Танашян М.М.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Максимова М.Ю.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Шабалина А.А.

ФГНБУ «Научный центр неврологии»

Федин П.А.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Медведев Р.Б.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Болотова Т.А.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Хронические формы нарушений мозгового кровообращения и нейропротекция: клиническая эффективность применения мельдония (Милдронат)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10): 14-21

Просмотров : 629

Загрузок : 5

Как цитировать

Танашян М.М., Максимова М.Ю., Шабалина А.А., Федин П.А., Медведев Р.Б., Болотова Т.А. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения и нейропротекция: клиническая эффективность применения мельдония (Милдронат). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10):14-21.
Tanashyan MM, Maksimova MYu, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Chronic cerebrovascular diseases and neuroprotection: the clinical efficacy of meldonium (Mildronat). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(10):14-21.
https://doi.org/10.17116/jnevro202012010114

Авторы:

Танашян М.М.

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Все авторы (6)

В последние годы в мире наблюдается увеличение распространенности цереброваскулярных заболеваний, в том числе удельного веса хронических прогрессирующих форм нарушений мозгового кровообращения (НМК) и сосудистой деменции [1].

Причиной развития хронических форм НМК при атеросклерозе и артериальной гипертонии (АГ) является снижение перфузии головного мозга (локальной или диффузной), сопровождающейся гипоксией и уменьшением уровня синтеза высокоэнергетических фосфатов. Ткань мозга в этих условиях переходит в режим анаэробного гликолиза, приводящего к накоплению молочной кислоты и снижению pH ткани головного мозга. Нарушаются регуляция локального мозгового кровотока, функционирование клеточных мембран и работа ферментов, участвующих в цикле Кребса, активируются процессы свободнорадикального окисления [2]. Одновременно возникает усиление тромбогенной активности крови при значительном уменьшении антиагрегационного и антикоагулянтного потенциала эндотелия сосудистой стенки [3].

В последние годы в патогенезе хронических форм НМК большое значение уделяется дисфункции эндотелия и связанного с ней синтеза биологически активных веществ — оксида азота (NO), асимметричного диметиларгинина (АДМА), эндотелина-1, тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [4].

NO, образующийся в эндотелии из L-аргинина при участии фермента эндотелиальной синтазы NO (eNOS), является высокореактивной сигнальной молекулой, играющей ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса. Реакция сосудов определяется уровнем образования NO. Проникая из эндотелиоцитов в гладкие мышечные клетки сосудистой стенки, NO активирует растворимую гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня цГМФ, активации цГМФ-зависимых протеинкиназ, снижению уровня Ca2+ в тромбоцитах и гладких мышечных клетках [5—7].

Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением секреции NO, обладающего вазодилатирующими, противовоспалительными и антисклеротическими свойствами. Помимо этого, NO ингибирует процесс окисления липопротеинов низкой плотности и экспрессию молекул адгезии. NO предотвращает пролиферацию миоцитов, агрегацию тромбоцитов и синтез эндотелинов [5, 8, 9]. Эндогенным ингибитором NO является АДМА, уровень которого в плазме крови увеличивается у больных с гиперхолестеринемией и в выраженной степени коррелирует с эндотелиальной дисфункцией [10].

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды — эндотелины. Самый изученный представитель этого класса — эндотелин-1, стимулирующий в высоких концентрациях стойкую вазоконстрикцию и экспрессию клеточных молекул адгезии. Уровень эндотелина-1 в крови повышен при ишемическом инсульте, ишемической болезни сердца, сахарном диабете, легочной и системной гипертензии, атеросклерозе, рестенозе после ангиопластики коронарных артерий и является маркером тяжести состояния больных [11, 12]. Существуют данные о том, что эндотелин-1 тормозит синтез t-PA в культуре гладких мышечных клеток и увеличивает активность PAI-1. Также эндотелины играют существенную роль в процессах окислительного стресса и апоптоза [13].

Результатом окислительного стресса и дисфункции эндотелия становится комплекс циркуляторных, метаболических и нейротрофических нарушений. Нейровизуализационными маркерами хронических форм НМК являются мелкоочаговые и диффузные изменения головного мозга (малые глубинные инфаркты, микрогематомы, лакунарное состояние мозга, гиперинтенсивность белого вещества полушарий большого мозга) [14].

Целесообразность и высокая перспективность применения препаратов, обладающих нейропротективными свойствами, доказана в экспериментальных условиях и не вызывает сомнений. Как известно, под нейропротекцией подразумевается предотвращение окислительных, биохимических и молекулярных процессов, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [15]. Одним из направлений нейропротективной терапии считается применение препаратов с нейротрофическими и антиоксидантными свойствами [16, 17].

Мельдоний (Милдронат, 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) — конкурентный ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы, синтезированный в 1972 г. и выпускаемый компанией Гриндекс. Милдронат улучшает метаболизм головного мозга, мозговой кровоток и микроциркуляцию, повышает физическую и умственную работоспособность. Кроме того, получены данные об эффективности препарата при ишемической болезни сердца [18].

Несмотря на более чем 40-летний опыт применения Милдроната в клинике и накопленную за это время доказательную базу, подтверждающую его эффективность, интерес исследователей к изучению этого препарата не снижается. Совершенно новым этапом научных исследований является изучение влияния Милдроната на функциональную активность эндотелия сосудистой стенки.

Цель исследования — оценка эффективности применения Милдроната у пациентов с хроническими формами НМК в аспектах изучения его нейропротективного и антитромботического эффектов.

Материал и методы

Было проведено открытое сравнительное исследование клинической эффективности мельдония (Милдронат) у 50 пациентов с хроническими формами НМК, обусловленными АГ и атеросклерозом.

Критерии включения в исследование: хронические формы НМК, обусловленные АГ и/или атеросклерозом; уровень артериального давления (АД) <180/110 мм рт.ст., возраст от 45 до 75 лет, письменное информированное согласие от пациента на проведение исследования и обработку данных. Критериями исключения были уровень АД >180/110 мм рт.ст., острые или преходящие НМК в течение последнего месяца; другие (несосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия, хронический алкоголизм, лекарственная аллергия, декомпенсированная почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность III—IV функционального класса, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, прием пациентом препаратов из группы нейропротекторов (ноотропные, нейротрофические и вазоактивные средства), препаратов, угнетающих ЦНС (нейролептики, барбитураты, транквилизаторы), психостимуляторов, а также антиагрегантов и антикоагулянтов в течение курса лечения, беременность, период лактации.

Все пациенты получали стандартное базисное лечение, которое включало антигипертензивную, кардиальную, гипогликемическую терапию, статины. В основную группу вошли 30 пациентов, которым на фоне стандартной базисной терапии был назначен Милдронат. Мельдоний назначался в дозе 10 мл 10% раствора (1000 мг) внутривенно (в/в) капельно 10 дней, затем внутрь 500 мг 2 раза в день в течение 50 дней. Группу сравнения составили 20 пациентов, получавших только стандартную базисную терапию. Общая продолжительность исследования составляла 60 дней.

Оценка основных субъективных клинических проявлений (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, забывчивость, снижение настроения и тревожность, эмоциональная лабильность) проводилась с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.

Исследование неврологического статуса включало оценку двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных нарушений по 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.

Исследование когнитивных функций и психоэмоционального статуса основывалось на исследовании запоминания 10 слов, оценке серийного счета, шкалы У. Цунга [19], Ч. Спилбергера (State-Trait Anxiety Inventory, STAI) в адаптации Ю.Л. Ханина [20], краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [21], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [22], а также когнитивных вызванных потенциалов Р300. Качество жизни оценивалось с помощью опросника SF-36 (The Short Form-36) [23].

Всем пациентам выполнялись МРТ головного мозга и МР-ангиография интракраниальных артерий на аппаратах Magnetom Verio («Siemens»), 3 Тл; Magnetom Symphony («Siemens») и Magnetom Avanto («Siemens»), 1,5 Тл. МРТ головного мозга проводилась в сагиттальной, аксиальной и коронарной плоскостях в стандартных режимах (Т2, Т1, Т2 d-f (FLAIR), T2* и/или SWI). Для оценки состояния интракраниальных артерий проводилась МР-ангиография в режиме 3D-TOF.

Дуплексное исследование артерий головного мозга выполнялось на ультразвуковых аппаратах Philips iU22 и Philips iE33 по стандартным протоколам в В-режиме, цветовом и спектральном допплеровских режимах. Гемодинамически значимых стенозов выявлено не было.

Для оценки влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки проводились исследования в крови биохимических показателей, отражающих его функцию. АДМА исследовался методом ИФА с использованием набора реагентов фирмы «Immundiagnostik» (Германия).

Определение тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) проводилось по принципу ИФА «сэндвич»-типа с использованием наборов реагентов компании «BioVendor» (Чехия).

Оригинальной задачей явилось исследование связи эндотелина-1 — одного из наиболее мощных вазоактивных пептидов с вышеуказанными параметрами дисфункции эндотелия. Определение эндотелина-1 (пг/мл) в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом (ELISA) сэндвич-типа с использованием микропланшетного ридера VICTOR2 («Perken Elmer», США) и наборов реагентов Cloud Clone Corparation (США, Китай).

Для оценки клинической эффективности Милдроната при включении пациента в исследование, на 11-е и 60-е сутки от начала лечения проводились:

1) оценка основных субъективных клинических проявлений;

2) исследование неврологического статуса;

3) оценка влияния Милдроната на психоэмоциональное состояние пациентов;

4) оценка влияния Милдроната на когнитивные функции и качество жизни;

5) оценка влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки.

Научно-исследовательская работа проводилась в ФГБНУ «Научный центр неврологии»; клиническая часть — в 1-м и 2-м неврологических отделениях, исследование лабораторных показателей — в лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакокинетики (с клинической лабораторной диагностикой), ультразвуковая диагностика — в лаборатории ультразвуковых методов исследования, нейрофизиологические исследования — в лаборатории нейрофизиологии, нейровизуализационное обследование — в отделении лучевой диагностики.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии». Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). Все пациенты дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета прикладных программ Statistica («Stat Soft, Inc.», США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (M) и средне-квадратическими (s) отклонениями, не имевшие нормального распределения — медианами, 25% и 75% квартилями (Me (25%—75%)). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна—Уитни. Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием методов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялись критерий χ2 и точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.

Результаты

Характеристика групп представлена в табл. 1. Обе группы до начала лечения были сопоставимы по основным клиническим признакам.

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов до начала лечения

Показатель

Основная группа (n=30)

Группа сравнения (n=20)

Пол, жен/муж

15/15

10/10

Возраст, годы

63±8

58±8

Длительность АГ, годы

15±10

12±10

Длительность НМК, годы

6±3

4±2

Систолическое АД, мм рт.ст., M±SD

157,6±19,2

145,0±20,7

Диастолическое АД, мм рт.ст., M±SD

91,5±9,2

88,6±12,3

Наиболее частыми субъективными симптомами у больных с хроническими формами НМК были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти, утомляемость, нарушение сна, расстройства эмоционально-волевой сферы.

Положительный клинический эффект лечения Милдронатом при субъективной оценке больного и врача в целом был отмечен у 24 больных, т.е. в 80% наблюдений. Это влияние Милдроната проявлялось у большинства больных, начиная с 7-го дня в/в инфузий. В группе сравнения положительный эффект отмечен у 10 пациентов, т.е. в 50% случаев.

При субъективной оценке пациентов улучшение в основной группе заключалось в виде уменьшения выраженности и частоты приступов головной боли, ощущения тяжести в голове, головокружения, утомляемости и общей слабости. При общении врача с пациентами у последних в большинстве случаев выявлялось уменьшение эмоциональной лабильности. Наиболее заметный эффект от лечения Милдронатом относительно группы сравнения наблюдался в отношении таких проявлений хронических НМК, как астенический и цефалгический синдромы. Анализ динамики объективных симптомов показал, что в основной группе отмечалось улучшение статики, походки и координации.

Таким образом, у пациентов с хроническими формами НМК выявлены положительное влияние Милдроната на общее состояние, а также вестибуломозжечковый синдром, нарушения в эмоционально-волевой сфере, цефалгический и астенический синдромы.

Оценку тревоги, депрессии и качества жизни проводили по шкалам тревоги У. Цунга, реактивной и личностной тревожности Ч. Спилбергера, опроснику SF-36. При сравнении 3 связанных групп параметров использовали двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.

С помощью шкалы Спилбергера определяли уровень реактивной и личностной тревожности. При интерпретации результатов до начала лечения в основной группе был получен умеренный уровень реактивной и высокий — личностной тревожности: 34 (7,0; 92,0) и 49,0 (35,0; 58,0) балла соответственно (табл. 2). К 60-м суткам лечения Милдронатом отмечена положительная динамика в виде снижения уровней реактивной тревожности до низких значений 30 (10,0; 76,0) баллов и личностной тревожности до умеренных значений 44,5 (0; 61,0) балла.

Таблица 2. Динамика психоэмоционального состояния и качества жизни на фоне терапии, баллы

Сроки обследования, сут

Основная группа (n=30)

Группа сравнения (n=20)

Тревожность

1-е

37,0 (4,0:59,0)

50,0 (29,0;83,0)

11-е

35,0 (5,0;51,0)

52,5 (30,0;85,0)

60-е

25,0 (1,0;50,0)

52,0 (27,0;91,0)

*p=0,000

p=0,180

Депрессия

1-е

35,0 (5,0;52,0)

59,0 (50,0;68,0)

11-е

36,5 (11,0;48,0)

54,0 (46,0;59,0)

60-е

29,0 (16,0;50,0)

45,0 (40,0;50,0)

p=0,569

p=0,368

Реактивная тревожность

1-е

34,0 (7,0;92,0)

80,0 (34,0;107,0)

11-е

32,0 (13,0;81,0)

81,0 (39,0;108,0)

60-е

30,0 (10,0;76,0)

81,0 (40,0;106,0)

*p=0,022

p=0,484

Личностная тревожность

1-е

49,0 (35,0;58,0)

52,0 (47,0;57,0)

11-е

48,0 (35,0;57,0)

49,0 (44,0;54,0)

60-е

44,5(0;61,0)

46,0 (40,0;51,0)

p=0,328

p=0,368

Физическое здоровье, сутки

1-е

45,0 (19,9;112,0)

38,0 (24,8;102,0)

11-е

46,0 (24,0;109,0)

37,7 (25,6;99,0)

60-е

49,0 (23,9;111,0)

40,7 (23,0;99,0)

*p=0,000

p=0,848

Психическое здоровье, сутки

1-е

48,4 (31,8;112,0)

41,3 (29,6;62,6)

11-е

49,5 (33,0;109,0)

43,8 (29,6;99,0)

60-е

52,8 (31,3;111,0)

45,7 (22,0;99,0)

*p=0,032

p=0,299

Примечание. * — p<0,05 достоверные отличия при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения.

Для оценки качества жизни пациентов применялась анкета-опросник SF-36, до и через 60 дней лечения Милдронатом. Динамика показателей качества жизни по опроснику SF-36 оценивалась в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов по определению клинической значимости изменений состояния здоровья при болезнях сердечно-сосудистой системы. Выявлено, что через 60 дней лечения Милдронатом показатели качества жизни пациентов повышаются в психической и физической сферах (см. табл. 2).

Результаты нейропсихологического обследования представлены в табл. 3. Для исследования различий времени и количества запоминаний в 1, 11 и 60-е сутки использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.

Таблица 3. Динамика когнитивных функций на фоне лечения

Показатель

Основная группа (n=30)

Группа сравнения (n=20)

Запоминание 10 слов

Общее время выполнения задания, с

1-е сутки

480,0 (180;1155)

355,5 (160;645)

11-е сутки

430,0 (120;1120)

359,0 (177;622)

60-е сутки

360,0 (120;1105)

371,0 (149;648)

*p=0,000

p=0,076

1 мин, количество слов

1-е сутки

6,0 (3;10)

5,0 (1;8)

11-е сутки

6,0 (3;10)

5,5 (0;10)

60-е сутки

6,0 (4;10)

5,5 (0;8)

*p=0,000

p=0,952

2 мин, количество слов

1-е сутки

7,0 (3;10)

6,0 (2;9)

11-е сутки

7,0 (4;10)

6,0 (2;9)

60-е сутки

7,0 (4;10)

5,0 (3;8)

*p=0,044

p=0,097

3 мин, количество слов

1-е сутки

7,0 (4;10)

6,0 (3;10)

11-е сутки

8,0 (4;10)

6,0 (0;9)

60-е сутки

8,0 (4;10)

5,0 (0;9)

*p=0,003

p=0,091

4 мин, количество слов

1-е сутки

8,0 (3;10)

7,0 (2;10)

11-е сутки

8,0 (3;10)

7,0 (2;10)

60-е сутки

9,0 (3;10)

6,0 (3;10)

p=0,051

p=0,397

5 мин, количество слов

1-е сутки

8,0 (3;10)

7,0 (3;10)

11-е сутки

9,0 (3;10)

6,0 (1;9)

60-е сутки

9,0 (3;10)

7,0 (2;10)

*p=0,002

p=0,278

Отсроченное воспроизведение — 1 (количество слов)

1-е сутки

7,0 (3;10)

6,5 (2;10)

11-е сутки

7,5 (4;10)

6,0 (2;9)

60-е сутки

8,5 (3;10)

6,5 (3;9)

*p=0,002

p=0,281

Отсроченное воспроизведение — 2 (количество слов)

1-е сутки

7,0 (3;10)

6,0 (2;9)

11-е сутки

8,0 (3;10)

6,0 (2;10)

60-е сутки

8,0 (4;10)

6,0 (2;10)

*p=0,000

p=0,584

Оценка серийного счета

Серийный счет, с

1-е сутки

40,0 (15;65)

29,0 (20;52)

11-е сутки

18,0 (0;51)

29,0 (0;55)

60-е сутки

30,0 (12;90)

30,0 (19;63)

*p=0,000

p=0,561

Общий балл по шкале MMSE

1-е сутки

28,0 (20;30)

29,0 (26;30)

11-е сутки

29,0 (22;30)

29,0 (26;30)

60-е сутки

29,0 (23;30)

29,0 (26;30)

*p=0,022

p=0,078

Общий балл по шкале MoCA

1-е сутки

26,0 (19;30)

27,0 (22;30)

11-е сутки

28,0 (23;30)

27,0 (22;30)

60-е сутки

28,0 (20;30)

27,0 (23;30)

*p=0,000

p=0,273

Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: параметры, достоверно отличающиеся при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения (* — p<0,05).

Динамика показателей общего времени работы и запоминания 10 слов демонстрирует статистически значимое улучшение темпа психической деятельности у пациентов после курса лечения Милдронатом. Этот вывод подтверждается также при анализе общего времени выполнения интеллектуальных операций (серийный счет).

При оценке слухоречевой памяти — средних показателей кривой запоминания 10 слов после 5 повторов и 2 отсроченных показателей (после выполнения других заданий), а также воспроизведения цифр в прямом и обратном порядке — после курса лечения Милдронатом достоверно улучшилось воспроизведение слов и цифр.

Результат оценки значений по шкалам MMSE и MoCA в основной группе и группе сравнения до начала лечения соответствовал норме. В группе Милдроната на фоне лечения выявлено статистически значимое улучшение когнитивных функций.

Вызванные потенциалы считаются индикаторами биоэлектрических процессов мозга, связанных с восприятием и обработкой информации. Когнитивные вызванные потенциалы Р300 широко используются для выявления и оценки степени выраженности когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях головного мозга, а также для объективизации эффективности нейропротективной терапии. Для исследования латентных периодов и амплитуд в связанных группах (1—11—60-е сутки) использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана.

В группе Милдроната на фоне лечения выявлено достоверное укорочение латентного периода Р300, что соответствует улучшению когнитивных функций и может свидетельствовать об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов (табл. 4).

Таблица 4. Динамика параметров когнитивных вызванных потенциалов P300

Параметр

Основная группа (n=30)

Группа сравнения (n=20)

Амплитуда Р300, мкв

1-е сутки

8,38 (2,76;24,60)

9,27 (3,05;26,20)

11-е сутки

6,45 (1,09;20,20)

9,70 (4,07;25,20)

60-е сутки

7,05 (0,62;23,60)

10,90 (3,95;23,60)

p=0,0382

p=0,431

Латентный период Р300, мс

1-е сутки

382,5 (285,0;683,0)

405,0 (335,0;510,0)

11-е сутки

366,5 (272,0;503,0)

415,0 (330,0;498,0)

60-е сутки

345,0 (263,0;484,0)

420,0 (338,0;504,0)

*p=0,000

p=0,087

Учитывая высокую значимость изменений гемореологических параметров в генезе и реализации НМК, в том числе дисфункции эндотелия, особый интерес представляет оценка функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у пациентов на фоне лечения Милдронатом. Для сравнения показателей функциональной активности эндотелия в связанных группах (1—11—60-е сутки) был использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей дисфункции эндотелия сосудистой стенки

Показатель

Основная группа (n=30)

Группа сравнения (n=20)

АДМА, мкмоль/л

1-е сутки

0,46 (0,18;0,88)

0,36 (0,19;0,86)

11-е сутки

0,51 (0,16;0,99)

0,45 (0,12;0,96)

60-е сутки

0,47 (0,17;0,95)

0,44 (0,22;0,77)

Н/д

Н/д

t-PA, нг/мл

1-е сутки

1,91 (0,87;6,60)

2,1 (0,6;5,1)

11-е сутки

1,82 (0,75;7,50)

1,84 (0,62;4,50)

60-е сутки

2,00 (0,91;7,20)

1,95 (0,60;4,90)

Н/д

Н/д

PAI-1, Ед/мл

1-е сутки

5,71 (2,50;11,30)

3,90 (2,56;9,21)

11-е сутки

5,00 (1,55;8,30)

4,80 (3,20;9,30)

60-е сутки

3,42 (1,24;6,65)

4,80 (2,99;10,22)

*p=0,000

p=0,000

Эндотелин-1, фмоль/мл

1-е сутки

3,05 (0,80;4,30)

2,60 (0,80;4,20)

11-е сутки

2,80 (0,80;4,60)

2,80 (1,00;5,30)

60-е сутки

1,60 (0,55;3,80)

2,90 (1,00;5,50)

*p=0,000

Н/д

Обсуждение

Увеличение продолжительности жизни больных с АГ и атеросклерозом приводит к постоянному увеличению в общей структуре цереброваскулярной патологии удельного веса хронических форм НМК.

Механизм действия Милдроната обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Мельдоний ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, уменьшает вязкостные свойства клеточных мембран.

Проведенное исследование подтвердило полученные нами более ранние результаты [24—31]. Лечение Милдронатом в течение 60 дней способствовало существенному улучшению общего состояния, а также уменьшению выраженности вестибуломозжечкового синдрома, нарушений в эмоционально-волевой сфере, цефалгического и астенического синдромов у пациентов с хроническими формами НМК. В процессе лечения Милдронатом нормализовалось эмоциональное состояние у обследованных, уменьшился уровень реактивной и личностной тревожности. Динамика показателей качества жизни в ходе лечения Милдронатом показала повышение уровня психического и физического здоровья.

К концу курса лечения Милдронатом было установлено статистически значимое улучшение состояния когнитивных функций: увеличение темпа психической деятельности, повышение показателей кратковременной и оперативной памяти, а также устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям. Укорочение латентного периода Р300 также свидетельствует об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов.

Исходя из задач исследования, проведен анализ динамики показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у обследованных пациентов. Эндотелий играет фундаментальную роль в регуляции свертывания крови, сосудистого тонуса, иммуновоспалительных реакций. По мере исследования функций эндотелия сформировалось понятие эндотелиальной дисфункции, под которой понимают неадекватное (повышенное или пониженное) образование в эндотелии биологически активных веществ: вазодилататоров, ангиопротекторов и антипролиферативных факторов (NO, простациклин, t-PA) и вазоконстрикторов, протромбогенных и пролиферативных факторов (эндотелин, тромбоксан, PAI-1) [1].

Одним из наиболее изученных маркеров дисфункции эндотелия при НМК является NO. Уменьшение образования или снижение активности NO играет важную роль в возникновении клинических проявлений у больных атеросклерозом и артериальной гипертонией. В связи со снижением образования в эндотелиоцитах NO дилатация сосудов, которая в норме возникает в ответ на воздействие различных стимулов, сменяется вазоконстрикцией [32].

Низкий уровень NO может быть обусловлен повышенным содержанием эндогенного ингибитора эндотелиальной синтазы NO (eNOS) — АДМА [10]. В работах Научного центра неврологии продемонстрировано значимое снижение активности NO, наблюдаемое у пациентов с прогрессирующим течением атеросклероза артерий мозга, которое потенциально может свидетельствовать об истощении антиатерогенного потенциала сосудистой стенки. У этой категории больных также обнаружена отрицательная корреляция уровней NO с плазменной концентрацией АДМА [33].

Связь повышения уровня эндотелина-1 с дисфункцией эндотелия была доказана экспериментальными и клиническими работами [11, 12, 34].

Увеличение уровня PAI-1 и дисбаланс между содержанием PAI-1 и t-PA являются маркерами дисфункции эндотелия и индикаторами нарушения фибринолиза при НМК [35].

Проведенный в данном исследовании сравнительный анализ связанных групп (1—11—60-е сутки) выявил влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1. Полученные данные могут свидетельствовать об атромбогенном эффекте Милдроната. В группе контроля, напротив, отмечено статистически значимое повышение уровня PAI к концу периода исследования.

Следует подчеркнуть, что дальнейшее исследование показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки на более крупной выборке с практической точки зрения является обоснованным и целесообразным.

Заключение

1. Милдронат оказывает положительное терапевтическое воздействие на основные клинические проявления у пациентов с хроническими формами НМК.

2. Милдронат оказывает положительное влияние на когнитивные функции, что выражается в увеличении темпа психической деятельности, улучшении кратковременной и оперативной памяти, повышении устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям; улучшении когнитивных вызванных потенциалов Р300.

3. Лечение Милдронатом приводит к снижению уровня реактивной и личностной тревожности.

4. Показатели качества жизни пациентов при лечении Милдронатом увеличиваются за счет физического и психического компонентов.

5. Установлено влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1, что может свидетельствовать об атромбогенном эффекте препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail