В настоящее время в теории боли доминирует представление о ключевой роли мозга как основного элемента нейроматрицы, содержащей и формирующей болевой опыт [1]. Этот опыт (память боли) включает сенсорные, аффективные и когнитивные компоненты. В продолжение развития этой теории была предложена биопсихосоциальная модель боли, согласно которой характеристики болевого феномена определяются совокупностью влияний биологических, психологических и социальных факторов [2].
Данная концепция декларирует наличие патогенетических взаимосвязей между болью, эмоциями и когнитивным статусом. Этот тезис подтвержден результатами многочисленных научных работ, в которых установлено, что одним из признаков хронического болевого синдрома является депрессия. В ряде лонгитудинальных исследований обнаружено, что хроническая боль повышает вероятность снижения памяти и развития деменции [3, 4].
В то же время выявленные взаимосвязи не до конца изучены. Прежде всего, это касается силы корреляционных связей и степени обратных влияний эмоций и когниций на характеристики боли и ее динамику [5]. В определенной степени решению этого вопроса могло бы помочь выяснение роли и терапевтической значимости применения анальгетиков и ко-анальгетиков в лечении коморбидных с болью эмоциональных расстройств и когнитивных нарушений.
В представленной работе в качестве рабочей рассматривалась гипотеза пропорционального и последовательного снижения выраженности боли и связанных с ней депрессии и когнитивных нарушений при аналгезии. Выявление диспропорций в купировании указанных симптомов или нарушение последовательности этих изменений косвенно свидетельствовали бы о возможности и степени обратных влияний эмоций и когнитивных расстройств на характеристики боли.
Цель исследования — изучение динамики интенсивности боли в сопоставлении с изменениями выраженности депрессии и когнитивного дефицита при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и/или центральных миорелаксантов у пациентов с хронической неспецифической болью в спине.
Материал и методы
Были обследованы 142 пациента с хронической неспецифической болью в спине. Из них отобраны для исследования 60 больных обоих полов в возрасте от 42 до 59 лет. Критериями включения являлись верифицированный диагноз хронической неспецифической боли в спине; длительность текущего обострения (повышение интенсивности боли) до 8 нед; наличие когнитивных расстройств и/или депрессии, подтвержденных результатами тестирования. Критериями невключения были высокие сердечно-сосудистые и/или гастроинтестинальные риски; признаки почечной или печеночной недостаточности; коморбидная патология, которая клинически могла проявляться эмоциональными расстройствами или когнитивным дефицитом (последствия травм мозга, цереброваскулярная патология и т.д.); текущий или анамнестический (окончание применения менее чем за 2 нед от начала исследования) прием коксибов, антидепрессантов, противоэпилептических препаратов.
Обследование проводилось с использованием опросников и шкал: визуальная аналоговая шкала (ВАШ), опросник боли Мак-Гилла (MPQ), шкала депрессии Бека (BDI), шкала реактивной и личностной тревожности Спилберга—Ханина (ШРЛТСХ), субъективная шкала оценки астении (MFI-20), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA). По результатам обследования, все пациенты были разделены на три группы сравнения, сопоставимые по полу, возрасту и выраженности клинических проявлений (интенсивность боли).
В каждую группу были включены по 20 пациентов. Больным 1-й группы в течение 10 дней назначался декскетопрофен (Фламадекс). Первые 2 сут препарат применялся внутримышечно по 50 мг 2 раза в сутки. Затем больные принимали Фламадекс перорально по 25 мг 3 раза в сутки. Пациенты 2-й группы использовали декскетопрофен по аналогичной схеме. Кроме того, в течение 30 дней им дополнительно назначался толперизон (Калмирекс). Первые 10 сут препарат применялся внутримышечно по 100 мг 2 раза в сутки, далее по 150 мг перорально 3 раза в сутки. Пациенты группы 3 в течение 10 дней принимали диклофенак натрия в дозе 100 мг внутрь 1 раз в сутки. Результаты лечения оценивались на 10-е и 30-е сутки от начала исследования путем проведения повторных тестирований с использованием указанных выше опросников и шкал.
Статистическая обработка данных производилась с использованием метода корреляционного анализа с расчетом критериев Стьюдента, Фишера и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение
Отбор пациентов был проведен после предварительного обследования 142 человек. Поскольку у всех отобранных для исследования 60 больных были выявлены проявления депрессии, распространенность этого симптома в первично обследованной выборке пациентов с хронической неспецифической болью в спине составила 42,3%. Когнитивные расстройства определялись в 15,5% (22 пациента) случаев, тревожность — в 13,4% (19), а астения — в 19,0% (27). Заслуживает внимания и то, что когнитивные расстройства у пациентов без депрессии и астении не выявлялись (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=20) | 3-я группа (n=20) |
| Мужчины/женщины, % | 35,2/54,8 | 35,2/54,8 | 40,0/60,0 |
| Возраст, годы | 47,9±7,5 | 48,5±7,9 | 47,8±8,3 |
| Депрессия, абс/% | 20/100 | 20/100 | 20/100 |
| Когнитивные расстройства, абс/% | 7/35 | 8/40 | 7/35 |
| Тревожность, абс/% | 7/35 | 6/30 | 6/30 |
| Астения, абс/% | 9/45 | 9/45 | 9/45 |
Как следует из данных, приведенных в табл. 1, обследованные группы по изучаемым показателям были однородны. Обращало на себя внимание преобладание среди пациентов женщин, что, по-видимому, связано с более частым развитием у них эмоциональных расстройств при хронических болевых синдромах. Количественный анализ приведенных показателей позволил уточнить их характеристики и выявить некоторые корреляции (табл. 2).
Таблица 2. Результаты обследования по шкалам
| Показатель | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=20) | 3-я группа (n=20) |
| ВАШ, баллы | 6,4±1,1 | 6,1±1,4 | 6,7±1,2 |
| Ранговый индекс боли (аффективная шкала MPQ), баллы | 8,7±2,4 | 8,8±1,2 | 8,3±1,7 |
| BDI, баллы | 14,2±5,1 | 15,7±2,3 | 14,0±3,0 |
| ШРЛТСХ, баллы | 34,3±3,7 | 35,8±2,0 | 33,0±4,3 |
| MFI-20, баллы | 42,7±5,2 | 44,9±4,4 | 40,3±5,1 |
| MoCA, баллы | 23,8±1,4 | 24,1±1,0 | 24,1±0,9 |
Средние значения интенсивности боли в группах относились к умеренно выраженным, были сопоставимы между собой и не отличались от таковых в общей выборке пациентов. Это позволяло сделать вывод о том, что выраженность боли не влияла на частоту возникновения сопутствующих симптомов (депрессия и т.д.). Вместе с тем анамнестически пациенты групп сравнения оценивали боль в спине за последний год как ежедневную (фоновая, нерезко или умеренно выраженная), с частыми (3 и более в год) обострениями. Больные из общей выборки, не попавшие в группы сравнения, при сборе анамнеза декларировали наличие безболевых периодов различной частоты (1—5 раз в год) и длительности (до 2 нед).
Кроме того, при анализе данных опросника MPQ у всех отобранных больных определялись высокие показатели аффективной шкалы вне зависимости от интенсивности боли в спине, что свидетельствовало о высокой значимости эмоционального компонента при субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме того, были обнаружены достоверные корреляции (p<0,03) между частотой возникновения депрессии и длительностью, а также периодичностью обострений. Анализ анамнестических данных позволил установить, что депрессия возникала достоверно чаще (p<0,02) у пациентов с длительностью обострений >4 нед и их частотой 3 и более в год. Также была обнаружена статистически значимая (p<0,01) связь частоты возникновения депрессии с количеством болевых дней в месяц. Среди отобранных пациентов количество дней с эпизодическими болевыми ощущениями различной интенсивности в течение суток (вне обострений) превышало 10—12. Показатели депрессии по шкале BDI свидетельствовали о достоверном наличии данного симптома, причем у всех обследуемых примерно в одинаковой — легкой (приближающейся к умеренной) — степени выраженности.
Выявляемая у части больных тревожность оценивалась как низкая. Важно отметить, что указанные изменения определялись преимущественно по шкале личностной тревожности. Наиболее значимые изменения по шкале MFI-20, позволяющие считать астению в группах сравнения значимой, выявлялись по субшкале сниженной активности, где средние показатели составляли 17,2 балла в 1-й группе, 18,8 — во 2-й группе и 19,1 — в 3-й группе, а также по субшкале снижения мотивации — 16,5; 13,0 и 17,1 балла соответственно.
Когнитивные расстройства у пациентов с хронической неспецифической болью в спине классифицировались как нерезко выраженные. Чаще всего указанные изменения определялись по результатам тестов на исполнительную функцию и внимание. Выявлены достоверные корреляции между частотой возникновения когнитивных расстройств и выраженностью депрессии и астении (субшкала снижение мотивации).
При проведении терапии побочных действий от применения препаратов и отказов от лечения зафиксировано не было. Анализ анальгетической эффективности применяемых терапевтических комбинаций свидетельствовал о предпочтительности использования сочетания декскетопрофена (Фламадекс) и толперизона (Калмирекс). Монотерапия диклофенаком натрия или Фламадексом в лечении хронической неспецифической боли в спине была менее эффективна, так как достигаемые результаты аналгезии были нестойкими. Боль у части пациентов 1-й и 3-й групп возобновлялась к последнему тестированию. Важно отметить, что анальгетические эффекты от применения Фламадекса по сравнению с диклофенаком натрия были более значимыми и наступали существенно раньше, как правило, уже к 3-му дню лечения (рис. 1).
Рис. 1. Динамика интенсивности боли по ВАШ.
* — различия статистически значимы по сравнению с исходными значениями.
Полученные результаты соответствовали данным литературы о сравнительной анальгетической эффективности терапии НПВП, в том числе при их сочетанном применении с центральными миорелаксантами у пациентов с хронической неспецифической болью в спине [6].
Умеренно выраженная положительная динамика интенсивности боли у пациентов 3-й группы не сопровождалась достоверными изменениями показателей депрессии, астении и когнитивных расстройств. В то же время у пациентов 1-й и 2-й групп были определены достоверные (p<0,03) корреляции в динамике указанных показателей. Снижение уровня депрессии и тревоги до нормальных значений определялось у пациентов обеих групп, причем и по результатам последнего тестирования. При этом у пациентов 1-й группы показатели аффективной шкалы опросника MPQ возвращались от достоверно сниженных при втором осмотре практически к первоначальному уровню (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей депрессии, тревоги и аффективного восприятия боли у пациентов 1-й и 2-й групп по данным опросника MPQ.
Изменения когнитивного статуса не коррелировали с динамикой тревоги и депрессии. Достоверные (p<0,01) изменения этих показателей и астении наблюдались исключительно у пациентов 2-й группы к 30-му дню лечения (рис. 3).
Рис. 3. Динамика показателей астении и когнитивного дефицита у пациентов 2-й группы.
В последнее время значительное внимание исследователей уделяется взаимодействию биологических (сенсорных), психологических (когнитивных, аффективных) и социальных компонентов боли. Установлено, что одни и те же факторы вносят различный вклад в чувство боли в зависимости от возраста и сопутствующих ему заболеваний, например деменции. Существующая модель расценивает хроническую боль как одно из последствий физического заболевания, которое может повлиять на настроение, мотивацию, исполнительные функции. Однако она не позволяет оценивать вероятность (частоту) возникновения этих дисфункций и не учитывает их обратных влияний на боль [5, 7—9].
В проведенном исследовании были выявлены сильные корреляционные связи (p<0,01) между болью и депрессией. При этом значение имела не интенсивность болевого феномена, а скорее частота его возникновения. В то же время мощная аналгезия у пациентов 1-й и 2-й групп достаточно быстро приводила к стойкому купированию депрессивных проявлений в отличие от больных 3-й группы, где подобной динамики выявлено не было. Таким образом, сенсорный компонент боли опосредовал вклад ее эмоциональной составляющей.
В то же время обращала на себя внимание динамика показателей аффективной шкалы опросника MPQ. Эмоциональная оценка пациентами 1-й группы тяжести своего состояния к концу исследования возвращалась к первоначальным значениям даже при значительном снижении боли (в 2 раза по сравнению с исходным уровнем). Данное обстоятельство свидетельствовало о катастрофизации боли и безусловном обратном влиянии эмоционального компонента на сенсорный. Крайне важно отметить, что выраженность подобного рода обратного влияния в значительной степени определялась личностными характеристиками пациента, что подтверждалось также диспропорциями распределения по полу и спецификой изменений показателей тревожности среди обследованных пациентов.
Критерии исключения и возраст пациентов не предполагали отнесения выявленных когнитивных расстройств к проявлениям отдельного заболевания. Когнитивный дефицит являлся психологическим компонентом боли [10]. Обязательным условием его появления было наличие депрессии и астении. Однако динамика когнитивных расстройств позволяла предположить, что астения опосредовала влияние эмоций на когниции. Астенические симптомы, помимо пониженной активности (по-видимому, связанной с болью), проявлялись в виде снижения мотивации. Это в свою очередь откладывало свой отпечаток на признаки когнитивного дефицита, определяющегося в виде снижения исполнительной функции и внимания.
Уменьшение выраженности когнитивных расстройств и астенических проявлений определялось в течение значительного (30 дней) после начала аналгезии времени. Более длительные по сравнению с динамикой депрессии сроки регресса указанных симптомов могут быть объяснены необходимостью реализации определенной последовательности нейропластических изменений, первоначально в лимбико-ретикулярных структурах (депрессия, астения), а затем в центрах головного мозга, ответственных за когнитивные функции. Весьма вероятно, что сравнительно более быстрый регресс эмоциональных нарушений был преимущественно опосредован коррекцией нейромедиаторного дисбаланса. В то время как устранение когнитивного дефицита могло быть связано не только с функциональными, но и со структурными нейропластическими изменениями межнейрональных взаимодействий.
Большой интерес в связи с этим представляют фармакологические механизмы действия толперизона (Калмирекс). Препарат обладает высокой аффинностью к нервной ткани, хорошо проникает в ЦНС, прежде всего, в ствол головного мозга и спинной мозг. Его основной эффект опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Анальгетическое действие Калмирекса реализуется через торможение активности потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов. Выявленная во второй группе пациентов динамика астении и когнитивных расстройств позволяет предположить, что мембранстабилизирующее действие препарата, дополненное его слабыми свойствами α-адренергического антагониста, явилось своеобразным триггером нейропластических процессов в заинтересованных структурах, что вместе с аналгезией обеспечило регресс астенических проявлений и когнитивных расстройств.
Выводы
Сенсорное, эмоциональное и когнитивное восприятие являются важными взаимосвязанными компонентами хронического болевого синдрома. На взаимосвязи этих компонентов влияют возраст пациентов и их личностные характеристики. Эффективность медикаментозной аналгезии определяется возможностью коррекции, как биологических (сенсорных), так и психологических (аффективных, когнитивных) компонентов хронической боли. Применение в лечении пациентов с хронической неспецифической болью в спине комбинации декскетопрофена (Фламадекс) и толперизона (Калмирекс) потенцирует регресс сопутствующих депрессивных проявлений и когнитивных расстройств.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.