Предиктор

СМ

СМ в период интоксикации

СМ в период абстиненции

СМ в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,49

0,229

0,46

0,20

A1/A1

–0,33

0,23

0,72

0,42—1,23

–0,400

0,092

0,671

0,42—1,07

–0,26

0,26

0,77

0,49—1,21

–0,68

0,08

0,51

0,24—1,08

A1/A2

0,22

0,45

1,25

0,7—2,23

0,287

0,201

1,332

0,86—2,07

0,05

0,83

1,05

0,66—1,68

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

A2/A2

0,10

0,69

1,11

0,66—1,86

0,113

0,584

1,120

0,75—1,68

0,21

0,33

1,24

0,8—1,9

–0,04

0,93

0,96

0,44—2,09

Константа

1,51

0,00

4,50

–0,476

0,003

0,621

0,79

0,00

2,19

2,52

0,00

12,44

DRD4_ rs4646984

0,40

0,581

0,91

0,44

L/L

–0,03

0,93

0,97

0,49—1,92

–0,205

0,493

0,815

0,45—1,46

–0,10

0,76

0,90

0,48—1,71

–6,68

1,00

0,001256

L/S

0,54

0,19

1,72

0,77—3,84

0,144

0,658

1,155

0,61—2,18

0,05

0,89

1,05

0,52—2,11

–5,68

1,00

0,003414

S/S

–0,51

0,38

0,60

0,19—1,87

0,061

0,907

1,063

0,38—2,96

0,05

0,93

1,05

0,34—3,22

12,36

1,00

233775,65

Константа

1,43

0,00

4,17

–0,349

0,211

0,706

0,87

0,00

2,38

8,84

1,00

6910,37

Аллель SLC6A3*10

0,65

0,09

1,92

0,9—4,12

–0,261

0,401

0,770

0,42—1,42

–0,17

0,61

0,84

0,44—1,62

–1,50

0,78

0,22

0,05—1,02

Константа

1,14

0,00

3,12

–0,288

0,234

0,750

0,92

0,00

2,50

3,53

0,72

34,00

SLC6A3_rs27072

0,17

–0,125

0,658

0,883

0,51—1,53

0,81

C/C

0,15

0,75

1,16

0,46—2,95

–0,483

0,052

0,617

0,38—1

–0,11

0,73

0,90

0,49—1,66

0,49

0,60

1,63

0,5—5,32

C/T

–0,68

0,09

0,50

0,23—1,12

0,608

0,127

1,836

0,84—4

–0,17

0,55

0,85

0,49—1,46

–0,38

0,47

0,69

0,27—1,72

T/T

0,53

0,46

1,70

0,42—6,92

–0,138

0,538

0,871

0,27

0,55

1,31

0,54—3,21

–0,12

0,74

0,89

0,21—3,81

Константа

1,95

0,00

7,05

0,262

0,93

0,00

2,54

2,60

0,43

13,47

HTR2A_rs6313

0,03

0,100

0,738

1,105

0,62—1,98

0,28

A/A

–0,81

0,01

0,45

0,24—0,83

–0,318

0,162

0,728

0,47—1,14

0,22

0,51

1,25

0,65—2,4

0,832

A/G

0,24

0,36

1,28

0,75—2,17

0,218

0,317

1,244

0,81—1,91

–0,36

0,13

0,70

0,44—1,11

12,619

0,998

302207

G/G

0,56

0,04

1,75

1,02—3,02

–0,436

0,014

0,647

0,14

0,56

1,15

0,72—1,85

–6,142

0,998

0,002151

Константа

1,32

0,00

3,73

0,609

0,88

0,00

2,41

8,58

2734,79

5345,59

HTR1B_rs6296

0,37

–0,224

0,367

0,799

0,49—1,3

0,20

0,07

C/C

—0,27

0,51

0,76

0,34—1,73

–0,112

0,630

0,894

0,57–1,41

–0,25

0,43

0,78

0,42—1,45

–0,23

0,37

0,80

0,38—1,65

C/G

–0,56

0,16

0,57

0,26—1,25

0,336

0,339

1,399

0,7—2,78

–0,54

0,07

0,58

0,32—1,06

0,97

0,42

2,64

1,16—6,02

G/G

0,83

0,24

2,29

0,58—9,05

–0,336

0,092

0,715

0,79

0,13

2,20

0,8—6,06

–0,74

0,48

0,48

0,19—1,21

Константа

1,88

0,00

6,56

0,229

1,16

0,00

3,18

2,21

0,30

9,10

Предиктор

СП

СП в период интоксикации

СП в период абстиненции

СП в период неупотребления

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

B

p

OR

95%CI

DRD2_ rs1800497

0,62

0,454

0,524

0,661

A1/A1

–0,21

0,35

0,81

0,52—1,26

–0,231

0,376

0,794

0,48—1,32

–0,116

0,673

0,890

0,52—1,53

–0,059

0,902

0,942

0,36—2,44

A1/A2

0,17

0,44

1,19

0,77—1,85

–0,075

0,776

0,928

0,55—1,56

0,320

0,276

1,377

0,77—2,45

0,407

0,450

1,502

0,52—4,32

A2/A2

0,04

0,86

1,04

0,7—1,54

0,306

0,228

1,358

0,83—2,23

–0,203

0,411

0,816

0,5—1,33

–0,347

0,410

0,707

0,31—1,61

Константа

0,33

0,03

1,39

1,304

0,000

3,682

1,407

0,000

4,085

2,832

0,000

16,980

DRD4_ rs4646984

0,25

0,287

0,759

0,342

L/L

0,34

0,29

1,40

0,75—2,62

0,226

0,481

1,253

0,67—2,35

0,246

0,466

1,279

0,66—2,48

–0,178

0,744

0,837

0,29—2,43

L/S Т

0,56

0,11

1,75

0,89—3,46

0,560

0,129

1,751

0,85—3,61

0,039

0,916

1,039

0,51—2,14

1,129

0,144

3,091

0,68—14,05

S/S

–0,90

0,11

0,41

0,13—1,24

–0,786

0,138

0,456

0,16—1,29

–0,285

0,620

0,752

0,24—2,32

–0,951

0,237

0,386

0,08—1,87

Константа

–0,02

0,95

0,98

1,074

0,000

2,926

1,201

0,000

3,323

2,743

0,000

15,528

Аллель SLC6A3*10

–0,31

0,32

0,73

0,4—1,35

0,465

0,207

1,592

0,77—3,28

–0,329

0,400

0,720

0,34—1,55

–18,986

0,997

0,000

0—0

Константа

0,53

0,03

1,69

1,061

0,000

2,889

1,576

0,000

4,833

21,203

0,996

0,000

SLC6A3_rs27072

0,39

0,480

0,738

0,488

C/C

–0,32

0,29

0,73

0,4—1,31

–0,496

0,241

0,609

0,27—1,4

–0,269

0,446

0,764

0,38—1,53

0,863

0,260

2,371

0,53—10,66

C/T

–0,30

0,26

0,74

0,44—1,25

–0,336

0,393

0,714

0,33—1,55

–0,009

0,977

0,991

0,53—1,85

–0,405

0,450

0,667

0,23—1,91

T/T

0,62

0,17

1,86

0,77—4,54

0,832

0,239

2,298

0,57—9,19

0,278

0,600

1,321

0,47—3,74

–0,459

0,557

0,632

0,14—2,92

Константа

0,58

0,02

1,79

1,653

0,000

5,223

1,426

Для построения методом логистической регрессии комплексной генетической модели риска развития СП у зависимых от СК в рассмотрение были приняты описанные нами ранее генетические маркеры: rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о. SLC6A3, rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B [16].

В табл. 3 приведены коэффициенты уравнения регрессии для его переменных — генетических маркеров, включенных в модель. Эти коэффициенты статистически значимы (p<0,05) и характеризуют величину изменения риска развития суицидального поведения при носительстве каждого из генетических факторов риска.

Таблица 3. Коэффициенты уравнения логистической регрессии для генетических факторов риска развития СП у зависимых от СК

Генетическая модель риска развития суицидального поведения у лиц, зависимых от СК, была построена методом логистической регрессии. Из табл. 3 видно, что коэффициенты уравнения регрессии достигли уровня статистической значимости по полиморфным локусам rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B генов. Было показано, что генотип HTR2A*G/G (p=0,043; OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (p=0,011; OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*G/G (p=0,018; OR=0,292) является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления. Было обнаружено, что генотип HTR1B*C/G (p=0,021; OR=2,677) повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления.

Прогностическая значимость генетических маркеров была оценена с помощью ROC-анализа (табл. 4, рисунок). Изученные отдельные генетические факторы риска в исследуемой выборке демонстрируют высокую прогностическую значимость оценки риска развития СП. Как видно из табл. 4, уровень значимости P_AUC варьировал от 0,03 у лиц с суицидальными мыслями в период неупотребления до 0,045 у лиц с суицидальными мыслями в период интоксикации.

Суицидальные феномены в разные периоды аддикции.

а — суицидальные мысли в период интоксикации; б — суицидальные мысли в период неупотребления; в — суицидальные поступки в период неупотребления.

Таблица 4. Данные ROC-анализа

Таким образом, изученные нами отдельные генетические маркеры могут быть релевантными для оценки их влияния на вероятность развития СП у лиц, зависимых от СК.

Обсуждение

Как указывалось выше, данное исследование было посвящено выявлению генетических маркеров риска развития СП с учетом точно описанного эндофенотипа у лиц, зависимых от СК, по полиморфным локусам генов rs1800497 DRD2, rs4646984 DRD4, VNTR 40 п.о., rs27072 SLC6A3, rs6313 HTR2A, rs6296 HTR1B, вовлеченных в нейробиологические механизмы зависимости от ПАВ и СП.

Предыдущие исследования выявили, что базальные уровни метаболитов моноаминов в цереброспинальной жидкости намного ниже у лиц с униполярной депрессией, агрессивным поведением и СП [17].

Известно, что в основе СП и депрессивных расстройств лежит дисфункция серотонинергической системы в головном мозге [17]. Существует целое подмножество генов, белковые продукты которых вовлечены в патофизиологию депрессивных расстройств, зависимости от ПАВ и играют роль в развитии СП [17]. Рецепторы серотонина вовлечены в различные нейробиологические проявления, такие как агрессивность, тревожность, повышение аппетита, пониженная способность к обучению, ухудшение памяти; они являются также мишенями для нейролептиков [18]. Известна важная роль рецептора серотонина HTR2A в регуляции развития головного мозга у плода и когнитивных функций у взрослых [18].

Известно, что полиморфные локусы (-1438G/A) rs6311 (промоторной области) и (102 T/C) rs6313 (кодирующего региона) гена HTR2A способны модулировать активность гена [19]. Активация рецепторов HTR2A модулирует уровни других нейротрансмиттеров, например ингибирует высвобождение дофамина [17].

В настоящее время идут дебаты относительно неоднозначности результатов по изучению полиморфного маркера T102C гена HTR2A. Так, была установлена ассоциация аллеля rs6313*C гена HTR2A с суицидальными мыслями у больных с большим депрессивным расстройством (БДР) из Канады [20], с повышением риска развития суицидальных попыток у испанцев, больных БДР [21], генотипа rs6313*C/C гена HTR2A с развитием СП у больных шизофренией из Республики Башкортостан [22].

Результаты настоящего исследования показали, что генотип HTR2A*G/G (OR=1,753) является генетическим маркером повышенного риска, а генотип HTR2A*A/A (OR=0,446) — генетическим маркером пониженного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации, и частично согласуются с результатами ряда работ [17, 2—22].

Рецептор 1В серотонина (HTR1B) имеет важное значение в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии. Было обнаружено, что мыши-нокауты по гену HTR1B проявляли тягу к наркотическим веществам и алкоголю, импульсивную агрессию, пониженную тревожность, повышенное исследовательское и сексуальное поведение по сравнению с мышами «дикого типа» [23]. Повышенная экспрессия гена HTR1B у крыс приводила к усилению тревожности [24]. Таким образом, активация HTR1B рецепторов может играть роль в снижении агрессивного и импульсивного поведения.

Нуклеотидная замена 861G>C (rs6296) [25], представляет синонимичную замену в кодирующем регионе гена HTR1B (6q14.1), возможно, влияет на вторичную структуру мРНК [26]. Наличие гаплотипа HTR1B*G*G (861G>C и -261С>G) ассоциировано с повышением транскрипции гена HTR1B [26]. Снижение количества сайтов связывания рецептора HTR1B в мозге выявлено у лиц с СП, депрессией, алкогольной зависимостью и патологической агрессией, несущих аллель HTR1B*С [27, 28].

Молекулярно-генетические исследования полиморфного локуса rs6296 гена HTR1B в отношении психических расстройств демонстрируют противоречивые результаты. Так, показана ассоциация как аллеля HTR1B*C локуса 861G>C с алкогольной зависимостью [27], так и аллеля HTR1B*G и генотипа HTR1B*G/*G с никотиновой зависимостью [29] и суицидальным поведением [30]. W. Kao и соавт. [17] установили, что генотип rs6296*C/G гена HTR1B является рисковым для развития суицидальных мыслей у больных с БДР из Тайваня. Механизм, лежащий в основе суицидальных мыслей, может быть связан с негативным влиянием аллеля rs6296*C гена HTR1B на уровень мРНК гена HTR1B. У лиц с низким уровнем мРНК гена HTR1B может наблюдаться злобность, враждебность, что в свою очередь может приводить к мыслям о самоубийстве [17]. Но эти данные не нашли подтверждения в других работах [31].

В данном исследовании было установлено, что генотип HTR1B*C/G (OR=2,677) является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период неупотребления, что согласуется с результатами ряда авторов [17, 30, 32].

Дофамин является одним из важнейших нейротрансмиттеров головного мозга. Его роль в развитии заболеваний зависимостей является относительно понятной. Дофамин действует на структуры мозга, контролирующие движение, эмоции, способность испытывать удовольствие и боль. Согласно некоторым исследованиям на животных, даже однократный прием алкоголя отражается повышенной биоэлектрической активностью нейронов вентральной области покрышки и увеличением высвобождения дофамина в прилежащем ядре. Эти эффекты не ослабевают в случае хронической алкогольной интоксикации. Напротив, наблюдалось снижение активности дофаминергической системы при абстинентном синдроме и, следовательно, дофаминергическая система может быть вовлечена в развитие осложнений, связанных с абстиненцией, так же как это может стимулировать злоупотребление алкоголем [33].

Учитывая сказанное, нельзя исключить, что снижение активности дофаминергической активности может являться определяющим фактором суицидальных попыток. Следовательно, мы можем предположить, что гены дофаминергической системы могут быть вовлечены в общий этиопатогенез как зависимостей от психоактивных веществ, включая алкоголь, так и СП. Результаты предыдущих исследований подтверждают роль гена DRD2 как потенциального гена-кандидата, вовлеченного в общий этиопатогенез этих расстройств [33].

Ген DRD2 локализован в хромосомной области 11q23.2. Полиморфный локус rs1800497 (TaqI A) в гене ANKK1, кодирующий негативным регулятором NF-kB (ядерного фактора Kappa-B) транскрипционного фактора (ТФ) [34]. Поскольку регуляция гена DRD2 осуществляется ТФ NF-kB, можно предположить, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) TaqI A (rs1800497) может опосредованно влиять на плотность рецептора DRD2 [34]. Несмотря на то что ОНП rs1800497 локализуется в гене ANKK1, он находится в неравновесии по сцеплению с ОНП гена DRD2 (rs1800498, rs1079597) [35], что в потенциале могло бы объяснить роль дофаминергической системы в этиопатогенезе психических заболеваний и болезней зависимости.

Известно об ассоциации данного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с развитием опийной наркомании [13, 34], алкоголизмом [36], синдромом гиперактивности с дефицитом внимания у европейцев [37]. Также показана ассоциация полиморфного локуса rs1700497 гена DRD2 с импульсным расстройством личности у малазийцев [38]. Было обнаружено, что изменение функционирования DRD2 рецепторов повышает риск развития зависимости от табакокурения у больных шизофренией женщин европейского, азиатского, афро- и латиноамериканского, происхождения [39]. Кроме этого, был обнаружен протективный эффект аллеля rs1800497*C гена DRD2 к развитию нервной анорексии у китайцев [40].

В результате данного исследования не установлено ассоциации однонуклеотидного полиморфного варианта rs1800497 гена DRD2 с риском развития СП у лиц, зависимых от СК, что частично согласуется с результатами работы U. Preuss и соавт. [41].

Рецептор DRD4 может играть значительную роль в когнитивных и эмоциональных процессах, протекающих в префронтальной коре головного мозга, модулируя синаптическую пластичность [42].

Установлено, что один из полиморфных локусов, представляющий дупликацию участка 120 п.о. в промоторном регионе гена (rs4646984), локализованный на расстоянии 1,2 кб от инициирующего кодона, участвует в регуляции экспрессии гена DRD4 и, следовательно, может быть вовлечен в этиопатогенез зависимости от психоактивных веществ и других психических заболеваний [42, 43]. Ранее было установлено, что данный полиморфный локус rs4646984 гена DRD4 содержит сайты связывания таких транскрипционных факторов, как GR, MEP-1, Rad-1, Zeste, Sp-1 и MBF-I [44, 45].

В ряде исследований показано статистически значимое преобладание длинного аллеля rs4646984*L у больных шизофренией китайцев [46, 47] и европейцев [48] по сравнению с контролем. Выявлено, что аллели с меньшим количеством повторов (аллель S*DRD4 — от 2 до 4 единиц повторов) дупликации 120 п.о. в промоторном регионе являются генетическими маркерами риска развития синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ) у египтян [49]. В результате немногочисленных исследований была установлена ассоциация полиморфного варианта rs4646984 гена DRD4 с агрессивным и антисоциальным поведением [50], расстройством поведения [51] и дизруптивным поведением [52], которое может являться предиктором развития зависимости от психоактивных веществ у подростков.

В настоящем исследовании не удалось установить генетических маркеров, повышающих риск развития СП у индивидов с зависимостью от СК, что частично согласуется с результатами ряда исследований [53].

Важную роль в дофаминергической нейротрансмиссии играет переносчик дофамина SLC6A3 (DAT1), ограничивающий активность дофаминергической системы в синапсах путем обратного поглощения нейромедиатора в пресинаптические терминалы, и влияющий на концентрацию дофамина в стриатуме [54]. Исследование полиморфного локуса VNTR гена SLC6A3 и импульсивного и самонаправленного агрессивного поведения у лиц с пограничными расстройствами личности не выявило существенной взаимосвязи [55]. Предыдущие исследования продемонстрировали повышение частоты генотипа VNTR*10/10 гена SLC6A3 у подростков с патологической агрессией [41, 56] и установили, что полиморфный локус VNTR гена SLC6A3 может служить главным генетическим маркером антисоциального поведения у совершивших преступления подростков [57]. Кроме того, показана ассоциация между VNTR — полиморфизмом гена SLC6A3 и алкоголизмом [58] и наркоманией [12].

В ходе данного исследовании не удалось выявить генетических маркеров риска развития СП у лиц, зависимых от СК, по полиморфному локусу VNTR гена SLC6A3, что частично согласуется с результатами исследования U. Preuss и соавт. [41], не выявившими ассоциации данного полиморфного локуса гена SLC6A3 с агрессивным поведением у зависимых от алкоголя немцев. Аналогичные результаты были получены при обследовании даготов из Танзании [59].

Данные литературы по рассматриваемому вопросу достаточно противоречивы, что может быть связано с различными частотами аллелей в разных этнических группах, а также клинической гетерогенностью исследуемых выборок.

Настоящее исследование демонстрирует, что гены серотонинергической системы являются предикторами развития ряда эндофенотипов СП у зависимых от СК.

Было установлено, что генотип HTR2A*G/G является генетическим маркером повышенного риска развития суицидальных мыслей в период интоксикации. Генотип HTR1B*C/G повышает риск развития суицидальных мыслей в период неупотребления. Генотип HTR1B*G/G является протективным для развития СП у лиц, зависимых от СК, в период неупотребления.

В заключение можно отметить, что выделенные нами генетические маркеры могут быть использованы как основа для создания прогностического теста, позволяющего оценивать индивидуальный риск развития СП у зависимых от СК. Однако полученные нами результаты требуют подтверждения при изучении других популяций, причем особый интерес представляют перспективные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.