Клиническая картина указывала на ВМД-РП1. Лабораторное обследование начали с анализа КФК (прежних данных не было): нормальная КФК соответствовала ВМД-РП1 (в отличие от LMNA-связанной ВМД, с которой проводили дифференциальный диагноз).

При анализе ДНК в гене SEPN1 найдены две мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: уже известная миссенc-мутация c.1397G>A (p.Arg466Gln) [2, 3] и ранее не описанная c.683_689dup7: дупликация семи нуклеотидов со сдвигом рамки считывания, ведущая к образованию преждевременного стоп-кодона. Тем самым диагноз ВМД-РП1 был подтвержден молекулярно-генетическими методами. Больная информирована о типе наследования и низком генетическом риске в случае деторождения.

Клинические описания ВМД с РП появились в 1970-1980-х годах. В 2001 г. идентифицирован ген SEPN1 в локусе 1p36.11 и найдены первые мутации [3]. Вскоре мутации SEPN1 были обнаружены не только при ВМД-РП1, но и при ряде структурных миопатий: миопатии с множественными мини-стержнями, части случаев миопатии с диспропорцией типов мышечных волокон и десминопатии с включениями типа телец Мэллори [4-6]. Четыре формы, объединяемые как SEPN1-связанные миопатии [6], - один из примеров разных фенотипов, связанных с общим геном, а иногда и общей мутацией. Вместе с тем РП (следствие параспинальных контрактур) типичен для ВМД-РП1, но неспецифичен: встречается при МД Эмери-Дрейфуса, особенно аутосомно-доминантной, обусловленной мутациями гена LMNA при связанной с тем же геном ВМД, а также ВМД Ульриха, некоторых структурных миопатиях и даже конечностнопоясной МД 2А типа [7]. Поэтому от первоначального названия «синдром РП» отказались как от недостаточно дифференцированного.

ВМД-РП1 встречается повсеместно, но не является частой. Из 11 больных с подозрением на SEPN1-связанную миопатию лишь у 1 симптоматика соответствовала ВМД-РП1 и были найдены мутации SEPN1 [8]. Всего 1 больной с картиной ВМД-РП1 и мутациями SEPN1 был найден в группе, включавшей 101 больного с различными ВМД [9]. L. Maggi и соавт. [10] проанализировали данные о 66 английских больных с врожденными миопатиями, прошедших через специализированный центр за 5 лет: из 44 больных с молекулярно верифицированным диагнозом мутации SEPN1 имелись у 7 (16%).

В нашей практике приведенное наблюдение является вторым: в первом случае у мальчика 4 лет из инбредной узбекской семьи была найдена гомозиготность по ранее не описанной мутации SEPN1 - однонуклеотидной делеции c.998delC (p.Arg330GlyfsX71).

Клиническая картина ВМД-РП1 у нашей больной типична. Имеются все основные признаки: преимущественно аксиальная МД с медленным течением без прогрессирующей амиотрофии, РП, ранняя дыхательная недостаточность, нормальная КФК [3, 5-7, 11-16]. Такие симптомы, как первичная низкорослость, высокое небо, плоская грудная клетка, дисфония, не столь постоянны, но описаны [1]; некоторые особенности лица, а также патология сердца и почек, очевидно, не связаны с болезнью. Характерно течение: в отличие от многих ВМД со стойкой двигательной инвалидизацией выраженная задержка двигательного развития на 1-м году сменилась началом ходьбы почти в срок и длительной сохранностью самостоятельной ходьбы без существенных ограничений. Действительно, при выраженной аксиальной миопатии (слабость мышц шеи и туловища) мышцы рук и ног у больных страдают гораздо меньше; возможна слабость мимических мышц, отсутствующая в нашем случае. Ранний признак аксиальной миопатии - свисающая голова («dropped head») из-за слабости разгибателей шеи, порой сохраняющаяся после начала ходьбы, как в нашем наблюдении; этот диагностически важный яркий симптом характерен также для ВМД, связанной с геном LMNA [12]. Позже развивается ригидность шейного отдела позвоночника с ограничением или невозможностью наклона головы. Ригидность других отделов тоже начинается с ограничения сгибания, затем быстро формируются грудной лордоз и S-образный сколиоз, обычно значительный уже к концу 1-го десятилетия. При этом контрактуры суставов конечностей выражены умеренно (как негрубая контрактура локтевых суставов у нашей больной) или отсутствуют. Несмотря на прогрессирующую ригидность позвоночника, атрофию аксиальных мышц и генерализованную мышечную атрофию, больные долго сохраняют возможность ходьбы. Относительно сохранная сила конечностей резко контрастирует с выраженной слабостью мышц шеи и туловища и выраженным сколиозом. Характерную для ВМД-РП1 раннюю дыхательную недостаточность cо снижением жизненной емкости легких и ночной гиповентиляцией объясняют слабостью межреберных мышц и диафрагмы и особенно ригидностью и деформацией позвоночника, однако известны случаи, когда дыхательная недостаточность с необходимостью аппаратной поддержки развилась уже в 1-3 года - до РП [5, 17]. Вероятно, дыхательные расстройства частично являются первичными, на что указывают и экспериментальные данные [18]. Ранняя ночная гиповентиляция у самостоятельно ходящих больных - отличительная особенность болезни (наша больная считала апноэ осложнением операции, не связанным с миопатией). Описана ВМД-РП1 с рано развившимся легочным сердцем (недостаточность правого желудочка) [19]. Дыхательная недостаточность - главная причина смерти больных, часто еще до достижения взрослого возраста.

U. Schara и соавт. [14] провели катамнестическое наблюдение 11 больных из 8 семей с SEPN1-связанной миопатией до подросткового возраста, в среднем в течение 7 лет. Болезнь начиналась до 2 лет с гипотонии и задержки двигательного развития (особенно способности держать голову), в дальнейшем у 9 из 11 больных двигательные функции формировались обычно, в подростковом возрасте все ходили самостоятельно: могли пройти не менее километра. При этом у всех имелись выраженная общая гипотрофия, дыхательные расстройства со снижением жизненной емкости легких; 4 больным требовалась ночная аппаратная вентиляция, в среднем с 11 лет. Именно ранняя дыхательная недостаточность, гипотрофия и ортопедические проблемы были основными осложнениями. Выраженность скелетной миопатии и дыхательной недостаточности не коррелировали между собой. Авторы отметили качественное сходство основных симптомов, но широкую вариабельность тяжести, не зависящую от характера мутаций. Варьировали и патоморфологические данные: из 8 случаев с мышечной биопсией в 2 найдены множественные мини-стержни, в 1 - врожденная диспропорция типов мышечных волокон, в 2 - миопатические изменения с единичными стержнями, в 3 - неспецифичные признаки миопатии. M. Scoto и соавт. [17] проанализировали данные о 41 больном с мутациями SEPN1: почти у всех болезнь началась на 1-м году жизни с задержки двигательного развития; на момент обследования 39 больных ходили самостоятельно; практически у всех была дыхательная недостаточность, вспомогательную ночную неинвазивную вентиляцию начинали в среднем в 14 лет, после чего форсированная жизненная емкость легких и данные сомнографии обычно стабилизировались. Одному ребенку вспомогательная вентиляция потребовалась уже в год, у некоторых больных было снижено насыщение крови кислородом в ночное время. Авторы подчеркивают, что больным ВМД-РП1 с момента установления диагноза необходимы регулярные пульмо- и сомнологическое обследования.

Вспомогательным методом дифференциальной диагностики с другими миопатиями, сопровождающимися ригидностью позвоночника, является МРТ мышц: для ВМД-РП1 характерно поражение портняжной (особенно), большой приводящей и двуглавой мышц бедра, ягодичных, но не тонкой и прямой мышц бедра [11, 20]; эту избирательность можно заметить и при осмотре - характерно похудание бедер с внутренней стороны [21].

Дифференциально-диагностическую роль играет патоморфологическое исследование мышц: диагноз ВМД-РП1 не предполагает специфичных изменений. Однако у некоторых больных в биоптате находят мини-стержни [11, 14], так что четко разграничить ВМД-РП1 и некоторые стержневые миопатии по данным биопсии не всегда удается.

Надежным методом верификации диагноза и единственным - генетической профилактики в семьях является анализ ДНК. Подтвержденный диагноз ВМД-РП1 позволяет семьям больных детей проводить дородовую ДНК-диагностику при следующих беременностях, а планирующим деторождение взрослым больным - дать благоприятный прогноз (хотя мы не нашли в литературе сведений о деторождении у больных женщин). Ген SEPN1 имеет размер 18,5 т.п.н. и включает 13 экзонов. В базе данных HGMD описаны 44 мутации, распределяющиеся по всему гену; ½ составляют миссенс-мутации [2]. Ряд мутаций описан неоднократно (как миссенс-мутация в нашем случае), но частых мутаций, облегчающих и удешевляющих ДНК-диагностику, нет. Гено-фенотипические корреляции найдены не были, более того, одна и та же мутация может вызывать разные SEPN1-связанные миопатии. Так, найденная у нашей больной миссенс-мутация p.Arg466Gln описана в гомозиготном состоянии при ВМД-РП1 [3] и компаунд-гетерозиготном состоянии с другой мутацией - при миопатии с множественными мини-стержнями [5].

Белок селенопротеин N (SelN) является гликопротеидом эндоплазматического ретикулума и участвует в функционировании мышц, вероятно, в их раннем развитии, пролиферации и регенерации мышечной ткани. Показана его роль в метаболизме кальция, клеточных окислительно-восстановительных процессах и защите от свободнорадикального окисления [3, 22-24]. SelN стал первым селенсодержащим белком с доказанным первичным участием в наследственных болезнях человека, но патофизио­логический механизм его действия на скелетные мышцы еще мало известен. M. Rederstorff и соавт. [24] создали интересную экспериментальную модель SEPN1-связанных миопатий у мышей-гомозигот с выключенным («нокаутным») геном Sepn1. В обычных условиях эти мыши хорошо растут, размножаются, имеют нормальную продолжительность жизни и внешне не отличаются от немутантных; при микроскопии скелетных мышц выявляются лишь легкие изменения. Однако при физической нагрузке или стрессе (усиленный плавательный тест) возникают малоподвижность и скованность, прогрессирующее искривление позвоночника, изменение паравертебральных мышц. Индуцированный фенотип воспроизводит вовлечение мышц при SEPN1-связанных миопатиях и служит ценной моделью для изучения патофизиологии этих миопатий и роли белка SelN в норме. В частности, в 2013 г. на этой модели показано, что дефицит SelN ведет к нарушению развития легких - увеличению альвеол, уменьшению эластичности легочной ткани; в связи этим можно предполагать, что выраженная легочная патология у больных является не только вторичной, связанной с поражением аксиальных мышц, но имеет и первичное происхождение [18].

Сходная с ВМД-РП1 миопатия описана при вторичном дефиците SelN, обусловленном мутациями гена SECISBP2 (SBP2) [15, 25]. У этих больных нарушен биосинтез нескольких селенопротеинов, что ведет к более сложному фенотипу с многосистемным поражением (азоо­спермия, нейросенсорная глухота, изменение кожи и сосудов и др.).

Хотя функция SelN недостаточно изучена, данные о его роли в окислительно-восстановительных процессах и защите клеток от свободнорадикального окисления могут быть основанием для назначения антиоксидантов при SEPN1-связанных миопатиях [26]. В частности, планируются клинические испытания N-ацетилцистеина [7], а пробное лечение отдельных больных уже начато, например лечение N-ацетилцистеином 9-летней девочки с типичной клинической картиной и компаунд-гетерозиготностью по мутациям SEPN1 запланировано на 2 года [13]. Что касается препаратов селена, то в отличие от ряда селенодефицитных состояний их назначение при SEPN1-связанных миопатиях неэффективно и необоснованно.