Развитие науки и техники в современном мире приводит к повышенным требованиям к человеческому мозгу, обусловленным необходимостью ежедневной адаптации к меняющейся информационной среде. В этих условиях высшие психические (когнитивные) функции испытывают наибольшее напряжение, что делает необходимым их адекватное поддержание.
В апреле 2012 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) была провозглашена стратегия терапии когнитивных нарушений[1], в которой и были сформулированы важнейшие принципы терапии когнитивных расстройств как в условиях сформировавшегося дефицита, так и подходы к их профилактике. Особое внимание при этом уделено раннему выявлению когнитивных нарушений.
В связи со сказанным напомним, что атрофия мозга у человека начинается на третьем десятилетии жизни, при этом наблюдается преимущественно страдание лобной, теменной и височной коры [1]. Нормальное (физиологическое) старение мозга проявляется снижением скорости выполнения заданий и обработки информации, в том числе параллельного выполнения нескольких задач, замедленностью процессов торможения, а также сложностью усвоения и обработки новой информации [2]. Атрофия ключевых областей, ответственных за исполнение (лобная кора), обучение и память (височная доля) по данным прижизненной нейровизуализации фиксируется значительно раньше, чем по данным нейропсихологического обследования [3]. В литературе накоплено много сведений, которые показывают, что клинические проявления когнитивного дефицита имеют ряд общих черт при самых разных заболеваниях, что вероятнее всего связано с общностью патогенеза данных состояний в виде патологически ускоренного процесса старения основных элементов мозговой паренхимы - нейронов и клеток глии.
Одним из шагов по раннему выявлению нарушений когнитивных функций, вероятно, следует считать DSM-V (2013) [4], где имеется классификация когнитивных расстройств и существенно упрощены диагностические критерии в сторону большой возможности выявления легких нарушений. Так, умеренное когнитивное расстройство определяется как умеренное снижение одной или нескольких когнитивных функций от предыдущего уровня (на основании объективных свидетельств, полученных от информированного источника, или врача, или документально зафиксированного стандартизированного нейропсихологического тестирования), при этом когнитивный дефицит не мешает независимости в повседневной деятельности (как минимум, не нуждается в посторонней помощи при оплате счетов или приеме лекарств) [4]. Определены критерии умеренного дефицита в шести доменах высших психических функций, которые в целом соответствуют представлениям современной отечественной школы нейропсихологии. Так, в домене внимания умеренным считается нарушение, если для выполнения мыслительной задачи затрачивается больше времени, чем ранее, необходима постоянная перепроверка выполненной работы, наблюдается сложность в обдумывании при наличии интерферирующих факторов (телевизор, радио, телефонный звонок, вождение); в домене гнозиса и праксиса - трудности с ориентировкой в незнакомой местности, замедление выполнения задач на конструирование (шитье, вязание, простые столярные работы); в домене памяти - трудности с припоминанием деталей текущих событий, частое пользование записной книжкой и календарем, периодические напоминания или перечитывания для слежения за сюжетом книги, повторная оплата счетов; в домене планирования и исполнения - сложности в выполнении многоступенчатых задач, сложность возобновления деятельности после ее прерывания (телефонный звонок) в домене социального поведения - обеднение мимики и выражения чувств, снижение эмпатии, трудности контроля поведения, периодическая апатия.
В клинической практике основное внимание следует уделять первичной профилактике когнитивных нарушений путем выявления и коррекции сопутствующих соматических заболеваний, т.е. коррекции модифицируемых факторов риска. К таковым следует отнести поведенческие факторы, такие как гиподинамия и избыточная масса тела, недостаточная интеллектуальная нагрузка, употребление алкоголя, табакокурение, а также артериальная гипертензия, гиперхолестериемия, сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты в сочетании с гипергомоцистеинемией, апноэ во сне [5].
Часть перечисленных факторов риска может быть компенсирована изменением образа жизни, в частности увеличением общей физической нагрузки как для здоровых индивидов, так и для лиц с сосудистыми заболеваниями, в том числе имеющими признаки когнитивного снижения [6]. Определенной эффективностью обладает также ежедневное получение достаточной интеллектуальной нагрузки, а также использование специальных упражнений для тренировки памяти, гибкости мышления и внимания [7, 8]. Важную роль играет также полноценное питание с оптимальным уровнем содержания витаминов D, В
Отдельным вопросом в профилактике и лечении ранних стадий когнитивных нарушений, а также оптимизации физического здоровья, активности и самочувствия, является использование ноотропных препаратов, так называемых когнитивных стимуляторов. В настоящее время в клинических и доклинических исследованиях находятся более тысячи молекул, потенциально влияющих на когнитивный статус [10]. В целом все они могут быть разделены на несколько групп: 1) влияющие на работу нейромедиаторных систем мозга (блокаторы холинэстеразы, холиномиметики, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты ГАМК-рецепторов); 2) влияющие на сосудистое обеспечение (блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, блокаторы фосфодиестеразы, агонисты аденозиновых рецепторов); 3) блокирующие накопление патологических белков (ингибиторы секретаз, блокаторы агрегации амилоида и тау-белка); 4) оптимизирующие работу нейрона (антагонисты NMDA-рецепторов, антигипоксанты, антиоксиданты, нейротрофические факторы); 5) с иными механизмами действия. Эффективность использования препаратов различных групп различается в зависимости от выраженности когнитивного дефицита, продолжительности и адекватности терапии, особенностей течения и длительности заболевания. По данным одного из последних обзоров, основанных на метаанализе материалов [11], применение ингибиторов холинестеразы и антагонистов NMDA-рецепторов у пациентов с умеренными проявлениями когнитивных нарушений в целом не приносит значительного улучшения когнитивных функций, но при этом увеличивает риск возникновения побочных эффектов. Авторы обзора выявили главную проблему современной фармакологии когнитивных нарушений - относительно позднее начало терапии и использование преимущественно симптоматической коррекции путем повышения пула медиаторов. В связи с этим предпочтительным представляется поиск препаратов, позволяющих оптимизировать деятельность головного мозга на самых ранних этапах развития болезненного процесса, что в свою очередь делает необходимым привлечение внимания к обеспечивающим деятельность мозга системам.
Описывая работу систем обеспечения когнитивных функций, следует отметить, что для успешного осуществления деятельности необходима сохранность и координированность разных отделов центральной нервной системы - коры больших полушарий мозга, подкорковых образований (базальные ганглии и таламус) и активирующих систем ствола мозга.
Ведущую роль в обеспечении отдельных функций играет серое вещество коры больших полушарий, при этом наблюдается относительно узкая специализация отдельных его зон. Так, по А.Р. Лурия, области третьего блока («программирование, регуляция и контроль деятельности») представляют собой части лобной коры, обеспечивающей домены программировании и исполнения, социального поведения и экспрессивной речи, области второго блока («прием, переработка и хранение информации»), представляют собой части височной, теменной и затылочной коры, обеспечивающей домены гнозиса и праксиса, обучения и памяти, импрессивной речи. Эффективность реализации когнитивных функций на данном уровне зависит от непосредственной анатомической и функциональной целостности нейронов и глии - отсутствия очагов повреждения, а также от накопления патологических белков в межклеточном пространстве и внутриклеточно.
В последние два десятилетия все большее внимание уделяется белому веществу перивентрикулярной области больших полушарий, в частности, изучению взаимодействия внутрикорково-стриарно-паллидо-таламических и корково-подкорковых структур. Рециркуляция нервных импульсов в данной системе приводит к эффективному взаимодействию областей коры, позволяет реализовывать высшие психические функции.
На настоящий момент существуют около 19 моделей, описывающих реализацию большинства психических функций. Считается, что от всей новой коры идут глутаматергические проекции в стриатум - хвостатое ядро и скорлупу [12], затем часть тормозных (ГАМКергические) путей следует к системе внутреннего бледного шара, формируя прямую часть пути, другая часть этих путей направляется к наружному бледному шару, затем к субталамическому ядру и внутреннему бледному шару, формируя непрямой путь. Далее тормозные проекции направляются к вентральной оральной, медиальной и передней части таламуса, а от ядер этой области глутаматергические пути вновь направляются к новой коре [13]. Всего выделяется пять таких путей, однако наиболее значимыми с точки зрения когнитивных функций планирования и контроля поведения являются дорсолатеральный префронтальный и латеральный орбитофронтальный пути, соединяющие разные отделы лобной коры с хвостатым ядром и передней частью скорлупы [14]. Контроль эмоциональной и волевой сферы осуществляется за счет деятельности переднего поясного пути, связывающего поясную извилину с прилежащим ядром и далее с бледными шарами [15]. Для полноценной реализации когнитивных функций необходима анатомическая целостность структур кругов и динамическое равновесие в глутаматной и ГАМКергической системах.
Как говорилось выше, помимо коры и подкорковых структур третьей важной составляющей, необходимой для реализации высшей психической деятельности, является поддержание определенного уровня бодрствования и за счет восходящих активирующих ретикулярных систем как классических (глутаматные), так и специфических (ацетилхолиновые, моноаминовые). Классический путь включает в себя ряд ядер продолговатого мозга и моста (крупноклеточное, гигантоклеточное), собирающих информацию от различных анализаторов, преимущественно от общей и висцеральной чувствительности [16], и передающих ее в ростральном направлении через парафасцикулярно-центромедианный комплекс ядер таламуса к базальным ганглиям и новой коре [13]. Основной функцией данного пути является регуляция уровня бодрствования и переключение активного внимания (рис. 1).
Не менее важным условием полноценного функционирования обеспечивающих когнитивные функции систем мозга является обеспечение их адекватного снабжения кислородом, энергетическими и трофическими субстратами. При этом адекватность обеспечения определяется не только и не столько общей перфузией крови через мозг, сколько динамичным изменением кровотока в отдельных участках мозговой ткани, имеющих на данный момент времени максимальную нейронную активность. Неадекватное снабжение отдельных участков мозга кислородом и энергетическими субстратами может заметно снижать эффективность их работы или даже приводить к повреждению. Крупные мозговые артерии разделяются на более мелкие пиальные и следуют в субарахноидальном пространстве вдоль поверхности мозга [34], а затем проникают вглубь вещества мозга, следуя в пространствах Вирхова-Робина [35]. Изменения этих пространств обнаруживаются при многих заболеваниях, сопровождающихся когнитивными нарушениями [36]. Так, установлена прямая связь между наличием расширенных периваскулярных пространств и очагами сосудистых расстройств [37], а также с локальной и глобальной атрофией коры головного мозга [38].
Капиллярная часть сосудистого русла мозга имеет ряд уникальных структурных и функциональных характеристик, которые отличают их от сосудов других органов и тканей. Это касается прежде всего их тесной связи с функционированием нейрона и клеток нейроглии - астроцитов, олигодендроцитов и микроглиоцитов, что позволяет рассматривать их как единый структурно-функциональный комплекс - нейроваскулярную единицу [39]. Данная система позволяет контролировать гомеостаз путем регуляции локального мозгового кровотока, контролируя сократимость перицитов, и транспорт через гематоэнцефалический барьер [40, 41]. В условиях низкой активности нейрональной группы, сопровождающейся малой концентрацией глутамата в межклеточной среде, астроцитом выделяется ряд веществ [42], приводящих к сокращению перицита и перекрытию движения эритроцитов по капилляру, что позволяет экономить расходование кислорода и глюкозы [43]. Важными посредниками, влияющими на активность перицита, является выделяемая астроцитом 20-гидрокси-эйкосатетраеновая кислота (производное арахидоновой кислоты, образующееся под действием фосфолипазы А2), а также эндотелин-1 [44], тромбоцитарный ростовой фактор Б (PDGF-B) [45] и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (IGF-1) [46]. В несколько меньшей степени на активность перицита оказывают влияние нейроны, причем как удаленные (подкорковые нейроны), содержащие дофамин, норадреналин и серотонин, так и интернейроны, непосредственно прилежащие к области влияния и выделяющие соматостатин и нейропептид Y [47]. Обратный эффект в виде снижения активности перицита и возникновения феномена «функциональной гиперемии» наблюдается при увеличении активности нейрональных групп. Важным связующим звеном между нейроном и астроцитом в этом случае является аденозин, выделяющийся из астроцита через коннексиновые каналы, в виде АТФ с последующим повреждением активированными экто-нуклеотидазой и экто-АТФазой ножек астроцита [48]. Повышение концентрации аденозина приводит к активации аденозиновых рецепторов (А1 и А2а), связанных с АТФ-зависимыми калиевыми каналами перицита [49], что способствует его расслаблению. Вместе с этим под действием аденозина [50] наблюдается снижение выделения 20-НЕТЕ, что дополнительно усиливает эффект. Аналогичное снижение вазоконстрикторов наблюдается при выделении из нейрона оксида азота [51]. Адекватная работа нейроваскулярной единицы приводит к метаболической оптимизации функционирования отдельных групп нейронов, что позволяет максимально эффективно использовать их возможности, что на уровне целого мозга позволяет решать сложные информационные задачи в условиях относительно ограниченного количества энергии и субстратов (рис. 2).
Нарушение взаимодействий внутри нейроваскулярной единицы приводит к снижению эффективности функционирования мозга, при этом наиболее подвержены энергетически требовательные структуры, в частности кора и подкорковые ганглии, а также связи между ними. Изменение этой активности установлено как при сосудистой патологии головного мозга, так и на ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний [52, 53]. Наиболее ранним проявлением является утолщение базальных мембран эндотелия мелких сосудов и капилляров за счет гиалиноза [54] под действием артериальной гипертензии, сахарного диабета [55], накопления в стенке сосудов патологических белков (β-амилоид) [56], а также проявления эндотелиальной дисфункции. Помимо этого β-амилоид является потенциальным вазоконстриктором [57], что приводит к дисфункции перицитов, обеспечивающих реализацию феномена функциональной гиперемии [55], и дополнительно нарушает микроциркуляцию и обеспечение адекватного функционирования нейрональной группы [39, 58]. Эндотелиальная дисфункция в сочетании с нарушением работы нейроваскулярной единицы в эксперименте приводит к значительному снижению резистентности мозговой ткани к гипоксии [59], которая в свою очередь может инициировать реакции оксидативного стресса [60] и аутоиммунного воспаления [61].
Гипоксия отрицательно влияет не только на функционирование нейрональных групп, но и изменяет активность глиальных клеток в виде реактивной избыточной пролиферации астроцитов (глиоз) и активации микроглиальных клеток [62]. При этом наиболее чувствительной к гипоксии является олигодендроглия, нарушение функции олигодендроцитов приводит к демиелинизации и снижению скорости проведения импульса по корково-подкорковым путям и восходящей активирующей ретикулярной системе [63]. В дополнение к этому имеется обратный эффект демиелинизации на чувствительность к гипоксии: замедление скорости проведения по волокнам вследствие отсутствия пульсальтаторного проведения влечет за собой повышенную потребность в энергетических субстратах и относительную гипоксию волокон [64].
Таким образом, адекватное обеспечение работы нейроваскулярной единицы и, как следствие, полноценной деятельности нейрональных групп и проводящих путей, лежит в основе обеспечения когнитивной деятельности. Одним из наиболее изученных лекарственных препаратов, влияющих на работу нейроваскулярной единицы, является винпоцетин (кавинтон). Первой точкой приложения действия препарата является перицит, контролирующий процесс функциональной гиперемии. Блокирование Са2+/кальмодулин-зависимой фосфодиэстеразы 1 типа (ФДЭ1) [65, 66] приводит к повышению концентрации цГМФ и цАМФ, что в свою очередь ведет к потенцированию действия аденозина и расслаблению перицита. Другими аспектами действия, способствующими эффективности работы капилляра, являются повышение деформируемости эритроцита [67], увеличение эффективности влияния оксида азота [68] и активация АТФ-зависимых калиевых каналов [69]. Второй точкой приложения является астроцит, в котором под действием ФДЭ1, происходит повышенное выделение АТФ через коннексиновые каналы в сочетании со снижением обратного поступления аденозина в синаптосомы [70], что приводит к повышению пула внеклеточного аденозина и непрямой стимуляции аденозиновых рецепторов перицита и нейрона. В дополнение к этому препарат оптимизирует энергетический обмен в нейроне путем увеличения транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер и улучшения ее утилизации [71, 72].
Метод функциональной МРТ, позволяющий изучать состояние кровотока в различных областях коры, основан на феномене повышения локального кровотока и оксигенации крови в областях увеличенной регионарной мозговой активности (BOLD-эффект). Он предполагает сравнение активности кровотока в состоянии покоя и при предъявлении обследуемому определенной задачи (двигательной или когнитивной). Сущность метода позволяет говорить о нем как о способе изучения активности нейроваскулярных единиц у конкретного пациента, а также ее изменения на фоне использования различных методик и лекарственных препаратов. При использовании кавинтона, в частности, было продемонстрировано значимое увеличение активности теменно-затылочных областей коры и гиппокампов при предъявлении больному когнитивной парадигмы (узнавание лица, узнавание лиц по полу, решение арифметических примеров) при сравнении до начала использования и спустя 12 нед применения кавинтона у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией [73]. Отмеченное при этом увеличение активности сопровождалось и значимыми изменениями по данным нейропсихологического тестирования прежде всего улучшением памяти и повышением концентрации внимания, что может косвенно свидетельствовать об активации феномена функциональной гиперемии на фоне использования данного препарата.
Эффективность и безопасность терапии кавинтоном форте были продемонстрированы также в ряде крупных наблюдательных исследований. В частности, в исследовании КАЛИПСО [74], которое включало 4865 больных, на фоне внутривенного введения кавинтона в течение 7 дней (суммарная доза 250 мг) с последующим применением перорально в дозе 30 мг в сутки в течение 12 нед было показано статистически достоверное улучшение двигательной активности и когнитивных функций пациентов по шкалам Тиннетти - в среднем на 6 баллов (с 30,0 до 36,0) и MMSE - в среднем на 3 балла (с 25,0 до 28,0). При этом было установлено хорошее действие препарата у пациентов с начальными проявлениями когнитивной дисфункции на фоне артериальной гипертензии. Последнее свидетельствует о важности использования препарата уже на ранних этапах формирования нарушений и в группах потенциального риска. Аналогичные выводы были получены в ходе специального скрининг-проекта [75], в котором кавинтон форте использовался в дозе 30 мг в сутки в течение 12 нед у 286 пациентов с когнитивными нарушениями при артериальной гипертензии. В этом проекте было отмечено значительное улучшение по данным теста Мини-ког, при этом подгруппа пациентов, выполнявших тест без ошибок, увеличилась с 10,7% в начале наблюдения до 55,2% по окончании курса, значимое улучшение было показано также для теста серийного счета.
Подытоживая сказанное выше, можно еще раз подчеркнуть, что в условиях постоянного повышения требований к эффективности когнитивной деятельности необходима разработка и широкое внедрение стратегии профилактики и оптимизации умственного здоровья. При этом особое внимание следует уделять группам пациентов, имеющим кардиоваскулярные и поведенческие факторы риска развития когнитивных нарушений, с целью ранней их диагностики. Важной составляющей при этом должна стать комплексная первичная профилактика развития когнитивного дефицита путем коррекции физической и умственной активности, компенсации хронических соматических заболеваний и обеспечения адекватной мозговой перфузии на уровне нейроваскулярной единицы.
[1] WHO Dementia Fact sheet N°362 April 2012.