Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний не может быть полностью объяснена традиционными факторами риска. Проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о значимой роли психосоциальных факторов в развитии и исходах сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца [1], нарушения мозгового кровообращения [2]. Представляется интересным, что увеличение распространенности традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний коррелирует с высокими уровнями глюкокортикоидных гормонов [3].
В реализации ответа на действие стрессоров определенная роль принадлежит эндотелию сосудов [4], который играет важное значение в регуляции сосудистого тонуса [5]. Клетки эндотелия являются значимой составляющей нервно-сосудистой единицы, включающей тесное взаимодействие нейрона, астроглии и микрососуда [6]. Отклонения в деятельности эндотелия сопровождаются нарушением нейроваскулярной связи, вызывая изменения метаболизма нейрона [7].
Цель исследования — изучение механизмов, посредством которых действие хронического психосоциального стресса (ХПСС) оказывает влияние на параметры мозгового кровотока.
Материал и методы
Были обследованы 160 машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов, работа которых Международной организацией труда признана одной из наиболее стрессогенных. Подверженность действию стресса оценивали с использованием шкалы психологического стресса PSM-25 [8]. В исследование включили машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов с показателями психологической напряженности выше среднего уровня. Сформировали 5 групп в зависимости от возраста и стажа работы (длительности действия стресса). В 1-ю группу включили 30 машинистов и помощников после окончания техникума, средний возраст 19,32±0,91 года (стаж работы до 1 года); во 2-ю группу — 39, средний возраст 27,28±1,28 года (стаж работы 5—7 лет); в 3-ю группу — 31, средний возраст 37,32±1,08 года (стаж работы 14—17 лет); в 4-ю группу — 30 испытуемых, средний возраст 46,97±1,07 года (стаж работы 21—24 года) и в 5-ю группу — 30, средний возраст 56,5±1,05 года (стаж работы 30—34 года). В качестве контроля обследовали 100 практически здоровых мужчин, которые имели низкие показатели психологической напряженности. Здоровые были распределены на группы, идентичные по возрастным параметрам машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов: в 1-ю группу вошли 20 мужчин, средний возраст 19,62±0,87 года; во 2-ю группу — 20, средний возраст 26,42±0,78 года; в 3-ю группу — 20, средний возраст 34,52±1,19 года; в 4-ю группу — 20, средний возраст 45,09±1,05 года, в 5-ю группу — 20, средний возраст 55,34±1,10 года.
Активность стрессорной системы оценивали на основании концентрации в крови гормонов стресса: адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и адреналина, содержание которых определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Секреторную функцию эндотелия сосудов изучали по содержанию в крови оксида азота (NO), эндотелина-1 (EТ-1) и ангиотензина II (АТII). ЕТ-1 и АТII в сыворотке крови исследовали методом ИФА. Продукцию NO изучали по уровню его стабильного метаболита нитрит-аниона NO2– с применением реактива Грисса. Показатели биохимической реакции регистрировали на спектрофотометре Specord 200 при длине волны 546 нм.
Ультразвуковую допплерографию сосудов мозга выполняли на ультразвуковом допплеровском аппарате VIVID 3 (GE, США) в режиме триплексного сканирования датчиком 7 Мгц. Оценивали линейную скорость кровотока (ЛСК) по средним мозговым артериям (СМА). Измеряли систолическую (VS) и диастолическую (VD) ЛСК.
Измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) проводили на аппарате VIVID-3 в режиме триплексного сканирования датчиком 7 МГц в области задней стенки ОСА на расстоянии 1 см от ее бифуркации с двух сторон.
Проводили исследование эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) в ответ на пробу с реактивной гиперемией. Для этого на аппарате VIVID-3 датчиком 7 МГц измеряли диаметр плечевой артерии в месте локтевого сгиба. После измерения артериального давления (АД) в компрессионную манжету накачивали воздух до уровня, превышающего на 50 мм рт.ст. систолическое АД (САД), и оставляли на 5 мин. Через 1 мин после декомпрессии повторно измеряли диаметр плечевой артерии. За норму принимали расширение плечевой артерии более чем на 10% от исходного.
Мониторирование АД проводили на аппарате Кардиотехника 04 («ИНКАРТ», Россия) осциллометрическим методом регистрации тонов с общим количеством измерений в сутки более 50.
Для статистической обработки полученной информации использовали пакет прикладных программ Statistica-10 компании «StatSoft». Результаты представлены в виде медианы (10-й — 90-й процентиль) [Me (Р10 — Р90)].
Результаты и обсуждение
Свидетельством стрессогенного действия производственных факторов явилось статистически значимое увеличение содержания АКТГ и кортизола у обследуемых (табл. 1). В группе 2 наблюдали снижение уровней гормонов стресса, что объяснимо с позиций включения механизмов отрицательной обратной связи регуляции секреции гормонов стресса и адаптивных возможностей системы гомеостаза [9]. Сохраняющаяся стрессорная нагрузка через 12—15 лет приводила к срыву достигнутого на предыдущем этапе уровня организации гомеостаза с повторным увеличением продукции АКТГ и кортизола (см. табл. 1). Отдельной оценки заслуживает содержание адреналина у обследуемых. Адреналин — быстро высвобождающийся трансмиттер в ответ на действие стрессоров. Длительная стимуляция мозгового слоя надпочечников стрессорами приводит к снижению базовой секреции адреналина [10]. Этим объясняются его низкие значения у машинистов и помощников, так как забор крови на исследование проводили в период их отдыха.
Таблица 1. Содержание гормонов стресса в крови обследованных
| Показатель | Группа | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| АКТГ, пмоль/л | |||||
| обследуемые | 41,07* (22,40—93,11) | 17,09 (10,35—31,24) | 49,88* (22,87—75,10) | 40,40* (18,56—88,36) | 42,1* (25,68—77,00) |
| контроль | 27,87 (18,89—32,53) | 27,34 (21,37—34,4) | 24,59 (20,68—29,98) | 31,5 (21,28—36,68) | 27,92 (25,52—31,94) |
| Кортизол, нмоль/л | |||||
| обследуемые | 402,8* (237,6—589,9) | 360,7 (259,6—466,7) | 422,8* (377,9—497,3) | 520,9* (344,3—560,7) | 437,2* (285,2—557,5) |
| контроль | 335,6 (303,9—371,2) | 352,1 (299,4—419,7) | 395,3 (316,3—419,5) | 335,4 (303,6—395,0) | 358,6 (321,7—374,5) |
| Адреналин, пг/мл | |||||
| обследуемые | 41,07* (22,40—93,11) | 17,09 (10,35—31,24) | 49,88* (22,87—75,10) | 40,40* (18,56—88,36) | 42,1* (25,68—77,00) |
| контроль | 27,87 (18,89—32,53) | 27,34 (21,37—34,4) | 24,59 (20,68—29,98) | 31,5 (21,28—36,68) | 27,92 (25,52—31,94) |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05; ** — p<0,001; *** — p<0,0001 в сравнении с соответствующей по возрасту группой контроля.
Результаты изучения ЛСК у машинистов и их помощников отражают негативное влияние длительного пребывания в условиях хронического действия производственного стресса на состояние мозговой гемодинамики (табл. 2). За период исследования отметили снижение параметров кровотока в группах как обследуемых, так и контроля. При этом темпы снижения ЛСК были существенно выше у машинистов и помощников. Так, за время наблюдения снижение VS составило 69,2% у машинистов и помощников и 20,6% в контроле (р<0,0001 и р=0,0002 соответственно). Еще более существенным оказалось снижение VD у машинистов и помощников: разница в значениях ЛСК между 1-й и 5-й группами составила 2,48 раза, в то время как в контроле она была равна 17,4% (р<0,0001 и р=0,014). Представленные темпы снижения ЛСК привели к статистически значимым различиям между группами машинистов и помощников и контролем по VS, начиная с 4-й группы, и по VD, начиная с 3-й группы. Снижение ЛСК в группах контроля объяснимо с позиций возрастных изменений сосудов [11]. На более значимое снижение показателей мозгового кровотока у машинистов и помощников, кроме возрастных, оказывают влияние факторы, сопряженные с работой в условиях действия ХПСС.
Таблица 2. Показатели VS и VD ЛСК по СМА
| Показатель | Группа | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| VS, см/с | |||||
| обследуемые | 136,0* (110—180) | 119,0 (102—139) | 107,0 (86—133) | 91,0** (73,5—122) | 83,5*** (69,5—100) |
| контроль | 123,0 (114—136,5) | 122 (98,5—129) | 117,0 (101,5—126,5) | 112,5 (92,5—124,0) | 101,5 (85,5—121,5) |
| VD, см/с | |||||
| обследуемые | 79,5** (66,0—98,5) | 62,0 (50,0—71,0) | 51,0*** (38,0—61,0) | 39,5*** 32,0—52,0) | 32,0*** (25,5—40,0) |
| контроль | 67,5 (54,0—80,0) | 61,5 (47,0—72,0) | 61,5 (57,5—69,5) | 57,0 (43,0—69,5) | 57,5 (45,5—66,5) |
Постепенное снижение значений индексов пульсации Гослинга и резистентности Пурсело, полученное в группах контроля, также свидетельствует в пользу возрастных изменений параметров кровотока. В то же время наблюдаемый рост показателей индексов пульсации Гослинга на 69,7% и резистентности Пурсело на 48,8% у машинистов и помощников с учетом мышечного типа строения СМА указывает на повышение периферического сосудистого сопротивления.
Функциональное состояние сосудистой системы во многом определяется секреторной активностью эндотелия [12]. Изменения в продукции эндотелиальных вазорегуляторов регистрировали на протяжении всего исследования. Уже в 1-й группе машинистов и помощников содержание NO2– (табл. 3) на 67% превышало показатели в контроле (р<0,0001). По нашему мнению, увеличение продукции NO у машинистов и помощников является адаптивным ответом на вазоконстрикцию [13], вызванную прямым сосудосуживающим влиянием высоких концентраций кортизола и катехоламинов [14].
Таблица 3. Содержание эндотелиальных вазорегуляторов в исследуемых группах
| Показатель | Группа | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| NO2–, мкмоль/л | |||||
| обследуемые | 7,6*** (6,01—9,05) | 8,16*** (7,31—8,61) | 8,06*** (6,53—10,43) | 5,70 (4,7—6,64) | 3,30*** (2,44—4,07) |
| контроль | 4,55 (4,46—4,61) | 4,52 (4,42—4,67) | 4,53 (4,47—4,63) | 4,53 (4,42—4,71) | 4,43 (4,36—4,52) |
| ЕТ-1, пг/мл | |||||
| обследуемые | 7,33 (5,74—8,92) | 7,27 (5,70—11,8) | 9,34** (6,73—13,86) | 8,64** (7,14—10,11) | 12,3** (7,79—62,90) |
| контроль | 6,01 (5,73—6,82) | 6,89 (6,16—7,39) | 6,99 (5,37—7,60) | 6,34 (5,8—7,22) | 6,66 (5,82—7,46) |
| АТII, пг/мл | |||||
| обследуемые | 11,8 (4,5—25,5) | 11,4 (4,7—23,3) | 13,5 (6,8—25,5) | 22,7* (8,3—78,7) | 30,3*** (16,5—47,5) |
| контроль | 14,0 (12,7—15,3) | 14,1 (13,2—14,9) | 13,4 (12,6—14,3) | 14,3 (13,1—15,1) | 13,6 (12,7—15,2) |
Во 2-й и 3-й группах машинистов и помощников сохранялись высокие уровни NO2– в сравнении с контролем (р<0,0001). В 4-й группе наблюдали снижение NO2– на 41,4% в сравнении с 3-й группой машинистов и помощников. В 5-й группе концентрация NO2– была статистически значимо ниже значений контроля (р=0,0001). Определенная роль в снижении секреции NO принадлежит АТII, высокое содержание которого наблюдалось в 4-й и 5-й группах машинистов и помощников (см. табл. 3). АТII опосредованно, через увеличение экспрессии асимметричного диметиларгинина, способен вызывать снижение активности эндотелиальной синтетазы NO (eNOS) [15].
На фоне избыточной секреции NO у машинистов и помощников наблюдали постепенное увеличение содержания вазоконстриктора ЕТ-1 (см. табл. 3). В 1-й и 2-й группах увеличение концентрации ЕТ-1 не носило статистически значимого характера. В 3-й группе отмечен существенный рост уровня ЕТ-1: его значения были выше показателей контроля на 33,6% (р=0,0062). В 4-й и 5-й группах содержание ЕТ-1 достигло наибольших значений за весь период наблюдения: они были выше показателей контроля в 3,4 (р=0,0012) и 1,9 (р=0,0002) раза соответственно. Повышенная экспрессия ЕТ-1 опосредуется различными факторами, в частности высокой концентрацией глюкокортикоидных гормонов [16], избыточным образованием реактивных форм кислорода [17] и т.д. На фоне увеличения продукции ЕТ-1 отмечено снижение секреции NO, что связано в том числе со способностью ЕТ-1 блокировать активность eNOS в эндотелиоцитах [18].
Существенное влияние на мозговую гемодинамику оказывает артериальная гипертензия (АГ). Не вызывает сомнения участие факторов хронического стресса в ее развитии [19]. Принято считать, что стресс способствует развитию АГ в основном через активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы. Однако полная блокада симпатических рецепторов не приводит к нормализации АД, что предполагает наличие и других механизмов ее возникновения при действии стресса [20].
Уже в начале наблюдения у машинистов и помощников уровни АД были статистически значимо выше показателей в группах контроля (табл. 4). Подтверждением у машинистов и помощников связи АГ с ХПСС является полученная прямая корреляционная зависимость значений САД и диастолического АД (ДАД) с длительностью действия факторов стресса [R=0,62 (р<0,0001) и R=0,61 (р<0,0001) соответственно]. С нашей точки зрения, на формирование АГ в первые годы действия стресса оказывает влияние избыточная продукция гормонов стресса [21], в последующем важная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции (ЭД) с высокой секрецией ЕТ-1 [22], в более позднем периоде (после 20 лет) действия стрессоров на устойчивое повышение АД оказывает влияние высокий уровень ATII [23], что происходит на фоне ограничения биодоступности NO.
Таблица 4. Результаты суточного мониторирования АД и пробы на ЭЗВД
| Показатель | Группа | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| САД, мм рт.ст. | |||||
| обследуемые | 126*** (118—140) | 134*** (124—150) | 135*** (124—147) | 137*** (124—155) | 140,5*** (124—155) |
| контроль | 117 (106—124,5) | 116,5 (112,5—127,5) | 122 (111,5—124,5) | 118 (111—134,5) | 121 (116—127,5) |
| ДАД, мм рт.ст. | |||||
| обследуемые | 72** (62—82) | 76 (63—93) | 85*** (71—100) | 90*** (77—99) | 93,5*** (76—104) |
| контроль | 65 (57,5—74) | 72,5 (58,5—80) | 67 (62—77) | 73 (61,5—82) | 71,5 (62,5—79) |
| ЭЗВД, % | |||||
| обследуемые | 12 (9,5—15) | 11* (3—15) | 9,0* (5—14) | 8,5* (4—13,5) | 5,5** (2,5—14) |
| контроль | 13 (12—15) | 13 (9,5—14,5) | 12 (7,5—14) | 12 (5—14) | 11,5 (6,5—14) |
Ремоделирование сосудистой стенки снижает возможности регуляции кровотока за счет уменьшения эластических свойств сосудов. При сравнении толщины КИМ ОСА между 1-й и 5-й группами машинистов и помощников разница в значениях составила 60,8%, в то время как в контроле между аналогичными группами показатели отличались на 27,9%. В группах контроля увеличение толщины КИМ ОСА наблюдали в основном после 40 лет, что связано с возрастными изменениями сосудистой стенки [24].
Важное прогностическое значение в качестве риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеют темпы увеличения толщины КИМ [25]. Годовой прирост толщины КИМ ОСА более чем на 0,007 мм повышает риск развития сосудистой патологии [26]. У машинистов и помощников темпы годового увеличения толщины КИМ ОСА были значимо выше в сравнении с контролем. Так, между 1-й и 2-й группами машинистов и помощников толщина КИМ ОСА увеличивалась в год в среднем на 0,009 мм. Между 1-й и 2-й группами контроля среднее увеличение толщины КИМ ОСА в год составило 0,0026 мм. Самые высокие показатели годового прироста толщины КИМ ОСА наблюдали между 3-й и 4-й группами машинистов и помощников — они составили 0,016 мм, что было в 2,7 раза больше, чем между аналогичными группами контроля. Наибольшие темпы роста толщины КИМ ОСА у машинистов и помощников совпали по времени с максимальным содержанием у них ЕТ-1 на фоне снижения секреции NO, что подчеркивает важную роль ЭД в процессах ремоделирования сосудов. Проведенный у машинистов и помощников корреляционный анализ выявил умеренную прямую связь между толщиной КИМ ОСА и продукцией ЕТ-1 (R=0,37, р<0,0001) и отрицательную корреляционную связь с содержанием NO (R=–0,57, р<0,0001).
Проведенная проба на ЭЗВД свидетельствует о снижении способности эндотелия к секреции NO в зависимости от длительности действия производственного ХПСС. Если в 1-й и 2-й группах машинистов и помощников расширение плечевой артерии было больше 10% в ответ на пробу с гиперемией, то в последующих группах степень расширения плечевой артерии была статистически значимо ниже в сравнении с группами контроля (см. табл. 4). Учитывая, что в 4-й и 5-й группах наблюдали снижение образования NO2–, важную роль в снижении реактивности эндотелия сосудов в пробе на ЭЗВД играет ЭД. Полученные результаты позволяют утверждать, что пребывание в условиях действия ХПСС приводит к функциональной несостоятельности эндотелия сосудов, снижая их способность к адекватному реагированию на регуляторные стимулы.
Таким образом, работа в условиях действия ХПСС приводит к длительной циркуляции в крови высоких уровней гормонов стресса. Возникающая в результате ЭД и АГ выступают в качестве причин, способствующих снижению параметров мозгового кровотока и вызывающих функциональную несостоятельность эндотелия сосудов.
Полученные данные свидетельствуют о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у обследованного контингента пациентов, что вызывает необходимость оценивать показатель суммарного кардиоваскулярного риска и проводить целенаправленную профилактику АГ и ЭД.
Результаты исследования позволяют предположить, что вызываемое действием ХПСС снижение мозговой гемодинамики и нарушение функции эндотелия могут явиться причинами формирования нейроваскулярной несостоятельности, что требует дальнейшего изучения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.