Гареева А.Э.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБНУ «Институт биохимии и генетики» Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наук

Бадретдинов У.Г.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ахметова Э.А.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Киняшева К.О.

ФГБНУ «Институт биохимии и генетики» Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наук

Насибуллин Т.Р.

Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук

Самигуллина Л.И.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Тимербулатов И.Ф.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Тимербулатова М.Ф.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Асадуллин А.Р.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Роль генетических факторов в развитии суицидального поведения у лиц с зависимостью от синтетических катинонов

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10): 69-77

Просмотров : 375

Загрузок : 5

Как цитировать

Гареева А.Э., Бадретдинов У.Г., Ахметова Э.А., Киняшева К.О., Насибуллин Т.Р., Самигуллина Л.И., Тимербулатов И.Ф., Тимербулатова М.Ф., Асадуллин А.Р. Роль генетических факторов в развитии суицидального поведения у лиц с зависимостью от синтетических катинонов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10):69-77.
Gareeva AE, Badretdinov UG, Akhmetova EA, Kinyasheva KO, Nasibullin TR, Samigullina LI, Timerbulatov IF, Timerbulatova MF, Asadullin AR. The role of genetic factors in the development of suicidal behavior in individuals with dependence on synthetic cathinones. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(10):69-77.
https://doi.org/10.17116/jnevro202012010169

Авторы:

Гареева А.Э.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБНУ «Институт биохимии и генетики» Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наук

Все авторы (9)

a:2:{s:4:"TEXT";s:68656:"

Суицидальное поведение (СП) является сложным многофакторным и распространенным явлением, в развитии которого играют роль генетические и средовые факторы. Коэффициент наследуемости СП составляет h2=45% [1].При этом эпидемиологические исследования демонстрируют факт накопления суицидального поведения в семьях [2]. Согласно модели суицидального континуума, суицидальное поведение включает мысли, намерения, попытки и завершенный суицид [3]. В настоящее время чрезвычайно актуальным является поиск генетических маркеров суицидального поведения в зависимости от фенотипа.

СП коррелирует с зависимостью от психоактивных веществ (ПАВ) и расстройствами настроения [2, 4]. Среди лиц, зависимых от психоактивных веществ, особенно велик риск развития суицидальных мыслей и попыток [3]. Частота суицидальных попыток варьирует и зависит от типа психоактивного вещества. При алкоголизме она составляет 16—29% [3], при кокаиновой наркомании — 32—44% [3], а при злоупотреблении опиатами — 39,3—42,7% [3]. У лиц, потребляющих синтетические катиноны (СК), наблюдается рост суицидов, особенно в состоянии отмены [5].

Среди потребителей рекреационных наркотиков все более популярными становятся синтетические производные катинона — «легальные наркотики» или «дизайнерские наркотики», отчасти из-за повышенного внимания средств массовой информации, онлайн маркетинга и широкой доступности [6]. СК являются мощными ингибиторами обратного захвата дофамина, серотонина и норадреналина [6]. Эти соединения могут влиять на дофаминергическую нейротрансмиссию в системе вознаграждения головного мозга, вовлеченной в патогенез развития зависимости от психоактивных веществ [6—8]. Некоторые СК могут вызывать эффекты, подобные другим психоактивным веществам, таким как кокаин и метамфетамин [6, 9]. Было выявлено, что употребление новых СК может влиять на экспрессию генов дофаминергической системы [6].

Результаты нейробиологических исследований показали, что в основе аддиктивного поведения и СП лежат изменения в функционировании нейромедиаторных систем головного мозга, что свидетельствует в пользу общности патогенетических механизмов этих расстройств [3]. Генетические исследования указывают на наличие общих генов или перекрест генов «genetic overlap», изменения в которых критичны для развития обоих заболеваний [2]. Так, гены серотонинергической и дофаминергической систем рассматриваются в качестве основных генов-кандидатов.

Цель данного исследования — выявление генетических факторов риска развития СП у зависимых от СК по полиморфным локусам генов дофаминергической и серотонинергической систем rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о., rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B.

Материал и методы

Обследовали 182 неродственных лица мужского пола с верифицированным диагнозом по МКБ-10 (рубрика F15) «Зависимость от стимуляторов», в моче которых методом газовой хроматомасс-спектрометрии, были обнаружены вещества/метаболиты группы синтетических катинонов (a-PVP, MDPV). Образцы крови зависимых от СК получали из Республиканского наркологического диспансера Минздрава Республики Башкортостан. Средний возраст обследованных составил 23,7±0,8 года.

На использование клинического материала было получено информированное согласие всех больных.

Критерии включения больных в исследование: наличие синдрома зависимости от стимуляторов, регулярное употребление СК в течение последнего полугода, отсутствие иных зависимостей, кроме как от кофеина и табака, возраст от 18 лет, родившиеся в Республике Башкортостан, основное время проживавшие на территории республики, отсутствие родственных связей между обследуемыми, мужской пол. Критерии невключения: отсутствие добровольного информированного согласия больного на участие в исследовании, наличие сопутствующей психической патологии (шизофрения, биполярное аффективное расстройство, эпилепсия) и выраженной неврологической симптоматики, женский пол, зависимость от других психоактивных веществ (кроме кофеина и никотина).

СП классифицировали и определяли при клиническом интервьюировании согласно классификации, предложенной П.Б. Зотовыми С.М. Уманским [10]: внутренние формы: антивитальные переживания, суицидальные мысли, суицидальные замыслы, суицидальные намерения; внешние формы: суицидальные попытки, завершенный суицид.

ДНК из венозной крови выделяли стандартным методом фенольной экстракции [11].

Анализ 6 полиморфных локусов генов дофаминергической и серотонинергической rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о. SLC6A3, rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и ПДРФ-анализом с последующим электрофорезом в 7—8% полиакриламидном геле [12—14].

Статистическая обработка. Для оценки роли исследуемых факторов в формировании предрасположенности к развитию СП использовался метод построения логистических моделей регрессии с пошаговым исключением наименее значимых факторов.

Для оценки адекватности полученных математических моделей использовались показатели площади под ROC-кривой (Area Under Curve — AUC) и 95% ДИ [15]. Анализ проводился с помощью пакета программ SPSS 22.0.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета.

Результаты

Данные, полученные при проведении логистического регрессионного анализа по всем изученным полиморфным вариантам генов, представлены в табл. 1 и 2. Было выявлено, что генотип rs6313*G/G гена HTR2A повышает (OR=1,75), а генотип rs6313*A/A гена HTR2A, напротив, понижает (OR=0,45) риск развития суицидальных мыслей у зависимых от СК. По остальным изученным полиморфным маркерам статистически значимых различий не обнаружено (см. табл. 1, 2).

Таблица 1. Оценка значения коэффициентов уравнения однофакторной логистической регрессии у зависимых от СК с суицидальными мыслями (СМ)

Предиктор

СМ

СМ в период интоксикации

СМ в период абстиненции

СМ в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,49

0,229

0,46

0,20

A1/A1

–0,33

0,23

0,72

0,42—1,23

–0,400

0,092

0,671

0,42—1,07

–0,26

0,26

0,77

0,49—1,21

–0,68

0,08

0,51

0,24—1,08

A1/A2

0,22

0,45

1,25

0,7—2,23

0,287

0,201

1,332

0,86—2,07

0,05

0,83

1,05

0,66—1,68

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

A2/A2

0,10

0,69

1,11

0,66—1,86

0,113

0,584

1,120

0,75—1,68

0,21

0,33

1,24

0,8—1,9

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

Константа

1,51

0,00

4,50

–0,476

0,003

0,621

0,79

0,00

2,19

2,52

0,00

12,44

DRD4_ rs4646984

0,40

0,581

0,91

0,44

L/L

–0,03

0,93

0,97

0,49—1,92

–0,205

0,493

0,815

0,45—1,46

–0,10

0,76

0,90

0,48—1,71

–6,68

1,00

0,001256

L/S

0,54

0,19

1,72

0,77—3,84

0,144

0,658

1,155

0,61—2,18

0,05

0,89

1,05

0,52—2,11

–5,68

1,00

0,003414

S/S

–0,51

0,38

0,60

0,19—1,87

0,061

0,907

1,063

0,38—2,96

0,05

0,93

1,05

0,34—3,22

12,36

1,00

233775,65

Константа

1,43

0,00

4,17

–0,349

0,211

0,706

0,87

0,00

2,38

8,84

1,00

6910,37

Аллель SLC6A3*10

0,65

0,09

1,92

0,9—4,12

–0,261

0,401

0,770

0,42—1,42

–0,17

0,61

0,84

0,44—1,62

–1,50

0,78

0,22

0,05—1,02

Константа

1,14

0,00

3,12

–0,288

0,234

0,750

0,92

0,00

2,50

3,53

0,72

34,00

SLC6A3_rs27072

0,17

–0,125

0,658

0,883

0,51—1,53

0,81

C/C

0,15

0,75

1,16

0,46—2,95

–0,483

0,052

0,617

0,38—1

–0,11

0,73

0,90

0,49—1,66

0,49

0,60

1,63

0,5—5,32

C/T

–0,68

0,09

0,50

0,23—1,12

0,608

0,127

1,836

0,84—4

–0,17

0,55

0,85

0,49—1,46

–0,38

0,47

0,69

0,27—1,72

T/T

0,53

0,46

1,70

0,42—6,92

–0,138

0,538

0,871

0,27

0,55

1,31

0,54—3,21

–0,12

0,74

0,89

0,21—3,81

Константа

1,95

0,00

7,05

0,262

0,93

0,00

2,54

2,60

0,43

13,47

HTR2A_rs6313

0,03

0,100

0,738

1,105

0,62—1,98

0,28

A/A

–0,81

0,01

0,45

0,24—0,83

–0,318

0,162

0,728

0,47—1,14

0,22

0,51

1,25

0,65—2,4

0,832

A/G

0,24

0,36

1,28

0,75—2,17

0,218

0,317

1,244

0,81—1,91

–0,36

0,13

0,70

0,44—1,11

12,619

0,998

302207

G/G

0,56

0,04

1,75

1,02—3,02

–0,436

0,014

0,647

0,14

0,56

1,15

0,72—1,85

–6,142

0,998

0,002151

Константа

1,32

0,00

3,73

0,609

0,88

0,00

2,41

8,58

2734,79

5345,59

HTR1B_rs6296

0,37

–0,224

0,367

0,799

0,49—1,3

0,20

0,07

C/C

—0,27

0,51

0,76

0,34—1,73

–0,112

0,630

0,894

0,57–1,41

–0,25

0,43

0,78

0,42—1,45

–0,23

0,37

0,80

0,38—1,65

C/G

–0,56

0,16

0,57

0,26—1,25

0,336

0,339

1,399

0,7—2,78

–0,54

0,07

0,58

0,32—1,06

0,97

0,42

2,64

1,16—6,02

G/G

0,83

0,24

2,29

0,58—9,05

–0,336

0,092

0,715

0,79

0,13

2,20

0,8—6,06

–0,74

0,48

0,48

0,19—1,21

Константа

1,88

0,00

6,56

0,229

1,16

0,00

3,18

2,21

0,30

9,10

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3. В — коэффициент уравнения логистической регрессии, p — уровень статистической значимости OR (ExpB) — показатель соотношения шансов, 95% доверительный интервал.

Таблица 2. Оценка значения коэффициентов уравнения однофакторной логистической регрессии у зависимых от СК с СП

Предиктор

СП

СП в период интоксикации

СП в период абстиненции

СП в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,62

0,454

0,524

0,661

A1/A1

–0,21

0,35

0,81

0,52—1,26

–0,231

0,376

0,794

0,48—1,32

–0,116

0,673

0,890

0,52—1,53

–0,059

0,902

0,942

0,36—2,44

A1/A2

0,17

0,44

1,19

0,77—1,85

–0,075

0,776

0,928

0,55—1,56

0,320

0,276

1,377

0,77—2,45

0,407

0,450

1,502

0,52—4,32

A2/A2

0,04

0,86

1,04

0,7—1,54

0,306

0,228

1,358

0,83—2,23

–0,203

0,411

0,816

0,5—1,33

–0,347

0,410

0,707

0,31—1,61

Константа

0,33

0,03

1,39

1,304

0,000

3,682

1,407

0,000

4,085

2,832

0,000

16,980

DRD4_ rs4646984

0,25

0,287

0,759

0,342

L/L

0,34

0,29

1,40

0,75—2,62

0,226

0,481

1,253

0,67—2,35

0,246

0,466

1,279

0,66—2,48

–0,178

0,744

0,837

0,29—2,43

L/S Т

0,56

0,11

1,75

0,89—3,46

0,560

0,129

1,751

0,85—3,61

0,039

0,916

1,039

0,51—2,14

1,129

0,144

3,091

0,68—14,05

S/S

–0,90

0,11

0,41

0,13—1,24

–0,786

0,138

0,456

0,16—1,29

–0,285

0,620

0,752

0,24—2,32

–0,951

0,237

0,386

0,08—1,87

Константа

–0,02

0,95

0,98

1,074

0,000

2,926

1,201

0,000

3,323

2,743

0,000

15,528

Аллель SLC6A3*10

–0,31

0,32

0,73

0,4—1,35

0,465

0,207

1,592

0,77—3,28

–0,329

0,400

0,720

0,34—1,55

–18,986

0,997

0,000

0—0

Константа

0,53

0,03

1,69

1,061

0,000

2,889

1,576

0,000

4,833

21,203

0,996

0,000

SLC6A3_rs27072

0,39

0,480

0,738

0,488

C/C

–0,32

0,29

0,73

0,4—1,31

–0,496

0,241

0,609

0,27—1,4

–0,269

0,446

0,764

0,38—1,53

0,863

0,260

2,371

0,53—10,66

C/T

–0,30

0,26

0,74

0,44—1,25

–0,336

0,393

0,714

0,33—1,55

–0,009

0,977

0,991

0,53—1,85

–0,405

0,450

0,667

0,23—1,91

T/T

0,62

0,17

1,86

0,77—4,54

0,832

0,239

2,298

0,57—9,19

0,278

0,600

1,321

0,47—3,74

–0,459

0,557

0,632

0,14—2,92

Константа

0,58

0,02

1,79

1,653

0,000

5,223

1,426

0,000

4,164

2,944

0,000

18,982Для построения методом логистической регрессии комплексной генетической модели риска развития СП у зависимых от СК в рассмотрение были приняты описанные нами ранее генетические маркеры: rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о. SLC6A3, rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B [16].

В табл. 3 приведены коэффициенты уравнения регрессии для его переменных — генетических маркеров, включенных в модель. Эти коэффициенты статистически значимы (p<0,05) и характеризуют величину изменения риска развития суицидального поведения при носительстве каждого из генетических факторов риска.

Таблица 3. Коэффициенты уравнения логистической регрессии для генетических факторов риска развития СП у зависимых от СК

Маркер

B

Среднеквадратичная ошибка

p

OR

95% доверительный интервал для EXP(B)

нижняя граница

верхняя граница

Суицидальные мысли в период интоксикации

HTR2A

0,033

HTR2A_A/A

–0,806

0,318

0,011

0,446

0,239

0,832

HTR2A_A/G

0,245

0,270

0,364

1,278

0,753

2,168

HTR2A_G/G

0,562

0,277

0,043

1,753

1,019

3,017

Константа

1,317

0,204

0,000

3,733

Суицидальные мысли в период неупотребления

HTR1B

0,070

HTR1B_C/C

–0,226

0,378

0,551

0,798

0,380

1,675

HTR1B_C/G

0,985

0,427

0,021

2,677

1,161

6,177

HTR1B_G/G

–0,759

0,488

0,120

0,468

0,180

1,219

DAT1_9/9

1,520

0,783

0,052

4,571

0,985

21,217

Константа

1,817

0,328

0,000

6,156

Суицидальные поступки в период неупотребления

HTR1B

0,050

HTR1B_C/C

0,382

0,451

0,396

1,466

0,606

3,546

HTR1B_C/G

0,849

0,448

0,058

2,337

0,971

5,628

HTR1B_G/G

–1,231

0,522

0,018

0,292

0,105

0,811

Константа

2,382

0,516

0,000

10,823

Генетическая модель риска развития суицидального поведения у лиц, зависимых от СК, была построена методом логистической регрессии. Из табл. 3 видно, что коэффициенты уравнения регрессии достигли уровня статистической значимости по полиморфным локусам rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B генов. Было показано, что генотип HTR2A*G/G (p=0,043; OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (p=0,011; OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*G/G (p=0,018; OR=0,292) является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления. Было обнаружено, что генотип HTR1B*C/G (p=0,021; OR=2,677) повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления.

Прогностическая значимость генетических маркеров была оценена с помощью ROC-анализа (табл. 4, рисунок). Изученные отдельные генетические факторы риска в исследуемой выборке демонстрируют высокую прогностическую значимость оценки риска развития СП. Как видно из табл. 4, уровень значимости PAUC варьировал от 0,03 у лиц с суицидальными мыслями в период неупотребления до 0,045 у лиц с суицидальными мыслями в период интоксикации.

Суицидальные феномены в разные периоды аддикции.

а — суицидальные мысли в период интоксикации; б — суицидальные мысли в период неупотребления; в — суицидальные поступки в период неупотребления.

Таблица 4. Данные ROC-анализа

AUC

Стандартная ошибка

Асимптотическая знч. b

Асимптотический 95% доверительный интервал

нижняя граница

верхняя граница

Суицидальные мысли в период интоксикации

0,612

0,057

0,045

0,500

0,723

Суицидальные мысли в период неупотребления

0,732

0,070

0,003

0,594

0,870

Суицидальные поступки в период неупотребления

0,718

0,074

0,016

0,573

0,862

Примечание. Для переменной или переменных результата проверки: предсказанная вероятность есть, по крайней мере, одна связь между группой положительного актуального состояния и группой отрицательного актуального состояния. Статистика может быть искажена.

a. В соответствии с непараметрическим предположением.

b. Нулевая гипотеза: = действительная площадь = 0,5

Таким образом, изученные нами отдельные генетические маркеры могут быть релевантными для оценки их влияния на вероятность развития СП у лиц, зависимых от СК.

Обсуждение

Как указывалось выше, данное исследование было посвящено выявлению генетических маркеров риска развития СП с учетом точно описанного эндофенотипа у лиц, зависимых от СК, по полиморфным локусам генов rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о., rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B, вовлеченных в нейробиологические механизмы зависимости от ПАВ и СП.

Предыдущие исследования выявили, что базальные уровни метаболитов моноаминов в цереброспинальной жидкости намного ниже у лиц с униполярной депрессией, агрессивным поведением и СП [17].

Известно, что в основе СП и депрессивных расстройств лежит дисфункция серотонинергической системы в головном мозге [17]. Существует целое подмножество генов, белковые продукты которых вовлечены в патофизиологию депрессивных расстройств, зависимости от ПАВ и играют роль в развитии СП [17]. Рецепторы серотонина вовлечены в различные нейробиологические проявления, такие как агрессивность, тревожность, повышение аппетита, пониженная способность к обучению, ухудшение памяти; они являются также мишенями для нейролептиков [18]. Известна важная роль рецептора серотонина HTR2A в регуляции развития головного мозга у плода и когнитивных функций у взрослых [18].

Известно, что полиморфные локусы (-1438G/A) rs6311 (промоторной области) и (102 T/C) rs6313 (кодирующего региона) гена HTR2A способны модулировать активность гена [19]. Активация рецепторов HTR2A модулирует уровни других нейротрансмиттеров, например ингибирует высвобождение дофамина [17].

В настоящее время идут дебаты относительно неоднозначности результатов по изучению полиморфного маркера T102C гена HTR2A. Так, была установлена ассоциация аллеля rs6313*C гена HTR2A с суицидальными мыслями у больных с большим депрессивным расстройством (БДР) из Канады [20], с повышением риска развития суицидальных попыток у испанцев, больных БДР [21], генотипа rs6313*C/C гена HTR2A с развитием СП у больных шизофренией из Республики Башкортостан [22].

Результаты настоящего исследования показали, что генотип HTR2A*G/G (OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации, и частично согласуются с результатами ряда работ [17, 2—22].

Рецептор 1В серотонина (HTR1B) имеет важное значение в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии. Было обнаружено, что мыши-нокауты по гену HTR1B проявляли тягу к наркотическим веществам и алкоголю, импульсивную агрессию, пониженную тревожность, повышенное исследовательское и сексуальное поведение по сравнению с мышами «дикого типа» [23]. Повышенная экспрессия гена HTR1B у крыс приводила к усилению тревожности [24]. Таким образом, активация HTR1B рецепторов может играть роль в снижении агрессивного и импульсивного поведения.

Нуклеотидная замена 861G>C (rs6296) [25], представляет синонимичную замену в кодирующем регионе гена HTR1B (6q14.1), возможно, влияет на вторичную структуру мРНК [26]. Наличие гаплотипа HTR1B*G*G (861G>C и -261С>G) ассоциировано с повышением транскрипции гена HTR1B [26]. Снижение количества сайтов связывания рецептора HTR1B в мозге выявлено у лиц с СП, депрессией, алкогольной зависимостью и патологической агрессией, несущих аллель HTR1B*С [27, 28].

Молекулярно-генетические исследования полиморфного локуса rs6296 гена HTR1B в отношении психических расстройств демонстрируют противоречивые результаты. Так, показана ассоциация как аллеля HTR1B*C локуса 861G>C с алкогольной зависимостью [27], так и аллеля HTR1B*G и генотипа HTR1B*G/*G с никотиновой зависимостью [29] и суицидальным поведением [30]. W. Kao и соавт. [17] установили, что генотип rs6296*C/G гена HTR1B является рисковым для развития суицидальных мыслей у больных с БДР из Тайваня. Механизм, лежащий в основе суицидальных мыслей, может быть связан с негативным влиянием аллеля rs6296*C гена HTR1B на уровень мРНК гена HTR1B. У лиц с низким уровнем мРНК гена HTR1B может наблюдаться злобность, враждебность, что в свою очередь может приводить к мыслям о самоубийстве [17]. Но эти данные не нашли подтверждения в других работах [31].

В данном исследовании было установлено, что генотип HTR1B*C/G (OR=2,677) является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период неупотребления, что согласуется с результатами ряда авторов [17, 30, 32].

Дофамин является одним из важнейших нейротрансмиттеров головного мозга. Его роль в развитии заболеваний зависимостей является относительно понятной. Дофамин действует на структуры мозга, контролирующие движение, эмоции, способность испытывать удовольствие и боль. Согласно некоторым исследованиям на животных, даже однократный прием алкоголя отражается повышенной биоэлектрической активностью нейронов вентральной области покрышки и увеличением высвобождения дофамина в прилежащем ядре. Эти эффекты не ослабевают в случае хронической алкогольной интоксикации. Напротив, наблюдалось снижение активности дофаминергической системы при абстинентном синдроме и, следовательно, дофаминергическая система может быть вовлечена в развитие осложнений, связанных с абстиненцией, так же как это может стимулировать злоупотребление алкоголем [33].

Учитывая сказанное, нельзя исключить, что снижение активности дофаминергической активности может являться определяющим фактором суицидальных попыток. Следовательно, мы можем предположить, что гены дофаминергической системы могут быть вовлечены в общий этиопатогенез как зависимостей от психоактивных веществ, включая алкоголь, так и СП. Результаты предыдущих исследований подтверждают роль гена DRD2 как потенциального гена-кандидата, вовлеченного в общий этиопатогенез этих расстройств [33].

Ген DRD2 локализован в хромосомной области 11q23.2. Полиморфный локус rs1800497 (TaqI A) в гене ANKK1, кодирующий негативным регулятором NF-kB (ядерного фактора Kappa-B) транскрипционного фактора (ТФ) [34]. Поскольку регуляция гена DRD2 осуществляется ТФ NF-kB, можно предположить, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) TaqI A (rs1800497) может опосредованно влиять на плотность рецептора DRD2 [34]. Несмотря на то что ОНП rs1800497 локализуется в гене ANKK1, он находится в неравновесии по сцеплению с ОНП гена DRD2 (rs1800498, rs1079597) [35], что в потенциале могло бы объяснить роль дофаминергической системы в этиопатогенезе психических заболеваний и болезней зависимости.

Известно об ассоциации данного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с развитием опийной наркомании [13, 34], алкоголизмом [36], синдромом гиперактивности с дефицитом внимания у европейцев [37]. Также показана ассоциация полиморфного локуса rs1700497 гена DRD2 с импульсным расстройством личности у малазийцев [38]. Было обнаружено, что изменение функционирования DRD2 рецепторов повышает риск развития зависимости от табакокурения у больных шизофренией женщин европейского, азиатского, афро- и латиноамериканского, происхождения [39]. Кроме этого, был обнаружен протективный эффект аллеля rs1800497*C гена DRD2 к развитию нервной анорексии у китайцев [40].

В результате данного исследования не установлено ассоциации однонуклеотидного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с риском развития СП у лиц, зависимых от СК, что частично согласуется с результатами работы U. Preuss и соавт. [41].

Рецептор DRD4 может играть значительную роль в когнитивных и эмоциональных процессах, протекающих в префронтальной коре головного мозга, модулируя синаптическую пластичность [42].

Установлено, что один из полиморфных локусов, представляющий дупликацию участка 120 п.о. в промоторном регионе гена (rs4646984), локализованный на расстоянии 1,2 кб от инициирующего кодона, участвует в регуляции экспрессии гена DRD4 и, следовательно, может быть вовлечен в этиопатогенез зависимости от психоактивных веществ и других психических заболеваний [42, 43]. Ранее было установлено, что данный полиморфный локус rs4646984 гена DRD4 содержит сайты связывания таких транскрипционных факторов, как GR, MEP-1, Rad-1, Zeste, Sp-1 и MBF-I [44, 45].

В ряде исследований показано статистически значимое преобладание длинного аллеля rs4646984*L у больных шизофренией китайцев [46, 47] и европейцев [48] по сравнению с контролем. Выявлено, что аллели с меньшим количеством повторов (аллель S*DRD4 — от 2 до 4 единиц повторов) дупликации 120 п.о. в промоторном регионе являются генетическими маркерами риска развития синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ) у египтян [49]. В результате немногочисленных исследований была установлена ассоциация полиморфного варианта rs4646984 гена DRD4 с агрессивным и антисоциальным поведением [50], расстройством поведения [51] и дизруптивным поведением [52], которое может являться предиктором развития зависимости от психоактивных веществ у подростков.

В настоящем исследовании не удалось установить генетических маркеров, повышающих риск развития СП у индивидов с зависимостью от СК, что частично согласуется с результатами ряда исследований [53].

Важную роль в дофаминергической нейротрансмиссии играет переносчик дофамина SLC6A3 (DAT1), ограничивающий активность дофаминергической системы в синапсах путем обратного поглощения нейромедиатора в пресинаптические терминалы, и влияющий на концентрацию дофамина в стриатуме [54]. Исследование полиморфного локуса VNTR гена SLC6A3 и импульсивного и самонаправленного агрессивного поведения у лиц с пограничными расстройствами личности не выявило существенной взаимосвязи [55]. Предыдущие исследования продемонстрировали повышение частоты генотипа VNTR*10/10 гена SLC6A3 у подростков с патологической агрессией [41, 56] и установили, что полиморфный локус VNTR гена SLC6A3 может служить главным генетическим маркером антисоциального поведения у совершивших преступления подростков [57]. Кроме того, показана ассоциация между VNTR — полиморфизмом гена SLC6A3 и алкоголизмом [58] и наркоманией [12].

В ходе данного исследовании не удалось выявить генетических маркеров риска развития СП у лиц, зависимых от СК, по полиморфному локусу VNTR гена SLC6A3, что частично согласуется с результатами исследования U. Preuss и соавт. [41], не выявившими ассоциации данного полиморфного локуса гена SLC6A3 с агрессивным поведением у зависимых от алкоголя немцев. Аналогичные результаты были получены при обследовании даготов из Танзании [59].

Данные литературы по рассматриваемому вопросу достаточно противоречивы, что может быть связано с различными частотами аллелей в разных этнических группах, а также клинической гетерогенностью исследуемых выборок.

Настоящее исследование демонстрирует, что гены серотонинергической системы являются предикторами развития ряда эндофенотипов СП у зависимых от СК.

Было установлено, что генотип HTR2A*G/G является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*C/G повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления. Генотип HTR1B*G/G является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления.

В заключение можно отметить, что выделенные нами генетические маркеры могут быть использованы как основа для создания прогностического теста, позволяющего оценивать индивидуальный риск развития СП у зависимых от СК. Однако полученные нами результаты требуют подтверждения при изучении других популяций, причем особый интерес представляют перспективные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail