Постинсультные когнитивные нарушения (КН) и эмоциональные расстройства негативно влияют на клинический и функциональный исход инсульта [1-4].

У значительной части пациентов развивается постинсультная мнестическая дисфункция [5-9]. Большой интерес исследователей привлекают и связанные с инсультом нарушения сна [7, 10]. В настоящее время перспективным в изучении данных феноменов представляется хронобиологический подход, т.е. подход с учетом колебаний биологических функций в дневное и ночное время.

В этом отношении большая роль в развитии инсульта отводится мелатонину [11-14]. Убедительные данные получены в отношении взаимосвязи уровня этого гормона, депрессии и нарушения сна после инсульта [15]. Актуальной задачей является поиск эффективного и безопасного средства коррекции перечисленных постинсультных нарушений, действующего на хронобиологическом уровне.

Цель исследования - изучение секреции мелатонина и ее сопряженности с когнитивным и эмоциональным статусом пациентов, а также качеством сна в остром периоде инсульта и оценка эффективности и безопасности применения мелаксена в раннем восстановительном периоде заболевания.

Были обследованы 96 пациентов, 71 мужчина и 25 женщин, в остром периоде инсульта. Их возраст был от 36 до 79 лет (средний 58,9±10,6 года). 40 (42%) пациентов имели среднее специальное, 26 (26%) - высшее, 15 (16%) - полное среднее и 15 (16%) - неполное среднее образование.

Выделение патогенетических вариантов инсульта осуществлялось по классификации TOAST. 87 (91%) пациентов перенесли ишемический инсульт (ИИ), 3 (3%) геморрагический инсульт с формированием внутримозговой гематомы (ВМГ) и 6 (6%) пациентов - субарахно­идальное кровоизлияние (САК). В целом по группе степень неврологического дефицита варьировала от 0 до 15 баллов, средняя - Me (27%; 75%)=2 (1;4) балла. Лишь у 2 пациентов результат по NIHSS превышал 10 баллов. Все пациенты с САК характеризовались I-II степенью по классификации Hunt-Hess. Среди больных с полушарным ИИ 41 (49%) имел правостороннюю локализацию очага ишемии, 42 (51%) - левостороннюю. У 77 (89%) пациентов очаг ишемии локализовался в бассейне средней мозговой артерии, у 6 (6%) - в бассейне задней мозговой артерии, 4 (5%) перенесли ИИ в стволе головного мозга. Выявлено следующее распределение подтипов ИИ по классификации TOAST: атеротромботический - 52 (60%) пациента, кардиоэмболический - 15 (17%), лакунарный - 20 (23%), что соответствует данным отечественных авторов [17, 18].

Артериальная гипертензия имелась у 91% больных, ишемическая болезнь сердца - у 12%, фибрилляция предсердий - у 19%, стенозирующий атеросклероз и нестабильные атеросклеротические бляшки прецеребральных отделов внутренней сонной артерии - у 64%, сахарный диабет 2-го типа - у 17%.

Критерием исключения пациентов из исследования было наличие КН до инсульта (по сведениям от близких).

В группу контроля вошли 15 человек без установленных цереброваскулярных заболеваний.

Неврологический статус оценивался с помощью шкалы инсульта NIHSS на 4-7-й дни заболевания.

Состояние когнитивных функций определялось на 2-3-й неделях после инсульта с применением следующих тестов - краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобных тестов (FAB), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), теста рисования часов (ТРЧ), теста «5 слов» (ТПС), таблицы Шульте (ТШ) и теста на категориальную вербальную бег­лость (ВБ).

Для оценки состояния эмоциональной сферы использовали гериатрическую шкалу депрессии, состоящую из 15 вопросов (ГШД) и опросник Спилбергера-Ханина с определением уровней ситуационной (СТ) и личностной тревожности (ЛТ).

Оценка качества сна (сомнологические нарушения) проводилась при помощи Питтсбургского опросника для определения индекса качества сна (PSQI) и опросника о сновидениях.

Ночную секрецию мелатонина определяли на 2-4-й неделях инсульта. Методом иммуноферментного анализа оценивалось содержание в моче основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ). Результаты, полученные у больных, сравнивались с данными содержания 6-СОМТ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев (контроль) [16].

Всем пациентам проводилось УЗИ экстракраниальных сосудов, а 55 (96%) пациентам - компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) головного мозга.

Препарат мелаксен применялся в раннем восстановительном периоде инсульта у 25 пациентов. Его назначали в дозе 3 мг за 30 мин до сна через 1 мес после перенесенного инсульта, курс лечения продолжался 1 мес. Контрольная группа состояла из 10 перенесших инсульт пациентов, которым мелаксен не назначали. Помимо исследуемого препарата пациенты получали стандартную терапию, направленную на вторичную профилактику инсульта (без использования препаратов, влияющих на когнитивные, эмоциональные функции и сон).

Оценка эффективности мелаксена проводилась на основании динамики когнитивных, эмоциональных и сомнологических показателей (на 2-й неделе и через 6 мес после инсульта). Оценка безопасности и переносимости препарата выполнялась на основании анализа частоты и тяжести нежелательных явлений, которые фиксировались на фоне приема мелаксена.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна-Уитни. Дисперсионный анализ проводился с использованием F-критерия Фишера. Анализ связанных выборок выполнялся при помощи критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ изученных показателей осуществлялся с использованием непараметрического метода Спирмена.

Состояние когнитивных функций при оценке по перечисленным выше тестам было следующим: при FAB≥16, ТШ<80 и ТПС=5 констатировался нормальный когнитивный статус; при FAB<16 или ТШ≥80, но при нормальном результате ТПС диагностировались дизрегуляторные КН; при ТПС>5, но при нормальных результатах FAB и ТШ, - дисмнестические нарушения; при снижении результатов по всем тестам - смешанные КН. Дизрегуляторные КН наблюдались у 32 (33%) пациентов, смешанные - у 32 (33%) и дисмнетические - у 14 (15%); у 19 (29%) больных КН не было. Выявленная структура КН несколько отличается от имеющихся в литературе данных, приведенных А.М. Манташовой [19], которая отмечала преобладание смешанных и дисмнестических КН - 47 и 34% соответственно.

Пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкий уровень 6-СОМТ в моче по сравнению с контролем (табл. 1).

Что касается 6-СОМТ и характеристики инсульта, то были выявлены различия в уровне 6-СОМТ в зависимости от типа инсульта (F=2,29; p=0,042) (рис. 1).

Выявлена тенденция к наличию связи между уровнем 6-СОМТ и степенью неврологического дефицита по NIHSS (табл. 2).

Корреляционная зависимость между содержанием 6-СОМТ, показателями когнитивного эмоционального статуса и характеристиками сна представлена в табл. 2.

Как следует из табл. 2, низкая концентрация метаболита сопряжена с более низкими показателями отдельных когнитивных процессов, т.е. их нарушением. Речь идет о нарушении регуляторных функций, оперативной памяти, эффективности семантического кодирования запоминаемого вербального материала и низким баллом ориентации на месте, отражающим глобальное когнитивное функцио­нирование. Данный факт может отражать патогенетическую связь между уровнем изучавшегося гормона и состоянием медиобазальных отделов височных долей. В то же время множественные корреляции с отдельными регуляторными процессами и связь с выраженностью регуляторного дефицита указывают на участие мелатонина в поражении фронтостриарных нейрональных кругов вследствие инсульта.

Уровень 6-СОМТ был связан с вариантом КН (F=2,72; p=0,048) (рис. 2).

Есть основания предполагать, что отмеченная связь может быть обусловлена различным патогенетическим субстратом рассмотренных вариантов КН. Так, дисмнестические расстройства, возможно, ассоциированы с нейродегенеративным процессом, развивающимся на фоне угнетенной секреции мелатонина [20], дизрегуляторные, по-видимому, определяются сосудистым поражением головного мозга (они имеют место у пациентов с гипертонической болезнью, атеросклерозом и метаболическим синдромом, при которых секреция гормона может быть изменена в обе стороны [21, 22]).

Выявлена тенденция к наличию корреляционной зависимости между содержанием 6-СОМТ и уровнем ЛТ. Обращает на себя внимание взаимосвязь высокого уровня метаболита с показателями, характеризующими интенсивность сновидений (см. табл. 2).

Динамика когнитивных, эмоциональных и сомнологических показателей пациентов, лечившихся мелаксеном, и контрольной группы больных представлена в табл. 3.

Как следует из табл. 3, в группе лечившихся больных и в группе контроля отмечалось увеличение показателей шкал MMSE и MoCA. Данный факт характеризует естественную эволюцию постинсультных сосудистых КН, которые изначально отмечались у большинства пациентов. При этом в группе лечившихся мелаксеном также отмечалось возрастание результата FAB, отражающее лучшее восстановление регуляторных процессов. Ввиду изначально высоких показателей ТПС и ВБ в обеих группах, изменения данных тестов в течение периода наблюдения не зафиксировано. Отмечена тенденция к улучшению результата ТРЧ в обеих группах. В отличие от группы контроля, в группе лечившихся мелаксеном отмечено значительное улучшение результата ТШ. Только в группе лечившихся изучаемым препаратом пациентов отмечалось уменьшение PSQI, отражающее нормализацию качества сна. Обращает на себя внимание, что в группе леченных мелаксеном произошло значительное увеличение интенсивности сновидений в виде возрастания количества снов, их цветности, эмоциональности и приятности.

У пациентов, принимавших препарат, отмечено также уменьшение уровня СТ. Всеми пациентами препарат переносился хорошо, нежелательных явлений выявлено не было.

По результатам проведенного исследования может быть сделано следующее заключение. В остром периоде инсульта имеет место гетерогенность нарушений познавательных процессов с преобладанием дизрегуляторных и смешанных КН. У значительной части (15%) больных отмечаются дисмнестические нарушения. Пациенты, перенесшие инсульт, характеризуются сниженным уровнем 6-СОМТ в моче, что согласуется как с результатами наших собственных более ранних исследований [5, 6], так и с данными других авторов [23]. Обмен мелатонина может быть ускорен вследствие его активного вовлечения в антиоксидантный ответ [24]. Наиболее высокая концентрация метаболита наблюдалась у пациентов с САК, наименьшая - у больных с ИИ; концентрация пациентов с ВМГ занимала промежуточное положение. Указанный факт может быть интерпретирован как в рамках различного характера и степени церебрального повреждения, так и в свете циркадной вариабельности развития изученных видов инсульта [14], а также исходя из различий фоновых процессов, приведших к инсульту, и взаимосвязи этих процессов с секрецией гормона [20-22]. Низкая концентрация 6-СОМТ сопряжена как с более выраженными нарушениями когнитивного статуса в целом, так и с нарушением отдельных познавательных процессов, в первую очередь регуляторных функций и памяти. Установленная связь между указанными когнитивными процессами и уровнем 6-СОМТ свидетельствует о роли мелатонина в функционировании фронтостриарных нейрональных сетей и медиобазальных структур височных долей. Указанный факт согласуется с данными о значении медиальных отделов височных долей в развитии постинсультной мнестической дисфункции [8, 25], а также со сведениями о роли атрофии лобных долей в развитии постинсультной депрессии [26]. Большой интерес представляет, на наш взгляд, более высокий уровень метаболита в моче у пациентов с дизрегуляторными КН, а у больных с дисмнестическими и смешанными - более низкий по сравнению с больными без КН. Данный феномен может служить подтверждением патогенетической самостоятельности указанных видов постинсультных нарушений познавательных процессов, указывать на их хронобиологическую специфичность, что должно предполагать различные подходы к их вторичной профилактике и коррекции. Наличие связи содержания 6-СОМТ не только с психометрическими показателями, но и с уровнем ЛТ и интенсивностью сновидений указывает на интегративную роль гормона в данных процессах. Указанная позиция согласуется с данными о роли качества сна в консолидации памяти при КН [27, 28].

Назначение мелаксена в дозе 3 мг в течение 1 мес после инсульта показало эффективность и безопасность его применения в отношении влияния на когнитивные функции, уровень тревожности и субъективное качество сна больных в раннем восстановительном периоде инсульта.