Проблема нейролептического ожирения у больных шизофренией^[1] была описана вскоре после введения в клиническую практику первых антипсихотических средств [1, 2]. В последние десятилетия она продолжает привлекать к себе внимание в связи с использованием нейролептиков второго поколения (с дофамин-серотони­новым механизмом действия) [3]. Наряду с изучением биологических механизмов развития нейролептического ожирения активно ведется поиск эффективных методов его коррекции.

В настоящее время для коррекции избыточной массы у больных шизофренией рекомендуется соблюдение низкокалорийной диеты (ограничение легкодоступных углеводов и жиров) и повышение физической нагрузки. Однако эффективность этого метода в условиях повседневной клинической практики ограничена ослабленной мотивацией больных из-за особенностей их психического состояния или вследствие затормаживающего (седативный) действия лекарственной терапии. Проведение первичной профилактики нейролептического ожирения при помощи медикаментозных методов пока также затруднено из-за отсутствия точных данных о предикторах развития этого осложнения.

Для коррекции нейролептического ожирения предложено использовать лекарственные средства разных фармакологических групп центрального или периферического действия (табл. 1).

В настоящее время в условиях повседневной клинической практики для коррекции нейролептического ожирения наиболее обоснованным представляется использование метода изменения антипсихотической терапии. Он подразумевает отмену нейролептика, вызвавшего повышение массы тела, и назначение другого антипсихотического препарата. Этот подход основан на данных о меньшем риске развития ожирения при приеме определенных нейролептиков. Считается, что среди атипичных нейролептиков с дофамин-серотониновым механизмом действия риск повышения массы тела уменьшается в ряду: клозапин, оланзапин - кветиапин, рисперидон - зипрасидон, амисульприд [5]. Однако использование подхода изменения терапии рационально не у всех больных. Смена нейролептика может снижать эффективность лечения основного заболевания или сопровождаться развитием новых побочных эффектов. В этом смысле интересны данные некоторых исследований, продемонстрировавших возможность коррекции ожирения, связанного с приемом атипичных нейролептиков, при помощи «перевода» больных на невысокие дозы высокопотентных типичных антипсихотических средств (галоперидол, трифлуоперазин) [6]. Такое изменение терапии в период лекарственной ремиссии приводит к значительному снижению массы тела больных, поддерживает качество ремиссии на высоком уровне и не вызывает выраженных неврологических нарушений.

В последние годы для коррекции нейролептического ожирения все чаще рекомендуется использовать нейролептики третьего поколения - частичные агонисты дофаминовых рецепторов. К их числу относится арипипразол. В ряде сравнительных исследований [7-9] было установлено, что применение арипипразола сопровождается меньшим риском развития ожирения, чем использование других антипсихотических средств. Получены данные [7, 8, 10], что терапия арипипразолом способствует снижению массы тела больных, если ее повышение произошло вследствие приема атипичных нейролептиков с дофамин-серотониновым механизмом действия. Однако авторы систематических обзоров [9, 10] указывают на предварительность этих выводов из-за небольшого числа исследований, проведенных на выборках больных недостаточной численности, и на необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

В этой связи нами было проведено собственное исследование, цель которого состояла в изучении целесо­образности применения арипипразола у больных шизофренией с избытком массы тела (в период лекарственной ремиссии), которые ранее принимали атипичные нейролептики с дофамин-серотониновым механизмом действия.

Были обследованы 62 больных с приступообразной (шубообразная и рекуррентная) и непрерывной вялотекущей формами шизофрении. Для нозологической квалификации их состояния использовалась отечественная классификация синдромальных форм и типов течения шизофрении. Для «стандартизации» диагноза применялись критерии диагностики МКБ-10 (состояние больных соответствовало рубрикам F20.х1, F20.x2, F20.x3, F20.x9, F25.01, F21).

Пациенты были включены в исследование в период лекарственных ремиссий, качество которых характеризовалось отсутствием или незначительной выраженностью продуктивных расстройств и слабой выраженностью негативной симптоматики. Все больные были настроены на прием поддерживающей терапии. Настроенность больного на лечение оценивалось по опроснику Drug Attitude Inventory-30, результаты которого интерпретируются следующим образом: более 0 баллов - больной настроен принимать лекарства, менее 0 баллов - больной лечиться не хочет.

До начала исследования они принимали атипичные нейролептики второго поколения (клозапин, рисперидон или оланзапин), на фоне приема которых отмечалось значительное повышение массы тела, достигающее (по классификации ожирения ВОЗ, 1997) степени предожирения (индекс массы тела от 25 до 29,9 кг/м²), ожирения 1-й (индекс массы тела от 30 до 34,9 кг/м²) или 2-й (индекс массы тела от 35 до 39,9 кг/м²) степеней. Кроме выраженного повышения массы тела признаков серьезных соматических заболеваний выявлено не было, что, скорее всего, было связано с молодым возрастом обследованных больных.

Пациенты были разделены на две группы. В основную группу были включены 32 человека. Группу контроля составили 30 больных. Обе группы были сопоставимы по демографическим показателям, клинико-психопатологическим характеристикам и особенностям предшествующей терапии (табл. 2 и 3).

Перед началом исследования больным основной группы терапия атипичными нейролептиками второго поколения была отменена. Вместо нее назначали арипипразол в дозе 10 или 15 мг/сут (средняя доза - 13,8±0,8 мг/сут), которая оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Больные контрольной группы продолжили прием клозапина, рисперидона или оланзапина в прежних дозах, которые, однако, в дальнейшем могли меняться.

После начала исследования проводилась динамическая оценка массы тела (кг) и индекса массы тела (кг/м²).При каждом обследовании учитывалось число больных с предожирением и ожирением различных степеней. Одновременно клиническим и стандартизированным методами оценивалось качество ремиссии (выраженность психопатологической симптоматики), частота и тяжесть некоторых побочных эффектов. Для этого использовались шкалы PANSS и UKU.

Наблюдение продолжалось 6 мес. Оценка и сравнение изучаемых показателей проводились ежемесячно.

Для статистической обработки полученных данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики.

После обработки и интерпретации результатов, полученных в настоящем исследовании, они сопоставлялись с данными, полученными нами ранее [6], о динамике массы тела больных шизофренией, которым после отмены нейролептиков второго поколения назначались невысокие дозы типичных антипсихотических средств.

В течение 1 мес терапии арипипразолом средняя масса тела больных в обследованной группе продолжала повышаться (в среднем до 95,2±2,8 кг) (рис. 1).

В контрольной группе в течение 6 мес наблюдения масса тела продолжала повышаться (95,1±2,3 кг, 97,1±2,1 кг, 98,9±2,3 кг, 99,1±2,1 кг 99,2±2,0 кг и 98,8±2,1 кг - через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев). Статистически значимые различия между основной и контрольной группами (р<0,05) выявлялись через 3 месяца терапии и сохранялись до окончания исследования (см. рис. 1). Обращает внимание тот факт, что повышение массы тела было наиболее выражено в течение первых 3 мес наблюдения (что примерно соответствует 9-12 мес длительности текущей ремиссии), а затем значительно замедлялось. Вероятно, это было связано с тем, что динамика повышения массы тела при лечении нейролептиками второго поколения зависит от длительности их приема: после начала терапии происходит увеличение массы тела, а затем ее стабилизация или даже снижение [11].

Динамика индекса массы тела при лечении арипипразолом была сходной с динамикой показателя массы тела больных этой группы. Индекс массы тела через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев составлял 30±0,9 кг/м², 29,7±0,8 кг/м², 29,4±0,7кг/м², 28,8±0,7кг/м², 28,3±0,8 кг/м², 28,1±0,7 кг/м². Через полгода приема арипипразола индекс массы тела в среднем снизился на 1,8 кг/м². Статистически значимые различия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем регистрировались через 6 месяцев лечения. В процессе наблюдения уменьшалось число больных с ожирением 1-й и 2-й степени и увеличивалось число больных с нормальным показателем индекса массы тела (рис. 2).

Снижение массы тела наблюдалось при всех типах ожирения - абдоминальном, бедренно-ягодичном и смешанном. Различий динамики индекса массы тела в группах больных с различными типами ожирения выявлено не было, но это может быть связано с немногочисленностью изученной выборки. При абдоминальном (висцеральном) варианте ожирения снижение массы тела проявлялось уменьшением окружности передней брюшной стенки при неизменности толщины жировой складки других участков тела. При бедренно-ягодичном варианте наблюдалось уменьшение окружности бедер. При смешанном типе ожирения толщина подкожно-жировой складки уменьшалась равномерно на всей поверхности тела.

Наряду с изучением динамики массы тела больных, принимавших арипипразол, проводилась оценка эффективности терапии в отношении выраженности психопатологической симптоматики. За весь период наблюдения выраженность продуктивных психопатологических расстройств значительно не менялась (от 8,0±0,3 до 8,2±0,3 балла по подшкале позитивной симптоматики PANSS и от 29,1±2,1 до 30,2±2,3 балла по подшкале общих симптомов PANSS). Статистически значимых различий в процессе наблюдения по сравнению с выраженностью продуктивных расстройств в начале исследования выявлено не было. Одновременно наблюдалось снижение выраженности негативной симптоматики по одноименной подшкале PANSS 10,8±1,2, 12,1±1,2, 11,8±1,2, 11,4±1,1, 11,0±1,1, 11,0±1,2 балла через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 мес. Статистически значимые различия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем регистрировались через 1 месяц наблюдения и сохранялись вплоть до его окончания. Полученные данные не позволяют разграничить эффективность терапии в отношении первичной и вторичной негативной симптоматики. Выраженная активизация больных уже в течение 1 мес лечения могла быть связана с устранением седативного и общезатормаживающего эффектов клозапина, оланзапина и рисперидона. Клиническое наблюдение свидетельствовало, что улучшение состояния больных проявлялось эмоциональным и двигательным оживлением, а также субъективным ощущением «бодрости», «четкости», «ясности мыслей». В группе контроля различий тяжести психопатологической симптоматики в процессе наблюдения по сравнению с исходным уровнем (по всем подшкалам PANSS) выявлено не было. Статистически значимые различия (р<0,05) между основной группой и группой контроля отмечались только в выраженности негативной симптоматики (через 1 мес наблюдения и вплоть до его окончания).

Единственным побочным эффектом, который развивался при приеме арипипразола, была акатизия, отмечавшаяся у 7 (22%) больных. Ее тяжесть во всех случаях была невысока (не превышала 2 баллов пункта «акатизия» UKU, средний балл - 0,3±0,2). Она легко корректировалась назначением тригексифенидила или биперидена в дозе от 4 до 6 мг/сут. Клиническое наблюдение свидетельствовало, что акатизия проявлялась исключительно неприятными физическими ощущениями и не сопровождалась тревогой. Других нежелательных явлений при лечении арипипразолом, которые могли бы быть выявлены во время клинических бесед или при физикальном осмотре, отмечено не было.

Таким образом, проведенное исследование показало, что при ожирении, связанном с приемом нейролептиков второго поколения, у больных шизофренией в период лекарственной ремиссии отмена предшествующей терапии и назначение арипипразола приводит к значительному снижению массы тела. Эти результаты сходны с данными исследования применения невысоких доз типичных нейролептиков (галоперидол, трифлуоперазин) для коррекции нейролептического ожирения, связанного с приемом антипсихотических средств второго поколения [6]. Поскольку оба исследования имеют сходные дизайны (в том числе сопоставимость клинико-демографических показателей исходных выборок больных), рациональным представляется более детальное сравнение их результатов.

Сравнительная оценка массы тела больных свидетельствует о сопоставимости ее снижения при приеме арипипразола и невысоких доз типичных нейролептиков (рис. 3).

Несмотря на отсутствие значительных различий динамики массы тела при лечении арипипразолом и небольшими дозами высокопотентных типичных нейролептиков, важным представляется сравнение в этих группах тяжести психопатологической симптоматики и профиля побочных эффектов. Применение типичных нейролептиков у больных приступообразными формами шизофрении в период лекарственной ремиссии не сопровождается значительным изменением тяжести продуктивных симптомов (от 11,0±0,9 до 11,6±1,0 балла по подшкале PANSS позитивной симптоматики и от 31,9±2,6 до 33,6±2,8 балла по общей подшкале PANSS) и негативных расстройств (14,7±1,1, 15,0±1,2, 15,1±1,2, 14,9±1,1, 14,9±1,1, 14,7±1,0, 14,9±1,1 балла по подшкале PANSS негативной симптоматики - исходно, через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 мес). При лечении арипипразолом выраженность продуктивной симптоматики не меняется (от 8,0±0,3 до 8,2±0,3 балла по подшкале PANSS позитивной симптоматики и от 29,1±2,1 до 30,2±2,3 балла по общей подшкале PANSS), в то время как тяжесть негативных расстройств значительно ослабевает (14,5±1,1, 10,8±1,2, 12,1±1,2, 11,8±1,2, 11,4±1,1, 11,0±1,1, 11,0±1,2 балла по подшкале PANSS негативной симптоматики - исходно, через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 мес). Статистическое сравнение свидетельствует о бо`льшем ослаблении негативной симптоматики при приеме арипипразола, чем при лечении типичными нейролептиками (через 1 мес наблюдения и вплоть до его окончания, р<0,05).

Среди побочных эффектов терапии арипипразолом и невысокими дозами типичных нейролептиков в проведенных исследованиях наблюдались только неврологические нарушения (при лечении арипипразолом - у 7 (22%) больных, при приеме галоперидола и трифлуоперазина - у 12 (39%) больных). Различия между группами не достигали статистической значимости (р=0,2). Однако клиническое наблюдение свидетельствовало о различии структуры неврологической симптоматики в обследованных группах больных. При терапии арипипразолом неврологические нарушения ограничивались исключительно случаями акатизии, тогда как при лечении типичными нейролептиками, кроме акатизии, у части больных наблюдалось развитие острой дистонии и гипокинезии. В обеих группах больных акатизия и дистония протекали легко и быстро корректировались назначением невысоких доз корректоров. Однако применение тригексифенидила или биперидена не позволяло значительно ослабить выраженность гипокинезии.

Полученные результаты свидетельствуют, что при ожирении, развившемся на фоне приема нейролептиков второго поколения (клозапин, рисперидон, оланзапин), пересмотр терапии в виде ее отмены и назначения арипипразола у большинства больных уже в первые месяцы позволяет приостановить увеличение массы тела, а затем приводит к ее снижению. Снижение массы тела при приеме арипипразола происходит медленно. Поэтому при появлении признаков развития ожирения на фоне лечения атипичными нейролептиками второго поколения необходимо как можно раньше рассмотреть вопрос о коррекции терапии. У небольшой части больных отмена нейролептиков и назначение арипипразола не приводит к снижению массы тела, но стабилизирует ее на исходном уровне.

Динамика массы тела при лечении арипипразолом в период лекарственных ремиссий соответствует изменению этого показателя при приеме невысоких доз типичных нейролептиков. Оба варианта терапии эффективно предотвращают развитие повторных обострений заболевания (при условии желания больных лечиться и правильном соблюдении ими медицинских рекомендаций). Однако, применение арипипразола, в отличие от терапии галоперидолом и трифлуоперазином, сопровождается значительным ослаблением негативных расстройств и лучшей переносимостью. Побочные эффекты, развивающиеся при приеме арипипразола, ограничиваются случаями легкой и быстро проходящей акатизии, тогда как при лечении типичными нейролептиками спектр неврологических нарушений шире.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о возможности применения арипипразола у больных шизофренией с нейролептическим ожирением на этапе устойчивой терапевтической ремиссии. Важно учитывать, что назначение арипипразола может быть рациональным не только для коррекции метаболических нарушений, вызванных приемом других антипсихотических средств, но и для предотвращения их развития.