биопсии, могут носить ятрогенный характер [18]. Назначаемые с противоотечной целью ГКС, в первую очередь дексаметазон, являются одними из препаратов в рамках полихимиотерапии лимфом, а в случае лимфом ЦНС могут улучшать состояние за счет уменьшения отека вещества головного мозга [19]. Хотя начальная терапия ГКС может вызвать быстрое симптоматическое улучшение с драматическим улучшением при нейровизуализации примерно у 40% пациентов, ГКС-индуцированные улучшения могут увеличить риск биопсии головного мозга [30, 31]. ГКС-индуцированная отсрочка постановки диагноза может составлять от нескольких недель до месяцев. После первоначального эффекта повторное применение ГКС иногда приводит к более слабому лимфоцитотоксическому ответу [18, 30, 31]. В настоящее время рекомендуется, если это возможно, ограничить эмпирическое применение ГКС до постановки диагноза. Для предотвращения ложнонегативного результата СТБ вещества мозга следует проводить через 7—10 дней после отмены ГКС [18]. Если лимфома ЦНС подтверждена, ГКС должны быть отменены как можно быстрее, кроме случаев симптоматического масс-эффекта, связанного с опухолью [30].

Пациентка в представленном клиническом случае получала дексаметазон в рамках противоотечной терапии до первой биопсии образования головного мозга, что вначале привело к клинико-радиологическому улучшению, но при повторных курсах не показало своей эффективности. Обе СТБ образований головного мозга оказывались недиагностическими, хотя полученный материал был пересмотрен в 2 независимых лабораториях. Диагноз был установлен посмертно.

Неубедительная патоморфологическая картина также встречается при атипичных формах заболевания. По данным К. Rollins и соавт. [24], при лимфоматозе головного мозга диффузный паттерн поражения сопровождается периваскулярным скоплением как клеток лимфомы, так и ненеопластических лимфоцитов, что может имитировать энцефалитический паттерн поражения. В представленном нами клиническом случае результаты нейровизуализации, а также гистологических исследований не позволяли исключить наличие энцефалита.

У лиц с установленным диагнозом ПЛЦНС должна быть исключена системность заболевания, которая отмечается у 8% пациентов с изначально диагностированной ПЛЦНС [18, 32]. Таким образом, всем пациентам с ПЛЦНС необходимо определение стадии заболевания, что достигается при помощи КТ, ПЭТ-КТ в режиме «все тело» и биопсии костного мозга. При обнаружении ПЛЦНС следует также исследовать глаза, так как у 10—20% пациентов отмечается поражение органа зрения, которое только у 50% пациентов является симптоматичным [18, 30].

Проведение ПЭТ-КТ головного мозга не рекомендуется в качестве стандартного исследования для постановки диагноза. ПЭТ-КТ с ¹⁸F-ФДГ, обладая высокой чувствительностью, помогает дифференцировать ПЛЦНС от других злокачественных опухолей ЦНС (глиобластомы, метастазы) [32, 33]. В нашем случае ПЭТ-КТ с ¹¹С-метионином было рекомендовано с целью выделения очагов с наиболее активной метаболической активностью для получения более информативных результатов СТБ.

Таким образом, дифференциальный диагноз многоочагового поражения головного мозга часто вызывает затруднения, особенно при атипичной клинической и магнитно-резонансной картине заболевания. На рис. 6 представлен диагностический алгоритм, который можно использовать при многоочаговом поражении головного мозга. Своевременная церебральная биопсия, особенно при подозрении на опухолевые или лимфоматозные процессы, остается методом выбора для верификации патологического процесса в диагностически сложных случаях.

Рис. 6. Алгоритм постановки диагноза у пациента с многоочаговым поражением мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.