Введение
Коронавирусная инфекция COVID-19 (МКБ-10 U07.1), вызванная вирусом SARS-CoV-2 (геном NC_045512.2 по коду NCBI), опасна высокой контагиозностью и осложнениями, включающими острую дыхательную недостаточность и поражения многих органов (прежде всего, печень, почки и сердце). Отсутствие специфической терапии, особенно в случае тяжелых форм заболевания (до 15% случаев), связано с повышением риска летального исхода.
Первоначально считалось, что данная коронавирусная инфекция ограничивается поражением дыхательной системы. В настоящее время стало очевидно, что COVID-19 поражает не только печень и почки, но и нервную систему [1]. Нейроинвазивность известна для многих коронавирусов человека (OC-43, 229E, MERS, SARS-CoV-1) [2] и SARS-CoV-2 также проявляет тропность к клеткам ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) [3]. Примерно 36% пациентов с тяжелой формой COVID-19 испытывают те или иные неврологические осложнения [4] (в том числе цереброваскулярные заболевания, энцефалопатии, синдром Гийена—Барре [5]).
Неврологические проявления, вызываемые вирусом SARS-CoV-2, обусловлены гипервоспалительными и гиперкоагуляционными состояниями, прямой вирусной инвазией ЦНС и ПНС, постинфекционными иммунными реакциями. Часто неврологические проявления COVID-19 (в частности, гипосмия или аносмия) предшествуют типичным признакам инфекционных заболеваний (гипертермия, кашель, боль в горле и др.) [6].
Острое воспаление, вызванное COVID-19, может переходить в хроническую фазу и усиливать нейродегенеративные процессы, что будет иметь долгосрочные последствия для ЦНС и ПНС. Формирование неврологических осложнений более вероятно при тяжелых формах COVID-19, сопровождающихся так называемым цитокиновым штормом (особенно на фоне коморбидных патологий — ожирения, сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза, патологии печени). Диета с высоким содержанием насыщенных жиров, простых сахаров и животного белка (что в совокупности называется «западной диетой») также утяжеляет течение заболевания и его неврологические последствия [7]. Такая диета, особенно на фоне дефицита адаптогенных микронутриентов (цинка, магния, марганца, селена, витаминов A, C, D, B12, полифенольных соединений и др.), не только стимулирует развитие хронического воспаления, но и нарушает врожденный иммунитет против ДНК- и РНК-содержащих вирусов [8].
В настоящей работе представлены результаты систематического компьютерного анализа научной литературы по неврологическим проявлениям COVID-19. По запросу «COVID-19 AND (encephalopathy OR neurolog* OR brain OR neuron OR neuronal)» в базе данных биомедицинских публикаций PubMed было найдено 2374 ссылки. Мы осуществили систематический компьютерный анализ данного массива публикаций с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [9, 10] и метрического [11, 12] подходов к задачам распознавания/классификации.
Результаты систематического компьютеризированного анализа
В ходе систематического анализа литературы были выделены 127 информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по неврологии COVID-19/SARS-CoV-2 от публикаций в контрольной выборке. В качестве контрольной выборки публикаций использовались 2400 статей, случайно выбранных из 48 281 статьи, найденной по запросу «COVID-19 NOT encephalopathy NOT neurolog* NOT brain NOT neuron NOT neuronal». Среди выделенных терминов представлены характерные для COVID-19 неврологические симптомы и около 30 патологий по МКБ-10, на течение которых может негативно влиять коронавирусная инфекция.
Аннотация полученных терминов по указанным молекулярно-биологическим процессам (в соответствии с международной номенклатурой GO — Gene Ontology) [13] позволила выделить 42 наиболее информативных термина, которые достоверно чаще встречались в выборке публикаций по COVID-19/SARS-CoV-2, чем в контроле (в 4—140 раз чаще, p<0,05 для каждого из 42 терминов). В результате была получена карта молекулярной патофизиологии неврологических проявлений COVID-19 (рис. 1, на цв. вклейке).
Рис. 1. Метрическая диаграмма, отражающая карту молекулярной нейропатофизиологии COVID-19.
Расстояние между точками, соответствующими терминам, обратно пропорционально совместной встречаемости терминов в исследованной выборке публикаций (чем ближе две произвольные точки, тем чаще встречается совместное употребление двух соответствующих терминов). Приведены диагнозы по МКБ-10, отдельные симптомы, синдромы и соответствующие биологические процессы. Биологические активности по международной номенклатуре GO (Gene Ontology) приведены на рисунке без кодов.
Анализ диаграммы методом метрических сгущений [9—11] показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, отличающие публикации по COVID-19/SARS-CoV-2, сгруппированы в четыре основных кластера: кластер 1 «Нарушения обмена нейротрансмиттеров и микронутриентов», кластер 2 «Хроническое и острое воспаление», кластер 3 «Хроническая ишемия» и кластер 4 «Нейродегенерация».
Инфекция COVID-19 косвенно ассоциирована с комплексными нарушениями обмена нейротрансмиттеров. Например, в центре всей метрической диаграммы расположен термин «GO:0008291 Метаболизм ацетилхолина», что указывает на взаимосвязь многих неврологических проявлений COVID-19 с нарушениями холин-зависимых противовоспалительных сигнальных путей. Кроме того, коронавирусная инфекция может нарушать активность рецепторов бета-эндорфина, энкефалинов, нейротрофинов и вмешиваться в гомеостаз дофамина, серотонина и ГАМК.
Соответствующие нарушения обмена нейротрансмиттеров ассоциированы, вероятно, с резким усилением фона острого и хронического воспаления (кластер 2) вследствие «цитокинового шторма», который также стимулирует развитие демиелинизации нейронов. Эти процессы могут ослабляться при повышении обеспеченности рядом микронутриентов (фолаты, пиридоксин — витамин B6, ретиноиды — витамин A, L-аскорбат — витамин C, миоинозитол, цинк, селен, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) до адекватных уровней. Для восстановления активности соответствующих нейротрансмиттерных путей также могут использоваться модуляторы нейротрансмиттерного метаболизма (например, цитидилфосфохолин для активации холинергической нейротрансмиссии и др.).
Эффекты коронавируса SARS-CoV-2 будут существенно усиливаться при наличии у пациента патологии с выраженным компонентом хронического воспаления (остеоартрит, астма, атеросклероз, билиарный цирроз, гломерулонефрит, рассеянный склероз, псориаз и др.) (см. кластер 2 на рис. 1, на цв. вклейке). Хроническое воспаление будет способствовать более выраженным нарушениям миелинизации ЦНС, усиленной активации B-лимфоцитов и синтезу иммуноглобулинов, повышению активности толл-подобных рецепторов (которые способствуют формированию «цитокинового шторма»), тромбоэмболии и повреждениям почек (альбуминурия).
Острое и хроническое воспаление, активация процессов тромбообразования вносят известный вклад в патофизиологию хронической ишемии головного мозга (см. кластер 3 на рис. 1, на цв. вклейке), связанной с атеросклерозом и кальцинозом артерий (особенно на фоне ожирения), дисфункцией CD4+ и CD8+ T-клеток, снижением синтеза нейротрофинов. Эти процессы повышают риск развития сосудистой деменции и сердечно-сосудистых патологий [14].
Кроме того, острое и хроническое воспаление, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, способствует демиелинизации, полинейропатии и в целом ускорению течения нейродегенеративных патологий (см. кластер 4 на рис. 1, на цв. вклейке), включая такие диагнозы, как «G30.9 Болезнь Альцгеймера неуточненная», «G31.9 Дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная», «G62.9 Полинейропатия неуточненная». Нейродегенеративные изменения в ПНС способствуют нарушениям функции мышц («G70.0 Myasthenia gravis», «G72.9 Миопатия неуточненная») и др. [15].
Рубрикация наиболее информативных ключевых слов по диагнозам МКБ-10 показывает сложность ассоциаций между инфекцией COVID-19 и неврологическими проявлениями (рис. 2). Во-первых, сама инфекция характеризуется определенной неврологической симптоматикой (аносмия/агевзия, головная боль). Во-вторых, COVID-19 провоцирует ряд таких последствий, как «I63.9 Инфаркт мозга неуточненный, демиелинизация», «G62.9 Полинейропатия неуточненная», «G61.0 Синдром Гийена—Барре», «G03.9 Менингит неуточненный». В-третьих, COVID-19 ухудшает течение ряда тяжелых неврологических заболеваний («G35 Рассеянный склероз», «G40.9 Эпилепсия неуточненная», «G30.9 Болезнь Альцгеймера неуточненная», «G31.9 Дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная»). В-четвертых, непропорционально жесткие карантинные ограничения стимулируют развитие нервно-психических заболеваний «F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство», «F41.9 Тревожное расстройство неуточненное»).
Рис. 2. Результаты рубрикации наиболее информативных ключевых слов по симптомам и диагнозам МКБ-10.
а — неврологические симптомы и последствия коронавирусной инфекции; б — патологии, провоцируемые COVID-19; в — патологии, отягощаемые при COVID-19; г — нейропсихические последствия карантинных мер.
Далее последовательно рассмотрены характерная для COVID-19 неврологическая симптоматика, механизмы нейропатогенеза при коронавирусной инфекции, включая нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и отдельные, наиболее важные неврологические проявления COVID-19: аносмия/агевзия, ишемия головного мозга, энцефалит, менингит, нейродегенерация, демиелинизация.
О неврологической симптоматике COVID-19
Для коронавирусной инфекции весьма типичны проявления со стороны ЦНС. Например, при анализе данных выборки пациентов из госпиталей Уханя (n=214) у 25% пациентов были отмечены нарушения функции ЦНС, включая головокружение (17%), головные боли (13%), нарушения сознания (7,5%), острую цереброваскулярную патологию (3%), атаксию (0,5%) и судороги (0,5%) [1]. Ретроспективное исследование неврологических проявлений у тяжелобольных пациентов с COVID-19 (n=86) показало, что у 65% отмечен, по крайней мере, один неврологический симптом. У 20 (23,3%) пациентов наблюдались симптомы, затрагивающие ЦНС (включая делирий, цереброваскулярные заболевания и гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга), а у 6 (7%) — нервно-мышечные поражения [16].
В целом неврологическая симптоматика COVID-19 со стороны ЦНС включает такие проявления, как головная боль, головокружение, энцефалопатия (в том числе некротизирующая геморрагическая [17]), энцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит, менингит, ишемический и геморрагический инсульт, судороги, синдром Гийена—Барре, нарушения сознания [18] и нейропсихические расстройства (депрессия, делирий и др.). Рефрактерная дыхательная недостаточность, наблюдаемая у тяжелобольных пациентов с COVID-19, может быть связана с проникновением вируса SARS-CoV-2 в дыхательный центр продолговатого мозга [19]. В ПНС инфекция COVID-19 ассоциирована с миалгией, рабдомиолизом, синдромом Гийена—Барре. Кроме того, при COVID-19 страдает сенсорная сфера — характерны аносмия и агевзия.
Метаанализ 7 исследований (n=409) пациентов с COVID-19 показал, что основными неврологическими изменениями были головная боль (16,8%), головокружение (13,9%), изменение сознания (11,2%), острый вирусный менингит/энцефалит (6,1%), гипоксическая энцефалопатия (5,6%), эпилептические приступы (1,7%), невралгия (1,2%) и атаксия (0,7%) [20]. Результаты этого и других исследований суммированы в таблице.
Встречаемость различных неврологических проявлений на фоне COVID-19 (по результатам цитируемых в настоящей статье оригинальных исследований и метаанализов). Проявления расположены по убыванию средней частоты встречаемости
| Проявление | Частота (%) | Примечание |
| Аносмия/агевзия | 5—88 | Оба симптома могут возникать одновременно; ранняя симптоматика, сохраняется в течение всего периода заболевания |
| Миалгия | 11—54 | Связана с утомляемостью, аномальными уровнями креатинкиназы и воспалительных маркеров |
| Головная боль | 8—34 | Неспецифическая |
| Головокружение | 9—25 | Неспецифическое |
| Гипоксическая энцефалопатия | 5—9 | Также известны более тяжелые случаи — некротическая и геморрагическая энцефалопатия, энцефаломиелит (<1%) |
| Цереброваскулярные заболевания | 2—6 | В основном ишемические (редко — геморрагические), в том числе сопрождающиеся венозным тромбозом |
| Менингит/энцефалит | 4—7 | Острый, вирусный |
| Эпилептические приступы | 1—3 | — |
| Невралгия | <2 | Неспецифическая |
| Рабдомиолиз | <1 | — |
| Синдром Гийена—Барре | <1 | В том числе острая моторная аксональная нейропатия, синдром Миллера Фишера |
| Атаксия, судороги | <1 | Сопровождают энцефалопатию, инсульт |
Анализ ЭЭГ пациентов с COVID-19 (n=40) показал, что ЭЭГ без отклонений от нормы были отмечены у 42% пациентов. Основным неврологическим симптомом у 58% пациентов являлась спутанность сознания, сопровождающаяся патологической эпилептиформной активностью по ЭЭГ. Наиболее типичными аномалиями ЭЭГ у пациентов с коронавирусной инфекцией являлись комплексы пик—медленная волна, мультифокальные периодические разряды или ритмическая дельта-активность. При этом изменения ЭЭГ не были стереотипными или специфическими для COVID-19 [21].
Ретроспективное когортное исследование госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 (n=3218) показало, что 14% пациентов были выполнены МРТ или КТ головного мозга. Острый инсульт был наиболее частой (до 92,5% пациентов) находкой при нейровизуализации [22].
Механизмы патогенеза коронавирусной инфекции
После попадания вирусных частиц SARS-CoV-2 на слизистые оболочки носа, глаз, гортани, трахеи, нижних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта вирус стимулирует повышение высвобождения цитокинов, приводящее к повреждениям тканей. У пациентов с ослабленным иммунитетом вирус может проникать в мозг через сосудистые сети крови или периферические нервы [23].
Зачастую неврологические симптомы у пациентов с COVID-19 носят кратковременный характер и исчезают по мере выздоровления пациентов. В то же время клинических наблюдений, оценивающих долговременные последствия коронавирусной инфекции, практически не имеется. В тяжелых случаях течения COVID-19 наблюдается высокий уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-2 и рецептор ИЛ-2, -4, -10, -18, интерферон-γ, C-реактивный белок, фактор некроза опухолей (ФНО)-α, фактор роста колоний гранулоцитов, хемокин CXCL10, белок-хемоаттрактант моноцитов MCP-1, провоспалительный белок макрофагов MIF1α, ферритин и др.). Общеизвестно, что острая респираторная дисфункция и системное воспаление способствуют снижению когнитивных функций [24]. Гиперактивация провоспалительных факторов, повышение склонности к тромбообразованию и дисфункции эндотелия сосудов способствуют повышению риска цереброваскулярной патологии и дегенеративных изменений нервной ткани.
Проявления COVID-19 могут быть связаны с нарушением холинергической нейротрансмиссии, связанной с регуляцией нейровоспаления. Данная гипотеза основана на том факте, что некоторые из симптомов и клинических признаков COVID-19 (прежде всего, «цитокиновый шторм») можно объяснить дисфункцией холинергических противовоспалительных сигнальных путей. Например, никотиновый рецептор ацетилхолина α7 потенциально вовлечен в модулирование секреции провоспалительных цитокинов (и, следовательно, в подавление «цитокинового шторма»). Такие клинические проявления COVID-19, как аносмия и тромбоэмболические осложнения, также могут быть связаны с дисфункцией никотиновой холинергической системы [25]. Кроме того, инфицирование вирусом SARS-CoV-2 ассоциировано с формированием антител к рецептору ацетилхолина [26]. Поэтому воздействие на никотиновые холинергические рецепторы следует рассматривать как возможный вариант лечения неврологических последствий коронавирусной инфекции [27].
SARS-CoV-2 и нарушение целостности ГЭБ
Повышенный фон воспаления наряду с возможностью проникновения вирионов SARS-CoV-2 через ГЭБ способствует повреждению дыхательного центра в стволе головного мозга, что усугубляет гипоксию пациентов с COVID-19. Гипоксия стимулирует дальнейшее повреждение нервной ткани и разрушение ГЭБ, что приводит к формированию порочного круга «вирусная пневмония — гипоксия мозга — повреждение дыхательного центра — усиление гипоксии» и объясняет частую встречаемость неврологических нарушений у пациентов с тяжелым течением инфекции [17].
Важно отметить, что при повреждении ГЭБ у пациентов с COVID-19, подтвержденным ПЦР-тестом на вирус, цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) может быть полностью лишена вирусных частиц [26]. Например, в исследовании образцов ЦСЖ у пациентов с положительным тестом на вирус SARS-CoV-2 (n=31) целостность ГЭБ оценивалась так называемым альбуминовым коэффициентом Q (отношение концентрации альбумина в ЦСЖ к концентрации альбумина сыворотки крови) с поправками на возраст. Значения коэффициента Q были абнормально повышены у 58% обследованных пациентов, что указывает на нарушение целостности ГЭБ. В то же время исследование показало отсутствие РНК SARS-CoV-2 и антител к вирусу в ЦСЖ [27]. Следов вирусной РНК не было найдено и у пациентов с полирадикулонейропатией (синдром Гийена—Барре) [28]. В защите ГЭБ от проникновения вирусных частиц может играть важную роль состояние вирома конкретного пациента.
Аносмия/агевзия
Нарушения обоняния и вкуса — типичные симптомы у пациентов с легкой, среднетяжелой формами COVID-19. В многоцентровом исследовании (n=417) [29] о дисфункции обоняния сообщили 85,6% пациентов, вкуса — 88,0%. Обонятельная дисфункция появилась раньше других симптомов в 11,8% случаев. Среди 18,2% пациентов без обструкции дыхания через нос или ринореи гипосмия или аносмия наблюдались у 79,7%. Аносмия, связанная с SARS-CoV-2, может быть специфичным для COVID-19 симптомом [30].
Вероятные механизмы развития аносмии при COVID-19 включают: 1) прямое повреждение обонятельных и вкусовых сенсорных нейронов вирусными частицами (особенно на фоне дефицита цинка), 2) чрезмерную активацию воспалительных процессов в нервной ткани, 3) нарушение функционирования обонятельного и вкусового анализаторов [31]. SARS-CoV-2 инфицирует и повреждает зрелые и незрелые обонятельные сенсорные нейроны у экспериментальных животных [32]. После интраназальной инокуляции SARS-CoV-2 в тканях носовых раковин были обнаружены инфильтрация воспалительных клеток и повышение уровней провоспалительных цитокинов. Эти изменения достигали максимума ко 2—4-му дню после инфицирования на пике виремии.
Важно подчеркнуть, что аносмия/агевзия, наблюдаемые у большинства пациентов с COVID-19, могут объясняться не только ишемическим повреждением ЦНС или вирусным повреждением нейронных клеток в обонятельных луковицах, но и резким повышением концентраций ИЛ-6 в сенсорных нейронах. Как известно, ИЛ-6 играет одну из ключевых ролей в формировании цитокинового шторма [8], способствуя индукции белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, α1-антихимотрипсин, гаптоглобин, фибриноген, компоненты комплемента, ферритин и др.) и активации каскада коагуляции крови, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию.
Связь между утратой обоняния и повышением концентраций ИЛ-6 была продемонстрирована в клиническом исследовании пациентов с COVID-19 и расстройствами вкуса или запаха, которым не потребовалась интенсивная терапия (n=67). Синоназальный тест-22 (SNOT-22) использовался для оценки обонятельной функции. Опросник по вкусу и запаху протокола NHANES 2011—2014 (CDC 2013b) использовался для оценки вкусовых функций. У каждого пациента брали образец венозной крови для измерения уровня ИЛ-6. Были получены статистически значимые корреляции между снижением уровня ИЛ-6 и улучшением обоняния (p<0,05) и вкуса (p=0,047). Полученные результаты демонстрируют ключевую роль ИЛ-6 в патогенезе аносмии/агевзии у пациентов с COVID-19 [33] и показывают, что быстрое восстановление обонятельных и вкусовых функций можно объяснить просто снижением концентрации ИЛ-6 по мере выздоровления.
Хроническая и острая ишемия головного мозга на фоне COVID-19
Ретроспективное исследование показало, что среди пациентов с COVID-19 (n=219) у 4,6% развился острый ишемический инсульт (ОИИ). Эти пациенты с COVID-19 были значительно старше (75,7±10,8 года, без ОИИ — 52,1±15,3 года, p<0,001), чаще характеризовались тяжелым течением COVID-19 (81,8%, без ОИИ — 39,9%, p<0,01) и чаще страдали артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа или ишемической болезнью сердца (p<0,05). У этих пациентов также отмечены более высокие уровни С-реактивного белка (51,1±30,0 мг/л, пациенты без ОИИ — 12,1±11,0 мг/л, p<0,05) и D-димера (6,9±5,0 мг/л, без ОИИ — 0,5±0,5 мг/л, p<0,001) [34].
Анализ венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19, госпитализированных в Милане (n=388, 66±10 лет, 68% мужчин), показал, что 16% пациентов нуждались в интенсивной терапии и тромболизисе. Тромбопрофилактика была проведена у всех этих пациентов. Несмотря на это, тромбоэмболические осложнения были зарегистрированы у 28 пациентов в течение 24—72 ч после поступления в больницу. Эти осложнения включили венозную тромбоэмболию (n=16), тромбоэмболию легочной артерии (n=10), ОИИ (n=10), инфаркт миокарда (n=4) и диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию (n=8) [35].
Метаанализ 39 исследований пациентов с COVID-19 показал, что частота встречаемости ОИИ в среднем по объединенной выборке составила 1,2% (54/4466). Возраст этих пациентов составил 63,4±13,1 года, средний балл по шкале NIHSS — 19±8. Развитие ОИИ отмечался через 10±8 дней после появления симптомов COVID-19. У пациентов выявлено повышение D-димера (9,2±14,8 мг/л), фибриногена (5,8±2,0 г/л) и антифосфолипидных антител. Анализ МРТ указал на преобладание тромбоза и стеноза крупных сосудов (62%), за которыми следовали множественные сосудистые поражения (26%) [36].
Наличие у пациента COVID-19 является независимым фактором риска ОИИ [37]. В исследовании, проведенном в течение 2020 г., из пациентов с ОИИ, подтвержденным КТ (n=123), 46,3% имели COVID-19 (контроль — 18,3%, p=0,001). После поправок на возраст, пол и другие факторы сосудистого риска инфекция COVID-19 по-прежнему была достоверно ассоциирована с ОИИ (ОР 3,9; 95% ДИ 1,7—8,9; p=0,001).
Заболевания, которые утяжеляют течение COVID-19 (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и др.), также повышают риск неврологических осложнений [38]. В частности, повышенный уровень холестерина в крови может ускорить васкулопатию, вызванную SARS-CoV-2. Связанные с метаболизмом сопутствующие заболевания (ожирение, сахарный диабет) обычно сопровождаются дисфункцией эндотелиальных клеток, что делает эндотелиоциты более уязвимыми для вирусов. Увеличивая эндотелиальное воспаление, SARS-CoV-2 стимулирует образование атеросклеротических бляшек, тем самым провоцируя и усугубляя васкулопатию [39].
Энцефалит и менингит, ассоциированные с COVID-19
Энцефалопатия и энцефалит, ассоциированные с коронавирусной инфекцией, сопровождаются повышенным титром антител IgM на спайк-белок S1 коронавируса SARS-CoV-2 в ЦСЖ, а также повышенными уровнями ИЛ-1β, -6, -8, и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [40]. В то же время в ЦСЖ не было найдено коронавирусной РНК [41], как и в упоминаемых выше случаях повреждения ГЭБ.
Как известно, развитие менингита связано с инфицированием ЦНС менингококком N. meningitidis. Повреждая ГЭБ, вирус SARS-CoV-2 может стимулировать присоединение менингококковой инфекции. Случаи бактериального менингита значительно увеличились в 2020 г. по сравнению с 2018 г. (p=0,029) и 2019 г. (p=0,002) [42]. Проведенный нами более детальный анализ данных, собранных в работе [43], показал, что бактериальный менингит на фоне коронавирусной инфекции COVID-19 может быть ассоциирован с достаточно редкими штаммами N. meningitidis (Y, C и др.), а не с более распространенными штаммами возбудителя (B, W). Также интересно отметить, что у пациентов с COVID-19 и менингитом, вызванным редкими штаммами N. meningitidis, отмечалась более высокая чувствительность менингококков к пенициллину (MIC=0,045±0,021 мг/мл, нет COVID-19: 0,153±0,128 мг/мл, p=0,00146) и цефотаксиму (MIC=0,0043±0,0015 мг/мл, нет COVID-19: 0,009±0,008 мг/мл, p=0,005).
Нейродегенерация и демиелинизация при COVID-19
Пандемия COVID-19 резко отрицательно воздействует на состояние пациентов с нервно-мышечными расстройствами [43], в том числе с рассеянным склерозом [44], мышечными дистрофиями Дюшенна, Беккера и др. [45], мозжечковой атаксией [46]. Инфекция COVID-19 может вызывать потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга и увеличивать риск паркинсонизма, депрессии [47].
При COVID-19 встречаются различные демиелинизирующие поражения головного и спинного мозга: воспалительная демиелинизирующая полинейропатия [48], синдром Гийена—Барре, воспалительная васкулопатия ЦНС, сопровождающаяся повышением в крови титра антител к гликопротеинам олигодендроцитов и миелина [49].
Синдром Гийена—Барре — воспалительная полирадикулонейропатия, ассоциированная с вирусными инфекциями. Обзор 37 опубликованных случаев синдрома Гийена—Барре при COVID-19 показал, что среднее время от появления симптомов COVID-19 до развития синдрома Гийена—Барре составило 11 сут. В 1/2 случаев у пациентов с синдромом Гийена—Барре наблюдались признаки демиелинизации. У 76% пациентов с синдромом Гийена—Барре в ЦСЖ были найдены нарушения уровней альбумина, соответствующие повреждениям ГЭБ (упоминаемый выше коэффициент Q). Несмотря на это, тест образцов ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 был отрицательным у всех обследованных. Антиганглиозидные антитела в сыворотке крови отсутствовали у 15 из 17 обследованных пациентов. Пациенты получали однократный курс внутривенного введения иммуноглобулина G, и в большинстве случаев улучшение состояния пациентов с синдромом Гийена—Барре было отмечено в течение первых 8 нед [50].
Анализ нейрохимических маркеров у пациентов с новой коронавирусной инфекцией указал на повреждения и нейронов, и астроцитов. В плазме крови пациентов с COVID-19 (n=47) [51] были измерены концентрации белка легкой цепи нейрофиламента NfL (маркер внутриаксонального повреждения нейронов) и глиального фибриллярного кислого белка GFAp (маркер повреждения астроцитов). По сравнению с пациентами с легкой формой COVID-19 пациенты с тяжелым течением заболевания характеризовались более высокими концентрациями GFAp (p=0,001) и NfL (p<0,001) в плазме крови. При этом у пациентов с тяжелой формой инфекции пик концентрации GFAp снизился в ходе наблюдений (p<0,01), в то время как концентрации NfL показали устойчивый рост в течение всего периода исследования (p<0,01). Эти результаты указывают на сравнительно быстрое купирование повреждений астроцитов и более длительное, нарастающее повреждение аксонов.
О постгеномных исследованиях SARS-CoV-2 и патогенном влиянии коронавируса на виром человека
В эпоху постгеномных исследований системная биология вышла на новый уровень обобщения данных. В постгеномной парадигме патофизиологические процессы и эффекты тех или иных лекарств рассматриваются по отношению не к ограниченному количеству показателей, а к целостным массивам биологических структурных единиц: геному (совокупность всех генов организма), протеому (совокупность всех белков организма), микробиому (совокупность всех бактерий-комменсалов конкретного пациента) и др. Такой подход позволяет проводить комплексную оценку патофизиологии заболеваний и эффектов лекарств (например, воздействие на микробиом [52]).
В частности, полногеномные и транскриптомные исследования позволили описать пейзаж генетических факторов хозяина, вовлеченных в инфицирование SARS-CoV-2. Анализ ассоциаций по всему транскриптому выявил 114 генов, связанных с ответом на эту вирусную инфекцию. Большинство этих генов содержалось на 6-й хромосоме в так называемом локусе HLA, содержащем гены, кодирующие человеческие лейкоцитарные антигены класса II. Кроме того, восприимчивость к инфицированию SARS-CoV-2 была связана с геном, кодирующим эпителиально-специфический репрессор транскрипции, участвующим в заболевании дыхательных путей (ген EHF). Также была подтверждена ассоциация тканеспецифической экспрессии белка АПФ (ген ACE2) в изменении восприимчивости к SARS-CoV-2 [53].
По отношению к коронавирусной инфекции COVID-19 важно понимать, что постгеномная биология только начинает осознавать роль эндогенных вирусов человека в восприимчивости организма к SARS-CoV-2, в том числе в формировании тяжелой неврологической картины при нарушении ГЭБ. По сравнению с микробиомом (совокупность бактерий-симбионтов) совокупность вирусной эндогенной флоры человека (так называемый виром) изучена недостаточно. Этот глубокий пробел в знании системной биологии и вирусологии человека особенно опасен на фоне новых вирусных пандемий, включая COVID-19.
В отличие от многочисленных исследований микробиома человека первое всестороннее исследование вирома человека у здоровых людей было опубликовано в июне 2020 г. Данные РНК-секвенирования получены из образцов 51 соматической ткани, взятых от 547 здоровых добровольцев. В результате было выявлено 39 видов вирусов, которые встречаются у здоровых людей в различных тканях [54]. В общей сложности 1424 белка клеточной мембраны человека составляют рецептор вирома человека [55].
Таким образом, у здоровых людей без каких-либо неврологических симптомов существует комплекс не только бактериальных симбионтов (микробиом), но и вирусных симбионтов (виром). В частности, анелловирус Torque teno (TTV) был обнаружен в широком спектре тканей человека, и его наличие не ассоциировано с избыточной активацией интерфероновой защиты [56].
Анелловирусы передаются от матери или из окружающей среды в раннем возрасте, причем независимо от пола, социально-экономических условий и географического местоположения. Широкая распространенность анелловирусов в популяциях человека наряду с отсутствием достоверных ассоциаций анелловирусов с какими-либо заболеваниями позволяет предполагать, что TTV — компонент здоровой микрофлоры. Последнее предположение подтверждается присутствием этих вирусов во многих различных тканях, существованием множества видов и вариантов вирусов, отсутствием интерферонового ответа на анелловирусы [55] и успешным взаимодействием TTV с организмом человека за счет регуляции сигнальных каскадов N-myc/NMI/STAT [56].
Более того, TTV и другие анелловирусы могут играть существенную роль в поддержании противовирусной защиты организма в целом. Известно, что около 100 млрд вирионов TTV генерируется в организме человека за 1 сут, и почти все эти вирионы в плазме полностью элиминируются ежедневно [57], тем самым поддерживая в рабочем состоянии систему противовирусной защиты тканей и элиминации вирусных частиц. Последнее препятствует проникновению вирусных частиц через ГЭБ даже при частичном повреждении барьера, которое отмечается на фоне неврологических осложнений COVID-19.
Клинический пример
Представленные выше результаты систематического компьютерного анализа литературы подтверждаются в реальной клинической практике. Для иллюстрации приводим собственное наблюдение.
Пациент Б., 59 лет, поступил в инфекционное отделение ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» (КОКБ).
Диагноз при поступлении: COVID-19, вирус идентифицирован 27.07.2020.
Анамнез заболевания: со слов пациента, в течение последних 14 дней не посещал другие страны или регионы РФ, контакт в течение последних 14 дней с лицами, инфицированными 2019-nCoV, или лицами, находящимися под наблюдением по инфекции, вызванной 2019-nCoV, отрицает. За 2 нед до госпитализации появились головная боль, выраженная общая слабость, кашель, одышка, миалгии. Температура 39,5 °C. Лечился амбулаторно: жаропонижающие, противовирусные препараты (названия не помнит). Улучшения не было. Госпитализирован в инфекционное отделение ГАУЗ «КОКБ», где на рентгенографии легких выявлена правосторонняя нижнедолевая пневмония. Мазок на COVID-19 положительный.
Анамнез жизни: не курит. Наркотические средства не употребляет. Хронические заболевания отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен.
На момент поступления: общее состояние средней тяжести. Рост 173 см, вес 72 кг. Кожные покровы влажные, бледной окраски. Выраженных отеков нижних конечностей нет. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Перкуссия легких: укорочение легочного звука, SpO2 93%. Аускультация: дыхание везикулярное ослабленное справа, сухие хрипы справа.
Частота дыхательных движений (ЧДД) 20 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 81 уд/мин. Артериальное давление (АД) 115/83 мм рт.ст. Симптомы поколачивания: поколачивание по поясничной области безболезненное.
Мочеиспускание не нарушено. На основании данных анамнеза, клинической картины, рентгенографии легких, результата положительного анализа на COVID-19 от 11.08.2020 выставлен диагноз: коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (подтвержденная), средняя форма U07.1. Осложнения основного заболевания: внебольничная правосторонняя нижнедолевая пневмония. ДН 0-1.
Результаты обследований при поступлении: общий анализ крови — экспресс л. 6,94·109/л; эр. 4,02·1012/л; Hb 127,7 г/л; гематокрит 38,2%; MCV (средний объем эритроцитов) 95 фл; MCH (среднее содержание Hb в эр.) 31,8 пг; MCHC (средняя концентрация Hb в эр.) 334 г/л; тр. 135,7·109/л; сегментоядерные н. 80%; лимф. 16%; мон. 4%.
Биохимический анализ крови: билирубин 4,9 мкмоль/л; глюкоза 6 ммоль/л; мочевина 4,7 ммоль/л; креатинин 92 мкмоль/л; калий 4,5 ммоль/л; натрий 139 ммоль/л; аспартатаминотрансфераза 75 Ед/л; аланинаминотрансфераза 65 Ед/л; С-реактивный белок 53,2 мг/л; лактат 3,08 ммоль/л; ферритин 1576 мкг/л.
Гемостаз-экспресс: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) 33 с; протромбиновый индекс (ПТИ) 100%; тромбиновое время 14 с; фибриноген 5,11 г/л; РФМК 21 мг/100 мл; Д-димер 1350 нг/мл.
Рентгенография органов грудной клетки при поступлении: на фоне усиления и деформации легочного рисунка справа в прикорневом, нижних отделах инфильтрация. Корни малоструктурны. Синусы свободные. Диафрагма расположена правильно. Сердце не увеличено. Заключение: полисегментарная пневмония справа.
ЭКГ при поступлении (27.07.2020): ритм синусовый, ЧСС 82 в 1 мин. Электрическая ось сердца нормальная. ЭКГ без патологии.
Назначена терапия:
1. Азитромицин 500 мг 1 р/д внутрь на 5 дн.;
2. Бронхорус 30 мг 3 р/д внутрь;
3. Левофлоксацин 5мг/мл 100 мл 2 р/д в/в;
4. Беродуал 2 мл 2 р/д ингаляционно;
5. Эниксум 10000 МЕ/мл 0.4 мл 2 р/д п/к;
6. Натрия хлорид 0.9% 500 мл 1 р/д в/в капельно;
7. Калия хлорид 4% 30 мл 1 р/д в/в капельно;
8. Термометрия;
9. Прон-позиция;
10. Оральная регидратация;
11. Кислородотерапия;
12. Иммард 400 мг 2 р/д внутрь на 1 дн.;
13. Перфалган 10 мг/мл 100 мл 1 р/д в/в капельно;
14. Аскорбиновая кислота 5% 2 мл 1 р/д в/в капельно;
15. Иммард 200 мг 2 р/д внутрь на 5 дн.;
16. Ванкомицин 1 гр 2 р/д в/в капельно через 1 дн. на 5 дн.;
17. Стерофундин 1000 мл 1 р/д в/в капельно;
18. Дексаметазон 4 мг 2 мл 1 р/д в/в капельно на 2 дн.
29.07.2020, через 2 сут после госпитализации, состояние пациента резко ухудшилось: ночью появились сильные диффузные головные боли, распирание в области глазных яблок, снижение памяти на текущие события (не помнит когда был госпитализирован). Жалобы на эпизоды головокружения, кратковременную потерю памяти на текущие события.
При осмотре: состояние ближе к тяжелому; пульс 90 уд/мин, ЧСС 90 уд/мин, ЧДД 18 в 1 мин, АД 120/70 мм рт.ст., температура 38,6 °C. SpO2 95 на О2%.
Рекомендовано дообследование: 1. КТ органов грудной клетки с болюсным контрастированием (имеется диссонанс между клиникой и рентгенологической картиной); 2. Консультация невролога.
29.07.2020 консультация невролога: в сознании. Контактен. Дезориентирован. Когнитивные функции снижены. Инструкции выполняет с трудом, на вопросы отвечает. Менингеальных знаков нет. Глазные щели, зрачки S=D. Фотореакции и корнеальные рефлексы сохранены. Движение глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Лицевая мускулатура симметричная. Язык по средней линии. Парезов нет. Мышечный тонус D=S, не изменен. Сухожильные рефлексы D=S, низкие. Рефлекс Бабинского отрицательный с двух сторон. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Четких чувствительных нарушений нет. Функции тазовых органов контролирует.
Рекомендовано: КТ-головного мозга для исключения очагового поражения головного мозга.
Результаты обследований
КТ органов грудной клетки с в/в болюсным контрастным усилением Омнипак 350 — 50 мл. Исследование проведено в высокоразрешающем мультиспиральном режиме с последующими 3D, MPR и MIP реконструкциями. Объем легких сохранен. В обоих легких множественные полимфорные участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» на фоне утолщенного внутридолькового интерстиция различной степени выраженности, более выражено в нижней доле правого легкого, где отмечены явления консолидации. Оценочный объем поражения около 25%. Признаков деструкции не найдено. Бронхо-сосудистый рисунок не изменен. Средостение структурно, не смещено. Легочная артерия и грудная аорта не расширены, дефектов контрастирования не найдено. Трахея без патологии. Бронхи 1—3-го порядка проходимы. Плевральные полости без особенностей. Лимфатические узлы не увеличены. Заключение: двусторонняя полисегментарная пневмония предположительно вирусной этиологии (КТ 1-2).
КТ головного мозга
Исследование проведено в высокоразрешающем мультиспиральном режиме с последующими 3D, MPR и MIP реконструкциями. Расширены наружные и внутренние ликворные пространства. Ширина III желудочка 9 мм. В полостной системе и над/подоболочечно крови не найдено. Соотношение плотностей серое/белое вещество обычное. Срединные структуры головного мозга не смещены. В базальных ядрах с обеих сторон симметричные слабовыраженные участки аморфной кальцинации. В обеих гемисферах большого мозга слабовыраженные небольшие участки снижения плотности. КТ-признаков каких-либо органических макроскопических изменений объемного характера со стороны вещества головного мозга и его структур на момент настоящего исследования не выявлено. Выраженная кальцинация передней трети серпа большого мозга. Костно-деструктивных изменений не отмечено. Заключение: признаки атрофических изменений мозга.
Повторная консультация невролога
Диагноз: энцефалопатия неуточненная, вероятно, вирусного генеза. Хроническая ишемия головного мозга 2 ст. Коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (подтвержденная), средняя форма U07.1
Рекомендовано: для коррекции неврологических нарушений нейропротекторная терапия: 1) Цитиколин (Нейпилепт) 1000 мг в/м 10 дней, 2) Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Нейрокс) 500 мг в/м 10 дней.
10.08.2020, через 14 дней, состояние пациента улучшилось, вся неврологическая симптоматика регрессировала. Неврологом дана рекомендация: наблюдение у невролога по месту жительства, продолжение нейропротекторной терапии 1—2 мес.
Обсуждение предложенной неврологом терапии
В настоящее время отсутствуют рекомендации по ведению пациентов с COVID-19 и когнитивными нарушениями [58], поэтому выбор препарата основывался на следующих принципах: 1) совместимость с базовой терапией и 2) наличие дополнительного противовоспалительного, антигипоксического эффектов, выраженного нейромедиаторного действия.
Оба препарата совместимы с рекомендованными лекарственными средствами для терапии новой короновирусной инфекции, при этом Цитиколин (Нейпилепт) за счет снижения уровня арахидоновой кислоты, позитивного воздействия на CD кластер снижает повреждающее действие на нейроны «цитокиного шторма» [59], хотя препарат обладает меньшим воздействием на секрецию холина, чем холина альфосцерат, комбинация холина и цитидина является универсальным инструментом для снижения проявлений ишемии головного мозга, стабилизации когнитивного статуса, превосходя стандартные преимущества холина. Разнообразные биомеханизмы Цитиколина квалифицируют его как препарат для терапии не только для острой стадии болезни, но и для восстановления мозга в отсроченном периоде, придавая статус универсального ноотропного соединения. В то же время Нейрокс, являясь мощным энергокорректором, антиоксидантом и антигипоксантом, проявляет свой лечебный эффект на клеточном уровне, улучшая клеточный метаболизм, уменьшает нейровоспаление путем ингибирования эффектов провоспалительных факторов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и лейкотриена В4 [59], позволяет уменьшить явления гипоксии как в остром, так и в отсроченном периоде вирусного повреждения нейрона, улучшив тем самым клинический статус пациента.
Заключение
Результаты систематического компьютерного анализа 2374 публикаций по неврологическим проявлениям COVID-19 позволили описать комплекс взаимодействий инфицированием SARS-CoV-2, нарушениями обмена нейротрансмиттеров, микронутриентами, хроническим и острым воспалением, энцефалопатией, ишемией головного мозга и нейродегенерацией (в том числе демиелинизацией). Наиболее типичным неврологическим проявлением COVID-19 является аносмия/агевзия, обусловленная ишемией, нейродегенерацией и/или системным повышением уровней провоспалительных цитокинов. COVID-19 провоцирует ишемический инсульт, синдром Гийена—Барре, менингит и мигрень, нейродегенеративные заболевания. Коронавирусная инфекция существенно отягощает течение рассеянного склероза, миопатий и в долговременной перспективе способствует усилению нейродегенеративных изменений. Кроме того, избыточно жесткие карантинные меры стимулируют развитие нейропсихических расстройств (посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, депрессия).
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 19-07-00356.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.