Проблема преодоления лекарственной резистентности требует комплексного подхода, включающего синтез достижений нейрофизиологии, нейрохимии, психофармакологии и клинической психиатрии.

Понятие лекарственной резистентности с позиций фармакологии предполагает отграничение данного феномена от терапевтической резистентности. В психиатрии терапевтическая резистентность — значительно более широкое понятие, чем собственно резистентность к лекарственной терапии. В этот термин, помимо устойчивости к лекарственному пособию, включаются и многие другие факторы (психотерапевтические аспекты, комплаентность, стигматизация психически больного и т.д.), сказывающиеся на эффективности лечения в целом [1, 2].

Традиционным является деление лекарственной резистентности на первичную и вторичную [3, 4]. С позиций фармакологии можно говорить о моно- и полирезистентности. При этом обе формы могут встречаться в виде первичной (генуинной) и вторичной (ятрогенной). В психиатрии известны состояния первичной резистентности, напрямую связанные с определенными психическими нарушениями, например наличие в структуре заболевания деперсонализационной или обсессивной симптоматики [5—9]. Появление подобной симптоматики в клинической картине в ходе лечения приводит к трансформации психической картины заболевания и позволяет предполагать генуинные причины, исходно сопряженные с нейрохимической патологией текущего психического расстройства. Вероятно, нейрохимические аспекты патогенеза психических заболеваний в соответствии с нозологическими формами являются не статическими состояниями, а активным процессом, сопряженным с симптомо-/синдромокинезом. Есть основания считать, что значительную роль здесь играют нарушения моноаминергических процессов [10].

Оценивая изменения активности нейрохимической передачи с точки зрения фармакологического анализа, можно утверждать, что средства, влияющие на видосохраняющие формы поведения, ассоциированы с изменением активности моноаминергических систем головного мозга [11]. Моноаминергические нейроны локализуются преимущественно в областях заднего и среднего мозга, а их афферентные проекции иннервируют структуры переднего мозга (лимбическую систему, базальные ганглии и кору больших полушарий). Учитывая, что до 40% и более синапсов ЦНС используют в качестве посредников действия моноаминергические химические структуры, можно полагать, что значительная часть синаптических взаимодействий реализуется через те же медиаторы, но в рамках физиологического взаимодействия клеток, через вставочные нейроны, функционирующие в локальных нейрональных сетях. Начиная с первых исследований E. Kandel, а также в работах других исследователей [12—16] организация отдельных нейрональных сетей представлена в виде модульной структуры не только в коре мозга, но и в подкорковых образованиях. За последнее время доктрина модульной организации работы ЦНС стала общепризнанной [17].

В дополнение к сказанному выше все этапы нейрональных взаимодействий, опосредующие развитие физиологических функций, наряду с системами моноаминов модулируются активностью различных ко-медиаторов (пептидной и непептидной природы) [18], изменяющих ответы нейронов в локальных нейрональных сетях головного мозга. Взаимодействие между моноаминами и отдельными модуляторами в ходе изменения физиологических функций вполне согласуется с концепцией G. Edelman и V. Mauntcastle [12] о нейрональной модульной организации работы мозга.

С другой стороны, хорошо известна концепция организации функций, предложенная Джексоном¹, согласно которой в основе деятельности ЦНС лежит принцип вертикализации контроля функций, согласующийся с эволюционным функциональным развитием мозга [19]. В соответствии с этой концепцией за развитие наиболее эволюционно древних форм поведения отвечают наиболее каудально расположенные отделы мозга.

Обе концепции организации деятельности мозга согласуются с работами Н.П. Бехтеревой, постулировавшей наличие «гипотетических» звеньев «жесткого» и «гибкого» регулирования мозговых функций [20]. Можно полагать, что поддержка выполнения эволюционных/базовых программ поведения контролируется системами, локализованными в каудальных отделах («жесткие звенья»), а эволюционно обусловленное усложнение высших функций мозга реализуется через ростральные системы модульной организации («гибкие звенья», имеющие высочайший уровень нейрональной пластичности). Вероятно, при психических нарушениях, в случае ограниченной способности модульных систем, контроль поведения замыкается на «низком» уровне исполнения программ эволюционно примитивного поведенческого ответа.

Как указывалось ранее, моноаминергические системы мозга (ядра, содержащие однородные клетки, на концах которых высвобождаются моноамины) располагаются в каудальных отделах, но их длинноаксонные проекции уходят в лимбические структуры, базальные ганглии и кору мозга, где контроль нейрональной активности может определяться эффектами специфических модуляторов, тормозящих или усиливающих действие моноаминов в локальных нейрональных сетях [14].

Большинство психотропных препаратов оказывает непосредственно моноаминопозитивное (антидепрессанты и др.) либо моноаминонегативное (антипсихотики) действие. Часть моноаминопозитивных средств оказывает свой эффект за счет непрямого действия, тогда как антипсихотики в большинстве являются прямыми антагонистами специфических рецепторов [21]. Изменение уровня синаптического давления на нейроны сказывается на компараторной активности отдельных клеток и функционировании локальных нейрональных сетей. Компараторная активность нейрона подразумевает способность клетки сравнивать (сопоставлять) количество деполяризующих и гиперполяризующих афферентных сигналов. В случае преобладания возбуждающих (деполяризующих) сигналов сам нейрон также деполяризуется и вносит вклад в работу нейрональной сети, в обратном случае нейрон остается в состоянии покоя и не участвует в проведении сигнала по нейрональной сети.

Влияние нейротропных препаратов моноаминергического действия может сказываться как на изменении психической деятельности, так и на выраженности фундаментальных функций. Последние должны быть более устойчивы к действию любых эндогенных нейрохимических нарушений и экзогенных нейротропных препаратов, чем система модульного контроля исполнения функций.

При всем сказанном выше биоритмические функции мозга, в известной мере контролирующие ультра-, цирка- и инфрадианные ритмы, также сопряжены с формами видосохраняющего поведения (в эволюционном аспекте развития они претерпевали определенные изменения). Роль ритмоводителей в ЦНС выполняют специальные осцилляторы, основу которых составляют нейроны-пейсмеккеры [10, 22, 23] и, возможно, локальные нейрональные сети, способные (в силу развитых реверберационных механизмов) длительно поддерживать состояние периодического ритмического возбуждения. Причем нейроны-пейсмеккеры определяются не только в каудальных, но и в корковых образованиях мозга. Можно предположить, что наличие нейронов-пейсмеккеров в надсегментарных областях мозга скорее всего предопределяет устойчивые индивидуальные формы врожденного/семейного поведения и личностные особенности поведения. Если подобные персонифицированные формы психических процессов (личностные характеристики) являются детерминированными феноменами, они также способны индивидуально разнообразить видосохраняющие формы поведенческих программ.

Активность и устойчивость этих процессов во многом определяет потенциальную курабельность пациентов. Охранительное/защитное, половое и пищевое поведение можно рассматривать как феномены, состоящие из множества взаимодействующих подпрограмм, вариабельность которых определяется сенсорными, идеаторными, аналитическими процессами, обеспечивая на выходе формирование поведенческих ответов, с которыми по существу имеет дело врач-психиатр.

Вполне объяснимо, что действие психотропных препаратов сравнительно редко сказывается на индивидуальных особенностях психического состояния. Свидетельством тому в практике психиатрии является отсутствие специфической фармакологической коррекции симптомов при расстройствах личности. Фактически возможности корректирующих мероприятий ограничиваются пластическими функциями модульной реорганизации высших функций. В рамках моноаминовой парадигмы нарушение контроля основных форм поведения, включающих простейшие поведенческие программы, позволяет описать компульсивность, настороженность, агрессию, тревогу, стереотипии, особенности гипо- или гиперсексуального поведения и др. В той или иной степени вмешиваясь в активность нейрональных систем, исполняющих эти функции, препараты и реализуют свое, зачастую малопредсказуемое действие. В связи с этим очевидно, что для «нормализации» поведения нередко применяют антипсихотики широкого спектра фармакологической активности.

Как утверждают психологи, в своей повседневной деятельности человек вряд ли использует больше 10% всех ресурсов мозга. Вероятно, что оставшиеся «неиспользованные возможности» в известной мере зависят от пластических процессов адаптационного характера, модулирующих поведение и определяющих потенциальное развитие функций.

Изложенные представления о физиологической организации деятельности мозга согласуются с нейрохимическими аспектами действия препаратов на моноаминергические процессы. Особенно это касается данных экспериментальных фармакологических исследований на животных, и отчасти клинической практики терапии пациентов [21, 24—27].

Таким образом, состояние психической патологии, с нейрофизиологической точки зрения, является устойчивой констелляцией взаимодействующих детерминированных и локальных функциональных нейрональных сетей, где межнейрональные связи осуществляются классическими медиаторами и модулируются ко-трансмиттерами [18]. С позиций нейрохимии и нейрофизиологии, состояние патологии можно рассматривать как устойчивый нейрохимический метаболизм. Очевидно и то, что резистентные к лекарствам состояния (если препараты были использованы в адекватных дозах и в необходимом для развития специфических эффектов временном периоде) также можно рассматривать в рамках сложившихся стойких изменений нейрохимического гомеостаза.

Препараты, обладающие психотропным действием, взаимодействуют с нейрохимическими мишенями, изменяя физиологическую эффективность медиаторных процессов в нейрональных сетях. Как уже отмечалось, активность медиаторной передачи определяет выраженность синаптического давления на отдельные нейроны, что модулирует компараторную функцию клеток и нейрональных сетей. Все эффекты психотропных препаратов описываются суммой быстрых и медленных эффектов [28]. Как правило, быстрые эффекты напрямую связаны с непосредственным синаптотропным действием, тогда как медленные специфические эффекты являются результатом перестройки межмедиаторных взаимодействий при продолжительном назначении лекарств. В последнем случае действие препаратов сказывается и на активности «жестких звеньев» (в экспериментальных условиях у «психически здоровых» животных), в то время как на быстрые синаптотропные эффекты могут развиваться вторичные компенсаторные реакции. По всей видимости, подобный эффект может отмечаться в раннем периоде назначения препаратов, причем в диапазоне, не превышающем средних терапевтических доз. По этой причине ранний отклик на препарат (изменение психического состояния, не затрагивающее фундаментальных форм поведения) предполагает развитие потенциального действия, но не позволяет предположить его направленность в случае значительных адаптационных возможностей при изменении нейрохимического гомеостаза. По той же причине психотропные препараты (в заведомо действующих дозах) в рамках формирования лекарственного гомеостаза способны прогнозируемо изменять только активность пищевого и полового поведения, эмоциональных реакций, циркадианных ритмов, и только тесно сопряженных с ними (в рамках программ поведения) «индивидуальных» реакций.

Действие психотропных средств сопряжено с патологическим нейрохимическим гомеостазом, развивающимся вследствие нейрохимических расстройств патопластического характера, связанного как с адаптацией, так и дезадаптацией уязвимых звеньев генетически детерминированных форм патологического поведения.

Таким образом, сформированный de novo статус резистентности представляет собой «гибридное» состояние нейрохимических процессов, сочетающее в себе лекарственные изменения и нарушения, определяемые первичным патологическим процессом, свойственным соответствующему заболеванию. Способы преодоления данного состояния в известной мере должны быть направлены на ликвидацию одного из факторов, сформировавших это состояние. К таким факторам в первую очередь относится лекарственное воздействие, поэтому исключение его само по себе должно приводить к дестабилизации сформированной de novo системы. Ранее в работах по преодолению терапевтической резистентности были описаны способы «обрыва/отмены» терапии [29, 30]. Вероятно, в ситуации, когда резистентное состояние развилось на фоне стабильной клинической картины заболевания, приемлемым способом решения проблемы является длительный период отмены, проводимый после лечения средними или высокими дозами препарата.

Следует заметить, что формирование лекарственной резистентности при использовании агонистов и антагонистов синаптической передачи имеет разные механизмы развития резистентного состояния. Если фактором, участвующим в формировании резистентности, являются препараты миметического действия (агонисты), «обрыв» должен приводить к «абстиненции» как в случае с гормонами и аддиктивными психоактивными препаратами [31, 32]. Усилить явления подобной «абстиненции» можно кратковременной адъювантной терапией специфическим антагонистом (например, антипсихотиком). В обратной ситуации, когда резистентность формируется при лечении антагонистами, применение избирательных средств полярного действия, вероятно, не является оправданным, поскольку активность медиаторных процессов в эффекторных зонах в условиях блокады рецепторов компенсаторно повышается («up-regulation») [21]. Любопытно, что и само патологическое состояние, сопряженное, к примеру, с гиперактивностью дофаминового гомеостаза, может иметь, по крайней мере, две функциональные составляющие, связанные с активацией процесса: увеличение выброса медиатора, с одной стороны, или увеличение плотности постсинаптических рецепторов при их недостаточном количестве — с другой. В том и другом варианте повышается эффективность фоновой синаптической передачи.

При попытке коррекции рассматриваемого нарушения, в зависимости от эффективного действия препарата, связанного с количеством молекул препарата, образующих активный лиганд-рецепторный комплекс (количество молекул зависит от введенной дозы), нейрохимический ответ может приобретать противоположный характер. Поскольку пресинаптический рецептор всегда более чувствителен, чем постсинаптический, то недостаточное количество молекул для постсинаптической блокады блокирует только пресинаптические структуры, повышая выброс медиатора, что усугубляет нарушение. Естественно, что препараты с множественной антагонистической активностью могут изменять эффективность передачи в разных медиаторных системах неоднонаправленно, что резко снижает развитие потенциально прогнозируемого желаемого эффекта.

Как известно, разрушение рецепторного комплекса и освобождение рецептора возможны при назначении лиганда, имеющего большее сродство к рецептору, чем сродство препарата, применяемого ранее. Если речь идет о взаимодействии антидепрессантов и антипсихотиков, то для преодоления «антипсихотического гомеостаза» должен быть использован антидепрессант прямого действия, имеющий сродство к дофаминовому рецептору выше, чем таковое антипсихотика. К сожалению, группа антидепрессантов не имеет в своем классе прямых агонистов дофаминовых рецепторов, а использование препаратов непрямого действия вряд ли способно улучшить ситуацию, поскольку, как отмечалось выше, блокированная система и без того компенсаторно функционирует в режиме максимальной активности.

Резистентность, сформированную на фоне терапии антидепрессантами, казалось бы, проще дестабилизировать путем провокации «эндогенной абстиненции» кратковременным назначением антипсихотиков, близких по фармакологическому спектру, но с противоположным нейрохимическим действием. Однако при этом следует учитывать, что как бы близки не были спектры действия препаратов (например, трициклические антидепрессанты и фенотиазины), антипсихотики, являясь препаратами прямого действия, блокируют рецепторы на достаточно продолжительный период времени. Вероятно, в подобной ситуации их стоит применять кратковременно и в диапазоне малых доз, предпочитая препараты с быстрой элиминацией.

При всем сказанном существуют известные несоответствия в биологических эффектах, выявленные в экспериментах на животных, например при стимуляции серотонинергических систем в условиях функционирования «здорового» мозга и действии тех же препаратов при патологии. Усиление серотонинергических процессов у интактных животных отчасти моделирует состояние «депрессии» (снижение двигательной активности, подавление полового и пищевого поведения), тогда как применение серотонопозитивных антидепрессантов в клинических условиях, напротив, приводит к коррекции тех же самых симптомов. Эти данные подчеркивают важнейшую роль патологического состояния и исходного изменения нейрохимических процессов, когда в условиях «больного» мозга препараты могут оказывать противоположное действие. Принципиальным в данном случае является проведение исследований именно на «больном» мозге, а не в условиях нормального функционирования ЦНС.

Описанная выше фармакодинамическая ситуация может рассматриваться как вариант проведения «полярной» терапии — с поочередным назначением агониста и антагониста в режиме, исключающем формирование равновесной концентрации. Известны прямые стимуляторы дофаминовых рецепторов из группы антипаркинсонических препаратов (апоморфин, бромокриптин, лизурид, ропинирол и т.д.) [33]. Назначение подобных препаратов (агонистов прямого действия) после длительного применения прямых антагонистов оказывает выраженный миметический эффект, дестабилизируя сложившееся нейрохимическое состояние, поэтому появление симптомов, отражающих гиперфункцию (развитие обострения), требует прекращения назначения препарата и возврата к прежнему лечению. Можно допустить, что для эффективного применения метода может потребоваться несколько курсов поочередной смены терапии, способствующих восстановлению физиологического тонуса медиаторной передачи. Выбор доз и времени назначения препаратов подбираются индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации и чувствительности пациента к препаратам.

Для группы антидепрессантов также известны антагонисты рецепторов, которые используют при лечении серотонинового синдрома (например, ципрогептадин). По всей видимости, методически для преодоления резистентности в режиме «полярной» терапии более адекватным является применение избирательных препаратов, а не средств широкого спектра действия.

Вариант преодоления резистентности методом «сенсибилизации» также предполагает назначение средств, которые могут рассматриваться и как средства проведения «полярной» терапии (агонисты либо антагонисты в зависимости от исходного базового лечения), но в рекомендуемом режиме достижения равновесной концентрации для формирования устойчивой нейрохимии. Таким образом, при преодолении лекарственной резистентности путем «сенсибилизации» препараты должны применяться в режиме развития устойчивой концентрации и использоваться в диапазоне минимальных терапевтических доз с учетом временной продолжительности диссоциации комплекса «лиганд—рецептор» (для дофаминового рецептора около 14 сут) [34]. По определению синтетический лиганд всегда имеет более высокий аффинитет к молекуле рецептора, чем эндогенный медиатор. Однако плотность распределения рецепторов на мембране нейронов зависит от множества факторов, включая генетическую предрасположенность и внешние условия, способные изменять их количество. В режиме «сенсибилизации» в отличие от «полярной» терапии препараты широкого спектра могут оказаться более предпочтительными. В этом режиме создается нейрохимическое состояние, способное модулировать плотность распределения рецепторов на нейронах в эффекторных зонах.

В реальной практике основным фармакологическим способом преодоления терапевтической резистентности, пожалуй, остается комбинированное лечение. По-прежнему процент пациентов, получающих такое лечение в качестве базовой терапии, достаточно высок [3, 35]. Исходя из сказанного выше о развитии нейрохимического гомеостаза, подобная тактика предрасполагает к формированию резистентного состояния и является прогностически неблагоприятной. Кроме того, сочетанное назначение двух препаратов одного класса при сходном спектре действия (см. таблицу) предполагает развитие конкурентных отношений действующих молекул за один тип рецептора. В то же время анализ таблицы весьма условно отражает клиническую потентность антипсихотического действия, что свидетельствует о более сложных механизмах взаимодействия препаратов с нейрохимическими мишенями. При прочих различиях в спектре нейрохимической активности комбинация двух антипсихотиков (это же, хотя и в меньшей степени, относится и к антидепрессантам) с высокой вероятностью формирует специфический гомеостаз. Можно, кстати, отметить, что в отличие от антипсихотиков комбинированная терапия антидепрессантами достаточно распространена в некоторых странах.

Ранжирование антипсихотиков по выраженности аффинитета к основным типам рецепторов моноаминов и ацетилхолина

В психиатрической практике политерапия может обоснованно применяться с формальных позиций при лечении биполярного аффективного расстройства [36—38]. В большинстве остальных случаев вместо предполагаемого комбинированного лечения вполне можно изначально подобрать монотерапию, используя имеющийся арсенал лекарственных препаратов и ориентируясь на спектр их нейрохимического действия. Значительно сложнее перейти на монотерапию с комбинации препаратов, применяемых в качестве базового лечения, в силу уже сложившегося нейрохимического гомеостаза.

Итак, варианты преодоления лекарственной резистентности при лечении психической патологии зависят от нейрохимических механизмов ее формирования. С учетом различий в направленности влияния психотропных препаратов на синаптическую передачу (агонисты/антагонисты)выбор фармакологической стратегии преодоления резистентности должен определяться характером фармакодинамических эффектов базовой терапии.

¹ Теория J. Jackson, (1864) – обобщение, согласно которому нервная система устроена по принципу иерархии: нижележащие её уровни находятся под контролем вышерасположенных (не в пространственном, а в функциональном отношении).