Одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем на сегодняшний день является проблема деменции. Это связано с целым рядом причин, в частности с ростом продолжительности жизни, увеличением в популяции доли лиц пожилого и старческого возраста, изменением особенностей образа жизни, включая характер и объем физических и эмоциональных нагрузок, рациона питания, воздействия целого ряда химических факторов, повышением качества диагностики и совершенствованием методов выявления когнитивных нарушений. Исключительная важность проблемы обусловлена и большими материальными расходами, которые связаны не только с лечением пациента с деменцией, но и с осуществлением мероприятий по обеспечению его жизнедеятельности, ухода за ним.

Материальные затраты на пациентов с деменцией исключительно высоки и демонстрируют неуклонную тенденцию к дальнейшему нарастанию. Так, в США в последнюю декаду ХХ века они возросли втрое и вдвое они могут возрасти к 2030 г. [1, 2]. Существует зависимость медицинских затрат от тяжести состояния пациента. Расходы на больных с легкой деменцией в 2-3 раза меньше, чем на пациентов со средней и тяжелой формами [3]. Установлено [4], что суммарные расходы на пациентов с тяжелой деменцией существенно превышают таковые на ведение больных с кардиологической и онкологической патологией. Вне зависимости от источников финансирования (семья больного, страховые компании, пенсионные фонды и др.), затраты на ведение пациента с когнитивными нарушениями, достигшими степени деменции, являются серьезным бременем для общества в целом.

Наблюдается зависимость нарастания частоты деменции с возрастом. Так, деменция выявляется у 5% лиц старше 65 лет, тогда как среди лиц старше 85 лет она выявляется уже у 50% населения [5]. В Российской Федерации при относительно невысокой средней продолжительности жизни доля пожилых в обществе также неуклонно увеличивается [6].

Важнейшими причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера (БА), сосудистые поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, болезнь Гентингтона и др.).

В качестве одного из факторов, потенциально способных замедлить наступление деменции и сделать ее течение более мягким, большой практический и теоретический интерес представляет концепция когнитивного резерва (КР) [7, 8]. В соответствии с данной концепцией, вероятность развития деменции определяют врожденные структурно-функциональные особенности головного мозга, а также такие приобретенные факторы, как уровень образования и интеллектуальных нагрузок в течение жизни, характер трудовой деятельности и стиль проведения досуга. Ранее предполагалось, что наиболее значимым для последующего развития интеллекта индивидуума является полученный в раннем детстве опыт [9], однако последующие исследования показали, что важный вклад в формирование КР вносит поддержание интеллектуальной деятельности в течение последующей жизни [10]. Более высокий уровень испытываемых индивиду­умом в течение жизни интеллектуальных нагрузок и высокий уровень образования связаны с меньшей вероят­ностью развития когнитивных расстройств в последующем.

На состояние КР оказывают влияние образ социального поведения, положение индивидуума в социальной иерархии, хотя результаты таких исследований носят неоднозначный характер. Так, изначально более высокий уровень интеллектуального развития и более активное социальное поведение, связанное с трудовой деятельность и проведением досуга, способствуют большей сохранности когнитивных функций в пожилом возрасте [11]. Некоторые исследователи [12] считают, что более высокий исходный уровень КР, особенности образа жизни и социально-экономическое положение способны оказывать превентивное действие в отношении развития БА и возрастного когнитивного снижения. Одним из факторов, обеспечивающих формирование и поддержание высокого уровня КР, является также билингвизм [13], делающий возможным переключение с одного языка на другой в процессе общения и построении грамматически правильных фраз, что требует высокоэффективных процессов контроля. Сказанное подтверждается наблюдениями, что многие нейропсихологические тесты намного лучше выполняются владеющими двумя языками взрослыми и пожилыми лицами, чем их ровесниками, владеющими только одним языком.

Однако предшествующий развитию заболевания КР не всегда в полной мере способен оказать свое протективное действие. Так, A. Singh-Manoux и соавт. [14] при наблюдении за 8000 государственных служащих Лондона (средний возраст 56±6 лет), установили, что уровень КР коррелировал с исходным уровнем когнитивных функций, при этом наиболее сильная корреляционная связь имелась с занимаемой должностью. Вместе с тем выраженность когнитивного снижения к окончанию периода наблюдения оказалась максимальной у лиц, занимавших наиболее высокие административные должности. Мета­анализ значительного числа клинических исследований (в них было включено более 29 000 обследованных) показал, что высокий исходный уровень КР ассоциирован с 50% снижения риска развития деменции в последующем [15].

Подтверждение защитной роли КР в отношении развития деменции было получено N. Scarmeas и соавт. [10] при изучении состояния мозгового кровотока методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пациентов с БА (снижение мозгового кровотока является косвенным маркером, подтверждающим выраженность структурных изменений вещества головного мозга при нейродегенеративном процессе [16]). Было установлено, что у пациентов с более высоким КР отмечалось более выраженное снижение кровотока в тех зонах мозга, которые в первую очередь страдают при БА, соответственно когнитивные функции у них оказались сохраннее [10]. Указанное наблюдение позволило авторам сделать вывод о том, что КР, не предотвращая полностью развитие заболевания, позволяет с меньшим функциональным дефицитом переносить поражение мозгового вещества. В указанном исследовании, как и в серии аналогичных работ, отмечается, что состояние КР определяется рядом составляющих - преморбидными особенностями (в частности, величиной коэффициента IQ), уровнем социальных и интеллектуальных нагрузок, физической активностью. Более высокий уровень КР позволяет с меньшим функциональным (когнитивным) дефицитом переносить органическое поражение головного мозга, в частности БА [17].

Можно выделить активный и пассивный механизмы формирования КР. Пассивный включает такие структурные характеристики мозга, как его объем, количество функционирующих синапсов, обладающих буферными функциями по отношению к повреждению [18]. Активный механизм подразумевает способность мозга более эффективно использовать имеющиеся межнейронные связи и при необходимости включать альтернативные пути, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач. В реальных условиях имеет место сочетанное функционирование обоих механизмов. Их применение позволяет более эффективно использовать имеющиеся нейронные сети коры больших полушарий, благодаря чему многие важные функции головного мозга реализуются в условиях меньших затрат энергии и более низкого кровотока.

Одним из механизмов защитных эффектов КР в условиях старения является реорганизация некоторых церебральных структур, ответственных за выполнение тех или иных функций, в частности речевых [19]. В зависимости от выполняемых задач наблюдается перераспределение активности между полушариями, а также между передними и задними отделами головного мозга. Благодаря этому обеспечивается оптимизация выполнения когнитивных функций, что делает возможным эффективное выполнение различных видов деятельности даже в условиях структурного поражения мозгового вещества вследствие старения.

Имеются морфологические подтверждения роли КР в предупреждении когнитивных нарушений. Так, при исследовании аутопсийного мозга пациентов, у которых при жизни отсутствовали когнитивные нарушения, в ряде случаев выявлялись различной степени выраженности изменения, характерные для БА [20]. Интересны прижизненные исследования C. Wiley и соавт. [21], проведенные на основании оценки интенсивности накопления в ткани головного мозга специфического маркера, позволяющего визуализировать амилоидные накопления при БА. Речь идет о питтсбургском соединении В (Pittsburgh compound B), выявляемом при помощи ПЭТ. Было установлено, что его максимальное накопление отмечается на развернутых стадиях БА, при этом его количество коррелирует с грубым когнитивным дефицитом. Однако D. Rentz и соавт. [22] показали, что такая зависимость характерна для пациентов с относительно низким КР, при более высоком его уровне, несмотря на обильные отложения амилоида, когнитивные функции остаются более сохранными.

Практическая значимость концепции КР состоит в том, что его использование позволяет планировать стратегии индивидуальной профилактики развития деменции с использованием различных лекарственных и немедикаментозных воздействий. В ряде клинических исследований [23, 24], посвященных изучению данной проблемы, было показано, что когнитивные тренировки различной модальности способны не только замедлить развитие когнитивного снижения у пожилых людей, но и улучшить их мыслительные способности. Как свидетельствуют результаты одного из масштабных пятилетних исследований [25], в которое были включены 2800 пациентов, проходивших систематический тренинг, направленный на улучшение когнитивных функций, положительный эффект сохранялся на протяжении всего периода исследования.

Роль КР в предупреждении развития тяжелой деменции и замедления темпов когнитивного снижения не исключает применения адекватно подобранной медикаментозной терапии. Ее выбор определяется представлениями о патогенетических механизмах развития деменции.

В настоящее время достаточно подробно изучены молекулярные и клеточные механизмы развития деменции как при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при БА, так и при сосудистом поражении головного мозга. Помимо целого ряда патофизиологических механизмов, важная роль в повреждении мозгового вещества в настоящее время отводится эксайтотоксичности, которая рассматривается как избыточное воздействие возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь - глютамата и аспартата, или гиперстимуляция их рецепторов, приводящие к повреждению или гибели нейронов. Глутамат и аспартат являются одними из основных стимулирующих нейротрансмиттеров в головном мозге, в частности в новой коре и в некоторых подкорковых образованиях [26]. Благодаря их действию на постсинаптические мембраны развивается феномен потенциации синапсов, создаются условия для формирования устойчивых связей между нейронами. Именно их деятельность рассматривается в качестве механизмов, обеспечивающих процессы запоминания, приобретение новых навыков, обучение. Исключительно важна роль возбуждающих нейротрансмиттеров в процессах отногенеза. В значительной степени их функционирование обеспечивает процессы нейропластичности, включающие функциональную и структурную перестройку ткани головного мозга в ответ на различные воздействия [27].

Избыточная активность глутамат- и аспартатергической нейротрансмиссии связана с целым рядом негативных эффектов. Считается, что чрезмерная, в том числе длительная активация соответствующих рецепторов, ведет к избыточному возбуждению постсинаптических нейронов, неадекватному притоку ионов кальция в нервные клетки по рецептор-ассоциированным ионным каналам и ряду других негативных последствий [28]. Итогом этих процессов является повреждение и гибель нейронов, что было убедительно продемонстрировано на моделях повреждения головного мозга (острая ишемия, травма, нейродегенерация и др.), а также в клинических условиях [29]. Показана возможность отсроченной гибели нейронов, в частности, по механизму апоптоза, вследствие эксайтотоксичности, а также потенциально обратимое нарушение их функции, которое может рассматриваться в качестве объекта терапевтического вмешательства.

Предпринимались попытки фармакологической регуляции глутаматергической нейротрансмиссии, ряд из которых окончился неудачно из-за того, что значительное ее угнетение приводило к расстройствам сознания, поведения, нарастанию когнитивных нарушений [30, 31]. Вследствие этого некоторые лекарственные препараты, оказывавшие определенный эффект в условиях эксперимента, не получили применения в клинической практике.

В связи со сказанным значительный интерес представляет мемантин, новой торговой маркой которого является препарат меманталь. В результате проведенных фармакологических исследований была подтверждена полная биоэквивалентность меманталя оригинальному препарату.

Мемантин (меманталь) является умеренно аффинным неконкурентным антагонистом потенциалзависимых НМДА-рецепторов. Исключительно важной его особенностью является то, что он способен предохранять нейроны от повреждения в условиях избыточного выброса глутамата в синаптическую щель [32, 33]. В то же время, принципиальным отличием от многих изучавшихся антагонистов глутаматных рецепторов, особенность мемантина заключается в том, что при его назначении отсутствует угнетение нейротрансмиссии в нормально функционирующих синапсах, вследствие чего применение в терапевтических дозировках не сопровождается расстройствами сознания и когнитивными нарушениями.

В экспериментальных исследованиях была установлена эффективность мемантина как в культурах нервной ткани, так и в моделях дегенеративного поражения мозгового вещества у животных.

Очередным этапом изучения препарата явилось проведение рандомизированных клинических исследований в тщательно отобранных группах пациентов. Одним из них является исследование I. Aprahamian и соавт. [34], касавшиеся пациентов с БА. Полученные в таких работах результаты были неоднократно проанализированы, о чем свидетельствуют ряд опубликованных метаанализов и систематизированных обзоров.

Серьезной проблемой в терапии заболеваний, приводящих к деменции, является возможность ее раннего распознавания. Было показано [35], что выявление пациентов на преддементной стадии способно обеспечить своевременное начало лечения и соответственно относительно более благоприятный исход заболевания. Вместе с тем вопрос о том, насколько эффективны такие мероприятия в масштабах популяции, в частности как велика значимость скрининга и других способов раннего выявления когнитивных нарушений и насколько они способны предотвратить развитие деменции, остается открытым [36].

Опубликованы результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований [37-39], в которых были получены достаточно убедительные данные в отношении высокой эффективности мемантина при деменции у пациентов с БА. Накоплен отечественный опыт применения мемантина при БА смешанной деменции и деменции с тельцами Леви [40]. Установлено, что наиболее выраженным и стойким эффект оказался у больных с АД и смешанной деменцией. Положительный эффект заключался преимущественно в уменьшении выраженности модально-неспецифических нарушений памяти, улучшении способности к обобщению, выстраиванию программы действия и контролю за выполняемыми операциями; было отмечено замедление когнитивного снижения в процессе терапии. Более стабильный эффект наблюдался при длительном приеме препарата.

Предпринимались попытки оценки эффективности применения мемантина в зависимости от выраженности когнитивных нарушений на момент начала терапии. Так, проведенный в Швеции метаанализ [41] был основан на результатах 6 рандомизированных исследований, в которые были включены 1826 пациентов с умеренно выраженной и тяжелой деменцией (по MMSE не более 20 баллов) при БА. Был сделать вывод о том, что применение мемантина при достаточно длительном сроке обеспечивает не только улучшение мнестических функций и способности к обучению, повышение эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и расширение способности к самообслуживанию и повышению качества жизни больных [49].

Проводилось также изучение эффективности мемантина у пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями вследствие БА (по MMSE от 20 до 23 баллов). В одном из предварительных рандомизированнных исследований [42] были получены достаточно обнадеживающие результаты, в частности, при лечении больных, получавших мемантин на протяжении 24 нед. Но менее убедительными оказались результаты проведенного в последующем метаанализа [43]: не было установлено положительного эффекта проводимой терапии в виде улучшения когнитивных функций или замедления их снижения. Тем не менее результаты приведенных выше и других рандомизированных контролируемых исследований явились основанием для рекомендаций в отношении применения мемантина пациентам с умеренно выраженной и тяжелой деменцией при БА в странах Европейского Союза (2002) и США (2003) [43].

Целый ряд последующих исследований был посвящен анализу эффективности мемантина у пациентов не только с БА, но и другими формами деменции. Результаты рандомизированных исследований, посвященных оценке лечения пациентов с различными типами деменции (БА, сосудистая деменция, деменция смешанного типа и др.), были повторно проанализированы в систематизированных обзорах [43]. Их авторы отметили, что применение мемантина эффективно у пациентов с различными типами деменции, более выраженный эффект наблюдается при использовании высоких доз препарата (20 мг в сутки) на протяжении достаточного периода времени (6 нед и более). Отмечена хорошая переносимость препарата даже при длительном лечении. Из побочных эффектов зарегистрированы эпизоды психомоторного возбуждения у отдельных пациентов [45].

Активно изучалась возможность назначения мемантина у больных с деменцией с тельцами Леви [46], что нашло отражение в метаанализе таких исследований, которые позволили установить, что при этом заболевании проведенное лечение оказалось менее эффективным, чем у пациентов с БА, хотя по ряду оцениваемых параметров мемантин был эффективнее плацебо. Кроме того, авторы констатировали хорошую переносимость терапии и незначительное число побочных явлений.

Сопоставимые результаты были получены и в ходе другого исследования [47], в котором пациенты с легкой и умеренной деменцией вследствие болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви получали мемантин по 20 мг в сутки на протяжении 24 нед. Авторы отметили улучшение в соответствии с оценкой состояния по шкале CGI, тогда как по другим шкалам существенного улучшения зарегистрировано не было. Было высказано предположение [48], что положительный эффект препарата при смешанных деменциях может быть обусловлен угнетением спе­цифических для БА патогенетических механизмов развития заболевания. Интерес представляет тот факт, что мемантин не только обеспечивает стабилизацию или улучшение состояния когнитивных функций у больных болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви, но и обеспечивает повышение качества их жизни и расширение способности к самообслуживанию [49].

Таким образом, полученные к настоящему времени результаты применения мемантина свидетельствую о том, что его он оказывает положительный эффект при разных типах деменции, что позволяет рассматривать его как противодементный препарат с достаточно широким спектром действия, применение которого целесообразно и у пациентов с неустановленной и смешанной этиологией, в частности при сочетании БА с деменциями другого генеза [32]. Перспективным в этом отношении представляется применение препарата меманталь, эффективность которого продемонстрирована и доказана в ряде клинических исследований.