Среди лимфо- и миелопролиферативных заболеваний POEMS-синдром занимает особое место, что об­условлено его дебютом с неврологической симптоматики в виде прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии. Диагностика данного состояния бывает осложнена имеющейся диссоциацией клинических и лабораторных показателей: при ярких неврологических и полисистемных проявлениях моноклональная секреция может обнаруживаться только при выполнении иммунофиксации, выявляющей следовое количество парапротеина. Этот метод диагностики выполняется лишь в крупных диагностических центрах, направление пациентов в которые полностью находится в сфере ответственности неврологов. Информированность последних об особенностях и возможностях диагностики POEMS-синдрома во многом определяет своевременность назначения патогенетической иммуносупрессивной терапии. В данной статье мы приводим собственные наблюдения с анализом особенностей развития заболевания и результатов обследования.

Аббревиатура POEMS была предложена P. Bardwick [1] в 1980 г. по первым буквам основных симптомов в английской транскрипции (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, М-protein, and Skin Changes - полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, М-протеин, кожные изменения). Синдром впервые описан R. Crow [2] в 1956 г., в публикации были приведены наблюдения 2 пациентов с плазмоцитомой и полинейропатией, сочетающихся с пигментацией кожи, симптомом белых ногтей (лейконихия), лимфаденопатией и значительным снижением массы тела. В последующие годы японскими исследователями [3-5] был опубликован ряд наблюдений пациентов с похожим набором симптомов, что даже дало основание для введения термина «японская системная болезнь». Однако в последующем репрезентативные исследования обсуждаемой нозологической формы появились и для европейской популяции, что изменило представление о распространенности заболевания [6, 7].

При анализе данных литературы оценить частоту распространенности POEMS-синдрома на европейской территории не представляется возможным. В Японии она составляет 0,3 на 100 000 человек [8]. Пик заболеваемости приходится на 40-60 лет жизни [9].

Лежащие в основе развития POEMS-синдрома при плазмоклеточных дискразиях патофизиологические механизмы изучены недостаточно. В развитии симптомокомплекса показана роль повышения уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлeйкина-6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и интерлeйкина-1β. Доказано, что именно уровень VEGF в сыворотке крови у пациентов с POEMS-синдромом достоверно коррелирует с активностью болезненного процесса [10]. Поскольку VEGF увеличивает проницаемость сосудистой стенки, а также стимулирует ангиогенез, предполагается [10], что данные эффекты лежат в основе формирования органомегалии, отечного синдрома и гемангиом кожи. Патогенез полинейропатии в рамках POEMS-синдрома связан с отложением иммунных комплексов в vasa nervorum и эпиневрии, что в свою очередь вызывает активацию местного иммунного ответа, высвобождение провоспалительных цитокинов, образование хемоаттрактантов и миграцию нейтрофилов. Разрушение эндотелиального слоя в мелкокалиберных vasa nervorum приводит к проникновению через гематоневральный барьер свободных радикалов и матричных металлопротеиназ, разрушающих миелин [11, 12].

Специфические методы диагностики POEMS-синд­рома не разработаны. POEMS-синдром включает несколько групп диагностических критериев [13].

- Большие:

полинейропатия;

моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (практически всегда λ-типа);

склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана;

повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

- Малые:

органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия);

генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит);

эндокринопатия;

кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия);

отек диска зрительного нерва;

тромбоцитоз/полицитемия.

- Другие симптомы: утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия/рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение уровня витамина В12.

Диагноз является достоверным при наличии не менее трех больших критериев (причем полинейропатия и моноклональная гаммапатия являются обязательными) и одного малого.

Ведущим в клинической картине заболевания является синдром хронической прогрессирующей по «восходящему» типу сенсомоторной полинейропатии, достаточно быстро инвалидизирующей пациента. Вместе с тем в литературе [14] описаны и преимущественно моторные формы с симметричным дистальным распределением мышечной слабости в дебюте заболевания. Клинически полинейропатия при POEMS-синдроме не отличается от таковой при тяжелой форме хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. В последнее время в литературе появились сообщения о возможности острого дебюта заболевания, что являлось основанием для постановки первоначального диагноза «синдром Гийена-Барре». Поводом для последующего пересмотра диагноза всегда служила неэффективность проводимой стандартной терапии, требующая проведения дополнительных диагностических исследований [15,16].

Черепные нервы при POEMS, как правило, интактны. Поражаются преимущественно толстые миелинизированные волокна, что обусловливает снижение тактильного, вибрационного и двумерно-пространственного чувства при относительной сохранности болевой и температурной чувствительности. Более ½ пациентов имеют затруднения при ходьбе из-за атаксии и слабости [17].

Электромиографическое исследование (ЭМГ) периферических нервов подтверждает наличие у больного генерализованной полинейропатии, отмечает как признаки демиелинизации, так и вовлечение аксонального стержня [18]. Более чем в 70% случаев результаты ЭМГ соответствуют критериям хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, приводя к тому, что заподозрить у пациента POEMS-синдром можно только после присоединения системных проявлений. Это увеличивает время установки правильного диагноза [19]. В связи с этим зарубежными исследователями [20, 21] были предприняты попытки выделения ЭМГ-критериев POEMS, однако из-за отсутствия специфических нейрофизиологических отклонений этот подход требует дальнейшего изучения.

Кожные проявления при POEMS-синдроме встречаются часто и включают в себя фокальную гиперпигментацию, гипертрихоз, плетору, а также склеродермоподобные изменения (утолщение и уплотнение) кожных покровов. Кроме того, у пациентов с POEMS-синдромом описан симптом «белых ногтей», утолщение концевых фаланг пальцев рук, гипергидроз и феномен Рейно.

Эндокринопатия является одним из основных клинико-лабораторных признаков POEMS-синдрома. Наиболее частым проявлением считается гипогонадизм [22]. Кроме того, встречаются гипотиреоз, сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия и гипопаратиреоз. В большинстве случаев наблюдается полигландулярная патология.

Основная задача невролога - правильно провести дифференциальную диагностику и направить больного в профильное учреждение. Дальнейшее наблюдение и лечение проводится онкогематологами совместно с неврологами.

В терапии плазмоклеточной дискразии используются лучевая терапия, цитостатики (мелфалан, бортезомиб), иммуномодулирующие агенты (леналидомид, талидомид) [23], моноклональные антитела к VEGF (бевацизумаб) и аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови [24]. Лечение различается для случаев без поражения костного мозга (в частности, при плазмоцитоме проводится локальная лучевая терапия) и с таковым (применяются химиотерапия, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток) [24]. Назначение талидомида наиболее спорно, поскольку ключевым побочным эффектом препарата является сенсорная, моторная и вегетативная нейропатия.

В таком же положении цитостатик - бортезомиб [25].

Прогноз заболевания вариабелен и зависит от множества сопутствующих факторов (сроки начала лечения, переносимость терапии, комплаентность больного, наличие осложнений и сопутствующих заболеваний), однако определяющим фактором является своевременность установки диагноза. Число симптомов в картине POEMS-синдрома не оказывает влияние на прогноз, хотя вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры является предиктором неблагоприятного исхода [26].

В отечественной литературе имеются единичные описания пациентов с POEMS-синдромом [27-29].

Ниже приводим четыре собственных клинических наблюдения.

Больная Ж., 42 лет. Заболевание дебютировало с нарастающей слабости в нижних конечностях, неустойчивости при ходьбе, выраженной общей слабости. За короткое время присоединились боли и онемение в области дистальных фаланг пальцев рук и ног при охлаждении.

В течение последующих 3 лет жалобы постепенно прогрессировали, присоединились нарушения ходьбы. При обследовании по месту жительства отмечены гепатоспленомегалия, асцит и нарушения менструального цикла, не привлекшие должного внимания клиницистов. По данным ЭМГ и биопсии нерва была диагностирована хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, однако специфическая терапия (кортикостероиды, плазмаферез, внутривенно - иммуноглобулин) не проводилась. На 4-м году болезни госпитализирована в стационар Гематологического научного центра МЗ РФ с тяжелой кахексией, мышечными атрофиями и контрактурами, грубыми периферическими парезами. При осмотре обращали на себя внимание гепатоспленомегалия, асцит, периферическая лимфаденопатия, стойкая артериальная гипотония, гиперкератоз, бронзовый цвет кожи.

Клиническая картина позволила заподозрить у больной наличие РОЕМS-синдрома. При электрофорезе сывороточных белков с иммунофиксацией выявлена секреция парапротеина Аλ. При исследовании гормонального статуса подтверждены надпочечниковая недостаточность и гипофункция щитовидной железы. Однако, несмотря на диагностический поиск, включавший био­псию подмышечного лимфатического узла, кожи, пункцию костного мозга, трепанобиопсию, иммуногистохимические исследования биоптата лимфатического узла и трепанобиоптата, рентгенографию костей скелета и компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости, верифицировать основное заболевание не удалось. Изменения, выявленные в лимфатическом узле и костном мозге, не укладывались в картину специфического для лимфопролиферативного заболевания поражения и расценивались патогистологами как реактивные. Тем не менее длительность заболевания и характерная клиническая картина POEMS-синдрома послужили основанием для назначения терапии талидомидом в комбинации с преднизолоном. Через 3 нед была отмечена незначительная положительная динамика в виде появления чувствительности на стопах и в кончиках пальцев ног. Состояние осложнилось развитием рецидивирующих инфекционных осложнений (инфицирование подключичного катетера, двусторонняя плевропневмония), что на фоне общего тяжелого состояния закончилось развитием сепсиса, полиорганной недостаточности и привело к летальному исходу.

Больная Ш., 32 лет. Дебют заболевания - с появления слабости и чувства онемения в дистальных отделах нижних конечностей. Незадолго до появления симптомов перенесла острую респираторную вирусную инфекцию. Нарушения быстро прогрессировали по восходящему типу. На основании симптомов и анамнеза заподозрен синдром Гийена-Барре и больная была госпитализирована в стационар ФГБУ Научного центра неврологии РАМН. ЭМГ-исследование выявило генерализованную сенсомоторную демиелинизирующую полинейропатию, больше выражен­ную в нижних конечностях, с блоками проведения и дисфункцией проксимальных отделов исследованных нер­вов. Проведено 2 сеанса плазмафереза с положительным, но временным эффектом: в течение недели вновь наросла слабость в ногах, появились нарушения при ходьбе. С учетом хронического течения заболевания (симптоматика прогрессировала более 2 мес) диагноз был пересмотрен и по поводу хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии начата пульс-терапия метилпреднизолоном с переходом на пероральный прием в дозе 1 мг/кг, что привело к стабилизации состояния, но без прогрессирующей положительной динамики. Попытки снижения дозы глюкокортикостероидов приводили к значительному ухудшению состояния - нарастал нижний парапарез, появлялась слабость в руках.

Последующие 5 мес пациентка наблюдалась по месту жительства, состояние прогрессирующе ухудшалось, присоединилась выраженная слабость в руках, сформировались дистальные мышечные атрофии. Повторно была госпитализирована в тяжелом состоянии с выраженным тетрапарезом, значительным ограничением подвижности (не могла поворачиваться в постели), артериальной гипотонией. При осмотре: кожные покровы землистого оттенка, черты лица заострены, дыхание поверхностное, ослаб­ленное. В области крестца визуально определяется крупное образование, твердое при пальпации, безболезненное, ранее не выявляемое. В неврологическом статусе: вялый тетрапарез (руки - проксимальные отделы 3 балла, дистальные 1-2 балла; ноги - плегия), болевая гипестезия в кистях и стопах, снижение вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства на стопах, сухожильные рефлексы отсутствуют.

С целью уточнения диагноза было проведено комплексное обследование больной, включавшее компьютерную томографию позвоночника, выявившее опухолевую деструкцию тела и боковых масс позвонка S1 (рис. 1).

Больной М., 56 лет. В дебюте заболевания - парестезии в стопах, затруднения при ходьбе, постепенно прогрессирующая слабость в дистальных отделах ног. В дальнейшем присоединились отеки ног. При амбулаторном обследовании в клинике Научного центра неврологии РАМН данных о кардиоренальном генезе отеков получено не было. При осмотре выявлено увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. По данным анализа крови, обращали внимание наличие эритроцитоза до 6·10¹²/л и тромбоцитоза до 500 тыс/мкл, повышение уровня гемоглобина до 175 г/л, а также гипофункция щитовидной железы. При УЗИ органов брюшной полости отмечено увеличение размеров печени и селезенки. Проведенная ЭНМГ (рис. 3) выявила диффузное снижение скорости распространения возбуждения и блоки его проведения, а также отсутствие M- и S-ответов на ногах, что послужило основанием для постановки диагноза хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии.

В план дифференциальной диагностики был включен POEMS-синдром и выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Обнаружена моноклональная секреция парапротеина Аλ и протеинурия Бенс-Джонса λ (0,31 г/сут). При анализе крови было отмечено повышение VEGF до 7 норм. Начата терапия леналидомидом в комбинации с дексаметазоном.

В результате лечения отмечалась положительная динамика в виде увеличения двигательной активности, появления минимальных движений в голеностопных суставах, пальцах стопы, улучшилась точность движений в кистях. По данным ЭМГ, увеличились амплитуда М-ответа для срединного нерва и скорость распространения возбуждения, уменьшилась выраженность спонтанной активности в мышцах ног при исследовании игольчатыми электродами, появилось рекрутирование потенциалов двигательных единиц в четырехглавой мышце бедра.

Помимо положительной субъективной и объективной динамики неврологических нарушений, были отмечены уменьшение выраженности периферической лимфаденопатии, сокращение размеров печени и селезенки, частичный регресс отечного синдрома. При контрольном иммунохимическом исследовании сохранялась следовая секреция парапротеина Аλ, однако белок Бенс-Джонса определялся лишь в следовых количествах, а концентрация VEGF снизилась с 7 до 1,5 норм. Также отмечалась нормализация уровня тромбоцитов и гемоглобина без дополнительной циторедуктивной терапии. Длительность наблюдения составила 6 лет.

Больная Л., 54 лет. Заболевание дебютировало с асимметричной слабости в ногах, преимущественно в дистальных отделах. Жалобы носили прогредиентный характер с формированием затруднения ходьбы в течение 4 мес.

В течение этого времени больная дополнительно отметила снижение массы тела на 5-6 кг, а также регулярные повышения температуры тела до субфебрильных показателей в вечернее время. Пациентка обратилась в Центральную клиническую больницу №2 им. Семашко ОАО РЖД. При обследовании кожные покровы смуглые с цианотичным оттенком, сухие, сосудистый рисунок диффузно усилен. Отмечается пастозность голеней. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В неврологическом статусе: вялый нижний парапарез, преимущественно дистальный. В руках - достаточная сила во всех группах мышц. Сухожильные рефлексы с рук симметрично снижены, с ног не вызываются. Диффузная гипотрофия мышц ног. Чувствительные нарушения в виде гиперестезии с элементами гиперпатии в стопах. Выполнение координаторных проб не нарушено.

При ЭМГ выявлены признаки демиелинизирующей генерализованной полинейропатии, более выраженной в ногах, что с учетом клиники позволило поставить диагноз хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, и начато лечение: пять сеансов плазмафереза без существенного эффекта; от глюкокортикостероидной терапии больная категорически отказалась.

В ходе дифференциально-диагностического поиска исключались причины вторичных полинейропатий, такие как диффузные заболевания соединительной ткани (острофазовые показатели, антистрептолизин, антитела к ядерным антигенам в пределах нормы), нейробореллиоз (титр антител в сыворотке крови не повышен). В рамках проведенного онкологического поиска повышения уровня онкомаркеров отмечено не было. При УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия. При проведении компьютерной томографии были обнаружены очаговые изменения в головке бедренной кости и заподозрена остеосклеротическая миелома с POEMS-синдромом. Для подтверждения диагноза больной провели электрофорез сывороточных белков с иммунофиксацией, выявивший моноклональную секрецию иммуноглобулина Gλ.

В связи с угрозой патологического перелома была произведена резекция головки левой бедренной кости с протезированием тазобедренного сустава, начата монотерапия литалиром с хорошей переносимостью: отмечена положительная динамика в виде уменьшения выраженности сенсорных нарушений и моторного дефицита. Длительность наблюдения составила 2 года.

Представленные четыре случая POEMS-синдрома имеют сходную клиническую картину, различающуюся лишь по тяжести неврологических проявлений. У всех пациентов первые признаки заболевания проявлялись онемением и парестезиями в стопах. В дальнейшем присоединялись двигательные нарушения - нарастающая слабость в ногах, неустойчивость при ходьбе, нарушение походки. Позднее в патологический процесс вовлекались руки.

При первичном неврологическом осмотре во всех случаях черепные нервы были интактны, периферический тетрапарез выражен в максимальной степени в дистальных отделах ног с отсутствием сухожильных рефлексов; отмечались дистальные мышечные атрофии, была значительно нарушена глубокая чувствительность (кроме четвертого наблюдения). На момент обращения к неврологу степень двигательного дефекта требовала дополнительной опоры при ходьбе. В трех случаях ЭМГ предположило хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, при этом назначаемое лечение (плазмаферез, преднизолон) существенно не влияло на течение болезни, лишь на короткое время приостанавливая ее прогрессирование (см. таблицу).

Период от появления первых симптомов до момента обращения к неврологу занимал от 1 мес до 4 лет и был напрямую связан со скоростью прогрессирования неврологической симптоматики. Следует отметить, что экстраневрологические проявления POEMS-синдрома возникали не сразу или были настолько слабо выражены, что не привлекали должного внимания врачей на этапе первичной диагностики. Основанием для подозрения на гемобластоз было выявление тромбоцитоза, гепатомегалии, отеков нижних конечностей и кожные изменения (4 пациента), а также асцит (2) и эндокринные нарушения (3).

По современным представлениям, обнаружение моноклональной секреции является обязательным «большим» диагностическим критерием POEMS-синдрома. Во всех приведенных случаях только применение высокочувствительного метода - электрофореза с иммунофиксацией (лаборатория гуморального иммунитета), позволило выявить секрецию парапротеина Аλ (3 пациента) и Gλ (1) в следовых количествах. Именно это дало возможность установить окончательный диагноз и назначить патогенетическую терапию. Не вызывает сомнений, что назначение рациональной терапии основного заболевания на ранних сроках существенно влияет на результаты лечения. Так, позднее начало лечения (спустя 6 лет от начала заболевания) при тяжелом состоянии в первом случае, сопровождавшемся грубыми мышечными атрофиями, кахексией и выраженным иммунодефицитом, определило неблагоприятный исход. Во втором наблюдении провести полноценное лечение не удалось из-за низкой комплаентности больной, умершей от сопутствующих инфекционных осложнений. В обоих случаях на момент назначения полихимиотерапии результаты электрофизиологического исследования свидетельствовали о тяжелой вторичной аксональной дегенерации, денервации и гибели мышечных волокон. Тем не менее даже после отсроченного лечения отмечена положительная динамика неврологических нарушений.

В двух других случаях постановка диагноза в ранние сроки и своевременное начало лечения позволили добиться достоверной положительной клинико-лабораторной динамики с частичным восстановлением ходьбы (третье наблюдение) и улучшением электрофизиологических параметров.

Представленный анализ четырех случаев POEMS-синдрома доказывает необходимость обязательного проведения электрофореза белков сыворотки с иммунофиксацией всем больным с хронической прогрессирующей демиелинизирующей полинейропатией неясного генеза или резистентными формами хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, что нашло отражение в соответствующих европейских рекомендациях [30].