В механизме развития многих патологических процессов большую роль играют нарушения функции иммунной системы. В области психоиммунологии особый интерес вызывает изучение интерлейкинов (ИЛ), поскольку они включены в процессы взаимодействия нервной и иммунной систем: ИЛ-1 регулирует функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а ИЛ-2 - высвобождение дофамина из нейронов полосатого тела [1]. Более того, клетки мозговой ткани, нейроны и глия имеют на своей плазматической мембране рецепторы для ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6 и сами могут продуцировать ИЛ.

Остается нерешенным вопрос о первичности и вторичности иммунных сдвигов по отношению к основному болезненному процессу. В связи с этим большую роль при постановке соответствующих исследований играет учет стадии развития заболевания.

В настоящее время внимание исследователей приковано к так называемому инициальному (продромальный в терминологии зарубежных исследователей) этапу заболевания. Продромальный период рядом авторов [2, 3] определяется как гетерогенная группа поведенческих особенностей, предшествующих началу психоза. Согласно современным представлениям именно на протяжении этого периода происходит завершение формирования патологического клинико-нейробиологического комплекса, который становится патогенетической основой манифестации психоза. Согласно современным гипотезам эффективная нейролептическая терапия на данном этапе заболевания позволит избежать его манифестации. Однако клинические проявления заболевания на инициальном этапе имеют преимущественно неспецифический характер. Так, если речь идет о возникновении заболевания в юношеском возрасте, то часто его проявления напоминают патологически протекающий пубертатный криз [4-11]. В связи с этим встает вопрос о необходимости проведения клинических и биологических исследований больных с высоким риском манифестации шизофрении в динамике для выявления достоверных признаков ранних проявлений заболевания.

Цель настоящего исследования - изучение некоторых иммунологических показателей на ранних этапах развития юношеской шизофрении.

Составление выборки и оценка состояния больных и диагностика заболевания проводились сотрудниками одного из клинических отделений Научного центра психического здоровья РАМН, где больные находились на лечении. Основными критериями включения пациентов в исследование был юношеский возраст (16-25 лет), наличие расстройств шизофренического спектра, потребовавших стационирования пациентов. Критериями иcключения были: наличие соматических заболеваний, органических поражений ЦНС, признаков аддикции психоакивными веществами.

В исследование были включены две группы больных.

1-ю (продромальная) группу составили 39 больных мужского пола, впервые госпитализированных в клинику в период с 2011 по 2013 г. Их состояние характеризовалось расстройством непсихотического уровня и наличием при поступлении хотя бы одного из позитивных симптомов по шкале SOPS. Больные обследовались дважды: при поступлении и на этапе редукции психопатологических расстройств после проведенного курса терапии при выписке. В соответствии с критериями МКБ-10 у 38,8% больных были диагностированы аффективные расстройства (F31.3, F31.4, F32 (кроме F32.2), F33 (кроме F33.3), F34); у 34,7% - расстройства личности (F60) и у 26,5% - шизотипическое расстройство (F21).

Во 2-ю (психотическая) группу вошли - 38 больных с первым приступом эндогенного психоза (F20-F25). Формирование приступа в данной группе характеризовалось достаточно острым развитием психотического состояния (до 1-2 мес). Приступы квалифицировались как аффективно-бредовые, депрессивно-параноидные, кататонно-онейроидные в рамках периодической шизофрении и приступообразной шизофрении (F20, F25, F31). В эту группу вошли также больные с протрагированными приступами, которые отличались медленным развитием (до 12-18 мес) с постепенным присоединением расстройств более тяжелых регистров. В клинической картине этих больных имелись менее выраженные, но устойчиво существующие психические расстройства: эпизодические гипногигические галлюцинации и галлюцинации воображения, деперсонализационные, дереализационные, фобические, сенесто-ипохондрические нарушения (F20).

Больные обследовались дважды: при поступлении перед началом лечения и после терапии психоактивными препаратами.

Контрольную группу составили 15 соматически и психически здоровых лиц, по полу и возрасту соответствовавших обследованным больным.

В сыворотке крови больных изучали следующие иммунологические показатели: фагоцитарную активность клеток крови, функциональную активность лимфоцитов естественных, или натуральных киллеров - фагоцитарный индекс (ФИ) и фагоцитарное число (ФЧ); уровень продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, интерферона-гамма (ИФ-γ); содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Эти исследования были выполнены в лаборатории клинической нейроиммунологии (рук. - проф. Г.И. Коляскина).

Для оценки перечисленных показателей использовали общепринятые в современной иммунологии методики, описанные в наших предыдущих работах [4, 12-16]. ФИ оценивали по пропорции фагоцитирующих клеток, ФЧ - по количеству латексных частиц, абсорбированных каждой фагоцитирующей клеткой; единица измерения - число латексных частиц.

Цитотоксическую активность лимфоцитов натуральных киллеров или НК-лимфоцитов определяли в цитотоксическом тесте по количеству недеградированных после контакта с ними клеток-мишеней К-562, которое подсчитывали на многофункциональном счетчике и анализаторе клеток Multisizer MS-4 («Beckman Coulter», USA). Подробно методика описана в нашей предыдущей статье [14]; единица измерения - число клеток.

Продукцию ИЛ-1 определяли в КонА-стимулированных культурах лимфоцитов иммуноферментным методом с помощью соответствующих наборов. Аналогично определяли продукцию ИФ-γ в ФГА-стимулированных культурах лимфоцитов, ИЛ-4 и ИЛ-10 в культурах, стимулированных ФГА и липополисахаридом. Этот показатель измеряли в пг/мл.

Уровень ЦИК в сыворотке крови изучали с помощью их преципитации 3,75% полиэтиленгликолем 6000 и выражали в единицах оптической плотности.

Статистический анализ проводили, используя программу Statistica, версия 6 («Statsoft Inc.», США). При сравнении различных групп использовали критерий U Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием r-критерия Спирмена.

В табл. 1 и 2 приведены результаты изучения иммунологических показателей в обеих группах больных перед началом лечения и после терапии.

Из табл. 1 видно, что при изучении фагоцитарной активности было установлено, что у больных 1-й группы пропорция фагоцитирующих клеток (ФИ) снижается по сравнению с таковой у здоровых (26,9±2,2 у больных, 38,3±3,7 у здоровых). Однако различие между ними не достигает достоверности. ФЧ было одинаковым во всех группах обследованных (больных и здоровых). При этом в группе больных с продромальными симптомами обнаружена статистически значимая отрицательняя корреляционная связь (r=0,6 p<0,001) между ФИ и ФЧ. Другими словами, наблюдаемое нами некоторое снижение пропорции фагоцитирующих клеток у больных 1-й группы компенсируется повышенной активностью самих фагоцитирующих клеток, в результате чего фагоцитарная активность у больных в целом не изменяется. Вместе с тем у больных 2-й группы снижение ФИ (23,8±2,15) по сравнению со здоровыми (38,3±3,7) уже статистически достоверно (p<0,001).

Цитотоксическая активность лимфоцитов естественных киллеров у больных 1-й группы была статистически достоверно снижена (29,8±3,7) у больных 2-й группы (36,15±3,3) по сравнению с таковой у здоровых (55,9±4,6); (p<0,001).

Уровень продукции цитокинов, а именно - провоспалительного ИЛ-1, был значительно повышен (6615,1±711,3) у больных 1-й группы по сравнению с таковым у здоровых (4242,9±748,5); p<0,01. В то же время этот показатель во 2-й группе больных и здоровых был почти одинаковым - 4805,1±1445,5 и 4241,1±748,5 соответственно.

Была выявлена тенденция к повышению продукции противовоспалительного ИЛ-4 у больных 2-й группы - 7,6±3,04 (5,15±0,5 - у здоровых), тогда как уровень продукции этого интерлейкина у больных 1-й группы и здоровых был практически одинаковым - 4,3±0,24 и 5,15±0,5 соответственно. Уровень продукции противовоспалительного ИЛ-10 и у больных 1-й группы, и у больных 2-й группы был выше - 238,1±26,9 и 224,9±23,4 такового у здоровых 144,5±23,07 (p<0,05). Следует подчеркнуть, что у больных 2-й группы значительно повышается спонтанная продукция ИЛ-10 лимфоцитами. Это, как правило, означает, что последние находятся в состоянии активации.

Каких-либо статистически значимых изменений в уровне продукции ИФ-γ по сравнению с таковым у здоровых ни в одной из групп обследованных больных обнаружено не было.

Что касается ЦИК, то в сыворотке крови больных 2-й группы было отмечено значительное их накопление (88,5±8,8) по сравнению со здоровыми (59,0±6,6); p<0,01. В тоже время уровень ЦИК в сыворотке крови больных 1-й группы (64,6±4,3) и здоровых был сходным.

После проведенного лечения (табл. 2) ФИ у больных обеих групп несколько возрос и не отличался от такового у здоровых. ФЧ после лечения у больных в обеих группах несколько снизилось по сравнению с таковым до начала терапии, однако достоверных различий по сравнению со здоровыми не было. Важно подчеркнуть, что после лечения исчезла имевшая место до терапии отрицательная корреляционная связь между ФИ и ФЧ у больных 1-й группы.

После лечения уровень цитотоксической активности лимфоцитов НК оставался на низком уровне, независимо от принадлежности больных к той или иной группе: 21,9±3,7 у больных 1-й группы, 21,4±6,2 у больных 2-й группы, но он был ниже, чем у здоровых (p<0,01).

Содержание ЦИК в сыворотке крови больных 1-й группы, находящихся на терапии, было таким же как до начала лечения и не отличалось от такового у здоровых. Во 2-й группе больных после проведенного лечения содержание ЦИК снижалось (63,7±8,7) и становилось сходным с таковым у здоровых (59,0±6,6).

После проведенного лечения продукция ИЛ-1 в обеих группах больных сохранялась на высоком уровне: 6184,3±1002,5 у больных 1-й группы, 7991,8±1445,5 у больных 2-й группы, достоверно отличаясь от ее уровня у здоровых - 4241,9±748,5 (p<0,001).

На фоне терапии не было обнаружено каких-либо достоверных различий в уровне продукции ИЛ-4 и ИФ-γ у больных обеих обследованных групп по сравнению со здоровыми.

Что касается продукции ИЛ-10, то проводимое лечение привело к исчезновению статистически достоверных различий между больными обеих групп и здоровыми.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что изменения в функции иммунной системы появляются у больных на самых ранних этапах развития болезни. Так, у 5 больных с продромальными симптомами возникла активация провоспалительных (ИЛ-1) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, снизились ФИ клеток крови и цитотоксическая активность НК лимфоцитов. Следует подчеркнуть, что на этапе продромальной симптоматики снижение фагоцитарной активности сопровождалось тенденцией к компенсаторному увеличению ФЧ (имеется отрицательная корреляционная связь между ФИ и ФЧ). Изменения в иммунной системе сохранялись и у больных с первой манифестацией эндогенного психоза. У них оставалась высокой активность противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), резко снижался уровень цитотоксической активности НК-лимфоцитов, снижался ФИ. Важно подчеркнуть, что в этой группе больных достоверно снижается ФИ, но отрицательной корреляционной связи между ФИ и ФЧ обнаружено не было. В сыворотке крови больных с первичной манифестацией болезни происходит накопление ЦИК.

Выявленные иммунологические сдвиги позволяют рекомендовать в терапии больных на самых ранних этапах развития заболевания наряду с психотропными препаратами использовать иммунокоррегирующие средства. Есть основания полагать, что такая комплексная терапия может способствовать превенции развития расстройств более тяжелого регистра и повышению эффективности проводимой психофармакотерапии.