В современной психиатрической практике активно используемые для лечения психозов нейролептики обладают не только положительным терапевтическим эффектом, но и вызывают ряд клинически значимых и неблагоприятных для здоровья пациентов побочных эффектов. Среди них значительное место занимают метаболические нарушения [1-5, 102]. Нарушения обмена, возникающие у психически больных в процессе терапии антипсихотиками нового поколения, имеют различную степень выраженности: от малозаметных, субклинических проявлений в виде транзиторного повышения уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов в крови, незначительной прибавки массы тела (МТ), отечности, краткосрочных периодов артериальной гипертензии до отдельных выраженных клинических признаков, которые у части пациентов могут сочетаться, формируя метаболический синдром (МС) [6].

Метаболические нарушения могут значительно ухудшать качество жизни пациентов, приводить к нарушению режима терапии, а также способствовать развитию таких тяжелых соматических заболеваний, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз и сахарный диабет (СД) [7, 8]. Около 60% смертельных случаев у психически больных связано с сердечно-сосудистой патологией, что в 2 раза выше по сравнению с общей популяцией [9]. Приведенный в настоящем обзоре анализ данных литературы о различных аспектах метаболических нарушений, возникающих у больных в процессе терапии, безусловно, будет полезен практическим врачам для оптимизации оказания помощи таким пациентам, а также поможет в выборе адекватных индивидуальных, эффективных методов и алгоритмов лечения.

Первый из антипсихотических средств нового поколении, клозапин, нашел широкое применение в психиатрической практике начиная с 70-х годов ХХ столетия. Он является эффективным нейролептиком, особенно в случаях терапевтически резистентных форм шизофрении, что позволяет ему сохранять свою позицию, несмотря на значительную частоту развития метаболических нарушений при применении. Речь идет о связанных с приемом клозапина нейролептическом ожирении, дислипедемии, нарушении толерантности к углеводам и случаям развития СД 2-го типа.

Исследование R. Leadbetter и соавт. [10] пациентов с резистентными формами шизофрении и шизоаффективным расстройством, принимавших клозапин, показало, что спустя 16 нед терапии у 38% пациентов отмечалось значительное увеличение МТ, а у 29% больных - более умеренное; при этом клинический эффект был выше у пациентов со значительной прибавкой МТ. D. Umbricht и соавт. [11] при исследовании 82 пациентов, принимающих клозапин, достоверной корреляции между повышением МТ и клиническим эффектом не отметили, а увеличение МТ более интенсивно происходило в течение 1-го года терапии. Сходные результаты были получены при проведении рандомизированного двойного слепого исследования J. Bustillo и соавт. [12]. Оно показало, что МТ в течение 1-го года приема клозапина увеличивалась более чем на 7% по сравнению с фоновыми значениями, тогда как терапия галоперидолом вызывала ее повышение на 1%. При этом каких-либо корреляций повышения МТ с негативной или позитивной симптоматикой выявлено не было.

Попытка оценить не только динамику изменений МТ, но и выявить факторы, влияющие на ее повышение при терапии клозапином, была предпринята F. Frankenburg и соавт. [13]. Они выявили, что у женщин за 37 мес терапии индекс массы тела (ИМТ) увеличился с 23,2 до 29,1 кг/м² (p=0,001), а индекс соотношения объема талии к бедрам (ОТБ) к концу терапии соответствовал 0,83.

У мужчин спустя 39 мес ИМТ увеличился с 26,4 до 29,7 кг/м² (p<0,001), а индекс ОТБ составлял 0,93. Кроме того, с помощью множественного регрессионного анализа была выявлена связь увеличения МТ с весом до терапии, дозой клозапина и уменьшением употребления никотина.

По данным другого исследования [14], терапия клозапином в течение 12 мес приводила к повышению МТ у 70% пациентов (среднее повышение - 7,5 кг). Более значительное повышение МТ отмечалось у мужчин по сравнению с женщинами. Было также выявлено, что более чем в 15% случаев повышение МТ было непосредственно связано с увеличением количества потребляемой пищи.

В натуралистическом исследовании, проведенном D. Henderson и соавт. [15], в течение 5 лет с 6-месячным интервалом измерялась МТ и оценивались лабораторные показатели у 82 амбулаторных больных шизофренией и шизоаффективным психозом, получавших клозапин.

В процессе лечения статистически значимое нарастание МТ продолжалось до 46-го месяца терапии. При этом увеличение МТ положительно коррелировало с увеличением в плазме крови уровня триглицеридов.

Широкомасштабный анализ данных научных публикаций за период с 1975 по 2006 г., касающихся проблем влияния антипсихотических средств нового поколения на изменение МТ у больных с психическими расстройствами, был осуществлен J. Newcomer и D. Haupt [16]. Они отметили повышение МТ (от 4 до 10 кг) в процессе терапии клозапином и оланзапином.

При терапии рисперидоном также развиваются обменные нарушения. В одном из крупых мультицентровых сравнительных исследований [17] было выявлено, что прибавка МТ при терапии рисперидоном отмечалась у 26-38% пациентов, что значительно превышало подобные показатели при терапии галоперидолом. Кроме того, была выявлена зависимость прибавки МТ от дозы. Другое ретроспективное исследование [18] показало, что у пациентов, лечившихся рисперидоном в среднем 112 нед, было увеличение МТ на 1,7 кг.

Применение рисперидона у детей и подростков также сопровождалось развитием метаболических нарушений. Так, в работе A. Martin и соавт. [19] исследовали детей и подростков, принимающих рисперидон. Группа сравнения была представлена 33 пациентами, принимавшими традиционные нейролептики. По истечении 6 мес повышение МТ у лечившихся рисперидоном пациентов имело место в 78% против 24% случаев при терапии традиционными нейролептиками. Повышение МТ было более чем на 7% по сравнению с фоновыми значениями. Данное побочное действие препарата наблюдалось в течение первых 2 мес терапии и далее продолжалось без образования эффекта плато.

Представляют интерес данные S. Coben и соавт. [20], которые показали не только динамику увеличения МТ на фоне приема рисперидона, но и возможные пути его коррекции. Эти авторы обследовали 39 пациентов с задержкой умственного развития. При лечении их рисперидоном среднее увеличение МТ составило 8,3 кг за 2 года терапии. В дальнейшем 20 из обследованных пациентов были ограничены в отношении калорийности принимаемой пищи, что привело к снижению их МТ в среднем на 0,1 кг в 1 мес, а у 17 пациентов, питавшихся без изменения диеты, повышение МТ продолжалось в среднем на 0,4 кг в 1 мес в течение последующих 2 лет. В этом исследовании не было выявлено дозозависимого эффекта повышения МТ. В одном из других исследований [21] были установлены предикторы, влияющие на прибавку МТ при лечении рисперидоном: молодой возраст, изначально низкая МТ, положительный терапевтический эффект и линейная зависимость прибавки МТ от дозы препарата. Сходные результаты были получены в 5-летнем натуралистическом исследовании [22]. При лечении рисперидоном больных с психозами повышение МТ наблюдалось у 40,2% пациентов. При этом также была выявлена связь с изначально низкой МТ (p=0,02). Пациенты, у которых в начале терапии уже отмечалась избыточная МТ, за 5 лет приема рисперидона обнаружили ее повышение в среднем на 4,7±1,6 кг. Кроме того, в этой группе отмечалась общая тенденция к увеличению МТ после 2 лет приема препарата.

Использование пролонгированной инъекционной формы рисперидона - LAR (long-acting risperidone) также сопровождается развитием метаболических нарушений. Данная проблема была освещена в анализе международной базы данных (MEDLINE EMBASE) с 1994 по 2006 г., проведенном H. Möller [23], который установил, что терапия с использованием LAR сопровождается увеличением МТ на 1-2 кг за достаточно короткое время. Однако S. Verma и соавт. [24], проведя открытое 6-месячное исследование эффективности и безопасности LAR, значимого повышения МТ не выявили.

В ряде работ, касающихся влияния на МТ оланзапина, было отмечено, что он вызывает значительное повышением МТ. Так, в одной из работ [25] было выявлено увеличение МТ до 12% [13]. В другом исследовании [26] было отмечено более значимое повышение МТ у пациентов, принимающих оланзапин, в сравнении с группой пациентов, лечившихся рисперидоном (в первом случае прибавка в среднем составила 450 г в неделю): МТ увеличилась на 7% более чем у 25% больных, находившихся на терапии оланзапином, и у 12% - получавших рисперидон на протяжении 8-недельного исследования. При этом увеличение МТ более чем на 20% отмечалось у 3% пациентов, получавших оланзапин, и ни у 1 - рисперидон. Более того, отмечалось, что увеличение МТ в группе лечившихся оланзапином наблюдалось независимо от исходной величины ИМТ, в то время как в группе лечившихся рисперидоном оно в основном имело место у больных с исходно низким ИМТ. Сходные данные получены в исследовании, где сопоставлялось действие оланзапина и рисперидона [27]: увеличение МТ в группе лечившихся оланзапином составляло 17,3%, рисперидоном - 11,3% от фоновых значений. При этом ИМТ в группе лечившихся оланзапином увеличился с 24,3 (95% CI=22,8-25,7), до 28,2 (95% CI=26,7-29,7), а рисперидоном - с 23,9 (95% CI=22,5-25,3) до 26,7 (95% ДИ=25,2-28,2).

Динамика изменения МТ по годам при длительной терапии оланзапином страдающих шизофренией пациентов было представлено E. Haberfellner и H. Rittmannsberger [28]. Они обследовали пациентов, лечившихся около 22 мес. Повышение МТ у них имело некоторые особенности: за период приема препарата у 66,7% пациентов отмечалось увеличение МТ более чем на 7% по сравнению с исходными значениями. Среднее увеличение МТ за весь период составило 9,2 кг: в течение 1-го года - 7,7 кг, в течение 2-го - 1,7 кг. Кроме того, было отмечено, что наиболее интенсивно МТ увеличивалась у пациентов с исходно низким ИМТ.

Ретроспективное исследование краткосрочной терапии оланзапином и кветиапином [29] показало, что спустя 2 нед терапии МТ пациентов, принимающих оланзапин, увеличилась в среднем на 3,8 кг, а у принимающих кветиапин - на 0,03 кг; в группе лечившихся оланзапином ИМТ увеличивался в среднем на 1,3 кг/м², кветиапином - на 0,2 кг/м². После учета фоновых показателей МТ существенных различий между группами по показателям как МТ, так и ИМТ отмечено не было. Изменения ИМТ достоверно коррелировали с фоновыми показателями в группе женщин, лечившихся кветиапином.

Действие оланзапина сравнивалось также с влиянием арипипразола [30]. В 26-недельном рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании в группе пациентов, принимающих оланзапин, отмечалось клинически значимое увеличение МТ к 26-й неделе терапии: 37% против 14% (p<0,001) при терапии арипипразолом. Статистически значимые различия в среднем изменении МТ между группами проявлялись уже с 1-й недели приема препаратов и сохранялись в дальнейшем. К 26-й неделе исследования среднее увеличение МТ у пациентов при терапии оланзапином составляло 4,23 кг, тогда как в группе арипипразола отмечалось снижение МТ на 1,37 кг (p<0,001). Позднее при проведении рандомизированого плацебо-контролируемого исследования применения оланзапина за период около 1 года [31] было выявлено, что ИМТ в группе лечившихся оланзапином в среднем за период терапии увеличился с 28,8±6,2 кг/м² до 31,0±6,1 кг/м² (на 7,9±10,8%, p<0,001). При этом отмечалась корреляция фонового ИМТ с его последней величиной (p<0,001).

B. Kinon, C. Kaiser и соавт. [32] провели ретроспективный анализ состояния пациентов с диагнозом шизо­френии и шизоаффективного расстройства, которые принимали оланзапин в течение 52 нед. Пациенты были разделены на две основные группы в зависимости от МТ после 6 нед лечения оланзапином: в 1-ю группу вошли пациенты, у которых обнаружили увеличение МТ на 7% и более от исходного показателя (быстрое увеличение МТ) во 2-й - пациенты, у которых МТ снизилась или не изменилась. Результаты показали, что у 15% пациентов наблюдалось быстрое увеличение МТ, в то время как у 85% - эти изменения происходили медленно или вообще не отмечались. В 1-й группе МТ увеличилась в среднем на 4% от фоновых значений (примерно 1,8-3,15 кг) в течение первых 2 нед лечения оланзапином. Пациенты этой группы были моложе, имели более низкий фоновый ИМТ, чаще сообщали об увеличении аппетита и у них был более выраженный терапевтический эффект по сравнению с пациентами 2-й группы. В течение 52 нед у пациентов в 1-й группе МТ значительно увеличилась и достигла плато на 38-й неделе по сравнению со средним увеличением МТ, которое наблюдалось у пациентов во 2-й группе.

Одно из исследований [33] касалось применения оланзапина у подростков в возрасте от 6 до 14 лет. Оно было выполнено как двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование лечения оланзапином. Было выявлено повышение МТ в группах лечившихся оланзапином на 3,37±2,16 кг и плацебо на 0,67±0,67 кг. Данные по лечению оланзапином страдающих деменцией пациентов старше 65 лет [34] показали, что у пациентов с изначально низким или нормальным ИМТ повышение МТ было достоверно выше, чем у больных с ИМТ более 25 кг/м². Исследование связи доз оланзапина, возраста пациентов и повышения МТ выявило наличие отрицательной связи между возрастом и повышением МТ (p=0,01). Кроме того, было установлено [36], что с увеличением возраста на протяжении каждых 10 лет отмечалось уменьшение МТ в среднем на 0,6 кг за 12 нед терапии. При этом оланзапин оказывал дозозависимый эффект на МТ (p<0,0001).

По сравнению с представленными выше нейролептиками нового поколения, по данным D. Allison и соавт. [37], кветиапин вызывает более умеренное и кратковременное повышение МТ [38]. Однако в другой работе [39] при проведении 6-недельного клинического исследования было выявлено, что среднее увеличение МТ составило 2,08 кг. Аналогичные данные были получены в 8-недельном сравнительном исследовании кветиапина и рисперидона [40]. Средняя прибавка МТ в группе лечившихся кветиапином составляла 2,33 кг, а в группе лечившихся рисперидоном - 2,06 кг. Анализ обобщенных данных [17] по применению кветиапина у 674 пациентов при длительном (свыше 208 нед) лечении показал умеренное увеличение МТ, в основном в течение первых 26 нед (3,2±6,88 кг), затем на 52-й неделе - (3,4±8,6 кг) и 208-й - (4,9±11,89 кг). В исследовании CATIE [41] было обнаружено, что по влиянию на МТ кветиапин сходен с рисперидоном (среднее увеличение МТ составило 0,5±0,4 и 0,36±0,4 кг соответственно), тогда как оланзапин вызывает бо`льшую прибавку МТ (4,2±0,4 кг). E. Vieta и соавт. [42] при проведении рандомизированого 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования кветиапина у 403 пациентов с биполярным расстройством обнаружили увеличение МТ в группе кветиапина на 9,1%, в то время как при назначении плацебо это увеличение было только на 1,5%. Более подробные данные в отношении связи с дозировкой препарата провели M. Brecher и соавт. [43], лечившие кветиапином 352 пациентов с шизофренией. Лечение продолжалось в течение 52 нед. Среднее увеличение МТ к концу исследования составило 2,5 кг. При этом обнаруживалась обратно пропорциональная связь с фоновым ИМТ в этой когорте. У пациентов, получавших менее 200 мг/сут кветиапина, среднее увеличение МТ составило 1,54 кг по сравнению с 4,08 кг при дозах 200-399 мг/сут, 1,89 кг - от 400 до 599 мг/сут и 3,57 кг - от 600 мг/сут и более.

Анализ лонгитудинальных исследований [44] изменений МТ показал, что основная прибавка МТ (более 60%) происходит в течение первых 12 нед лечения кветиапином, подвергаясь небольшим изменениям после 6 мес. Исследование влияния низких доз кветиапина [45], не более 100-200 мг/сут, на изменения МТ выявило следующую динамику ее повышения: 0,2±0,2 кг за 1 мес, 2,5±0,56 кг (p<0,001) за 6 мес и 4,76±1,0 кг (p<0,001) за 12 мес [23].

Сертиндол в меньшей степени влияет на МТ. Это подтверждают, в частности, данные обзора, проведенного R. Lewis и соавт. [47]. В этот обзор были включены три клинических исследования (одно плацебо-контролируемое и два сравнительных), охвативших 1104 пациентов.

В процессе 8-недельного исследования было выявлено статистически значимое увеличение МТ у пациентов, принимающих сертиндол в дозе 20 мг: в среднем 3,3 кг.

В группе плацебо среднее увеличение МТ соответствовало 0,8 кг (p<0,05). В другом 6-недельном сравнительном исследовании к концу 6-й недели у пациентов, принимающих сертиндол, МТ статистически достоверно увеличивалась от 1,3 до 1,9 кг в отличие от показателей МТ, зафиксированных при приеме галоперидола (0,1 кг). Сходные данные были приведены в другой работе [48], где было указано на наличие значимого повышения МТ при применении сертиндола по сравнению с плацебо и галоперидолом. В то же время в другом исследовании [49] в ходе контролируемых клинических исследований сертиндола было отмечено умеренное повышение МТ. Так, в одном из открытых рандомизированных исследований 261 пациента, принимавшего сертиндол и рисперидон [50], анализ динамики повышения МТ показал, что после 12 нед терапии МТ увеличилась на 1,3 и 1,1 кг; после 36 нед - на 2,2 и 2,0 кг соответственно. От исходного уровня до конечной оценки (до 60 нед) МТ увеличилась на 1,8 и 1,7 кг соответственно.

В одном из открытых натуралистических исследований [51] были получены данные о динамике антропометрических показателей у больных при терапии сертиндолом. Фоновые показатели ИМТ в целом в 8% случаев соответствовали дефициту МТ, в 52% - нормативному диапазону и в 40% - избыточной МТ и ожирению. Причем у 36% пациентов ИМТ соответствовал избыточной МТ и у 4% - III степени ожирения. После 1 мес терапии у 57,3% пациентов отмечалась прибавка МТ (в среднем на 2,5±0,56 кг). Количество больных с нормальной МТ в этот период возросло до 60% (за счет повышения МТ у больных с ее дефицитом), не приводя к изменению долей пациентов с избыточной МТ и ожирением. Ко второму этапу (через 2 мес терапии) количество больных с нормальной МТ снизилось до 48%, у 11,7% пациентов диагностировалось ожирение II степени, у 8% - III степени, у 32,3% - ИМТ соответствовал избыточному (более 25 кг/м2). К 6 мес лечения доля пациентов с нормальной МТ составляла 57%, с избыточной - 33% и с ожирением - 10% на фоне средней прибавки МТ со 2-го по 6-й месяцы терапии в пределах 2,2±0,4 кг. Следует подчеркнуть, что средние значения ИМТ у больных находились в нормативном диапазоне и статистически значимо не различались на протяжении всего курса терапии - 23,11; 23,7; 23,7; 24,2 кг/м².

Исследование влияния сульпирида на повышение МТ показало, что воздействие препарата на H1-гистаминовые рецепторы приводило к увеличению потребности в углеводах и повышению массы тела [52]. Данное предположение подтверждается исследованием пациентов с шизотипическим расстройством [53], принимающих сульпирид в дозе от 50 до 600 мг/сут, состояние которых оценивалось на 7, 14, 28, 42 и 56-й дни лечения. При этом наблюдалась тенденция к постепенному увеличению МТ, и к концу курса терапии у 5 (11,9%) пациентов прибавка МТ превышала 5 кг. Другой препарат, имеющий химическое сродство с сульпиридом, - амисульприд. Большинство авторов указывают на то, что амисульприд на МТ влияет незначительно. Это нашло отражение, в частности, в метаанализе 11 исследований [54], в которые вошли 1422 пациента, лечившиеся амисульпридом. Было выявлено, что спустя 10 нед терапии амисульпридом в средней дозе 400 мг/сут увеличение МТ в среднем составило 0,80 кг, а среднее увеличение МТ после 1 года терапии - 1,4 кг. В исследованиях, проведенных нами в отделении психиатрической эндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии [6], было также установлено, что амисульприд вызывает небольшое повышение МТ. Однако с учетом гендерного фактора были выявлены следующие особенности: в группе мужчин наблюдалось повышение МТ на этапах 12 и 18 мес терапии, но оно не было выраженным, тогда как в группе женщин на этих этапах прибавка МТ соответствовала уровню фармакогенной (8,14%).

По данным ряда исследований [44, 55], терапия зипрасидоном не вызывает значимых повышений МТ. Повышение МТ при терапии зипрасидоном сопоставимо с таковым при терапии галоперидолом [56]. Более того, перевод пациентов с терапии клозапином и оланзапином на терапию зипрасидоном приводит к снижению МТ [57]. Аналогичные данные были приведены J. Montes и соавт. [58]. В их исследование было включено 84 больных шизофренией, у которых на фоне предшествующей нейролептической терапии клозапином и оланзапином происходило повышение МТ. Спустя 6 мес после перевода пациентов на зипрасидон отмечалось достоверное снижение МТ в среднем на 5,1 кг от фоновых значений, а ИМТ - на 1,6 кг/м². Та же тенденция была отмечена P. Weiden и соавт. [59] в процессе длительной (58 нед) терапии пациентов зипрасидоном. После их перевода с оланзапина, рисперидона на зипрасидон было выявлено значительное снижение МТ: в группе пациентов, ранее лечившихся оланзапином, - на 9,8 кг, рисперидоном - на 6,9 кг. Кроме того, у больных отмечалась нормализация и липидного профиля. В группах пациентов, ранее принимавших терапию антипсихотиками первого поколения (традиционные), достоверных различий после перевода на зипрасидон выявлено не было.

Влияние арипипразола на метаболические показатели сходно с таковыми при лечении зипрасидоном. В этом отношении может быть приведено исследование S. Mar­der и соавт. [60], которые короткое время лечили 932 больных арипипразолом, 201 - галоперидолом и 416 - было назначено плацебо: у 8% пациентов, принимающих арипипразол, МТ повышалась более 7% от изначальной, а среднее увеличение МТ при применении всех доз составило 0,71 кг и значимо не отличалось (0,56 кг) от лечившихся галоперидолом. В другом более длительном исследовании [61] было выявлено, что к концу 52-й недели среднее повышение МТ при терапии оланзапином составляло 2,54 кг в отличие от 0,04 кг при терапии арипипразолом (p<0,001). В литературе имеются также данные, касающиеся лечения арипипразолом детей и подростков с аутизмом [62]. Были использованы фиксированные дозы арипипразола - 5, 10 и 15 мг. По окончании 8 нед увеличение МТ в группе плацебо составляло +0,3 кг; при дозах арипипразола 5 мг/день - 1,3 кг; 10 мг/день - 1,3 кг и 15 мг/день - 1,5 кг. Различие между показателями у пациентов, принимающих плацебо и арипипразол, было достоверным (p<0,05).

В настоящее время за рубежом проводятся клинические испытания новых антипсихотических средств - луразидона и азенапина. Данных по исследованию влияния этих нейролептиков на метаболические показатели пока недостаточно, чтобы сделать вывод об их преимуществе в отношении формирования МН по сравнению с охарактеризованными выше препаратами. Тем не менее остановимся на некоторых работах.

Луразидон, как и большинство антипсихотических средств нового поколения, является антагонистом D2- и серотониновых 5-НТ(2A)-рецепторов, а также частичным агонистом 5-HT(1A)-рецепторов. Кроме того, он имеет большее сродство к 5-HT(7)-подтипу рецепторов. Клинические исследования показали эффективность луразидона при терапии острой шизофрении в дозах 40 и 80 мг/сут. При этом наиболее частые побочные эффекты - тошнота, рвота, акатизия, головокружение и седация с минимальным увеличением риска развития МС [63]. В клиническом обзоре литературы [64] по исследованию луразидона было отмечено, что с учетом профиля безопасности данного препарата (отсутствие влияния на МТ, метаболические показатели и интервал QT на ЭКГ) этот препарат может использоваться у больных шизофренией, которые имеют избыточную МТ или страдают заболеваниями эндокринной системы (СД, дислипидемия и др.) или сердечно-сосудистую патологию. Так в 6-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [65], которое было проведено с целью определения эффективности и безопасности луразидона при лечении шизофрении, было установлено, что луразидон в дозах 20, 40, 80, 120 и 160 мг/сут был сопоставим с плацебо по влиянию на МТ и изменению метаболических параметров углеводного и липидного профиля. По своей безопасности луразидон превосходит такие нейролептики, как галоперидол, оланзапин и кветиапин.

Азенапин также относится к нейролептикам нового поколения и по рецепторной активности является антагонистом 5-HT2A-, D2-, Н1- и α-1-адренорецепторов. Этот препарат в меньшей степени вызывает повышение МТ, чем оланзапин, однако обладает сходной с ним способностью вызывать гиперпролактинемию [66]. J. Gonzalez и соавт. [67] представили обзор пяти исследований, касающихся безопасности, эффективности и спектра побочных эффектов азенапина при лечении биполярного расстройства. После 40 нед лечения азенапином у 31% пациентов наблюдалось клинически значимое повышение МТ по сравнению с 55% больных, лечившихся оланзапином.

Был также проведен анализ клинических исследований азенапина, луразидона по оценке их влияния на МТ [68] по данным Кохрейновского центрального регистра контролируемых исследований, а также баз данных MEDLINE, CINAHL и EMBASE. В краткосрочных испытаниях (менее 12 нед) по сравнению с плацебо частота изменений ПМТ была статистически значима (p<0,05) для азенапина. Влияние луразидона на МТ не являлось статистически значимым. Среднее повышение МТ по сравнению с плацебо было статистически значимо (p<0,001) при терапии азенапином (+1,16 кг), а также луразидоном (+0,49 кг). Данные долгосрочных исследований были доступны только для азенапина. Они показали статистически значимое (p<0,001) повышение МТ по сравнению с плацебо при использовании азенапина - 3 исследования (n=311; +1,3 кг).

Представление о влиянии различных групп антипсихотиков на повышение МТ можно получить из обобщающих работ по этой проблеме. В качестве примера может быть приведен метаанализ, осуществленный D. Allison и соавт. [37]. Они использовали 81 исследование по оценке влияния антипсихотических препаратов первого поколения - хлорпромазина, галоперидола, флуфеназина, трифлуоперазина, перфеназина, молиндона, тиоридазина и второго поколения - клозапина, оланзапина, рисперидона, зипрасидона на МТ. Анализ проводился после 10 нед терапии. Прием практически всех нейролептиков сопровождался повышением МТ, при этом оно было выражено в значительно большей степени при использовании второй группы препаратов. Среднее повышение МТ через 10 нед при терапии клозапином составило 4,45 кг, оланзапином - 4,15 кг, рисперидоном - 2,1 кг, галоперидолом - 1,08 кг, зипрасидоном - 0,6 кг. Таким образом, наиболее выраженная прибавка МТ была связана с приемом клозапина и оланзапина. При исследовании базы аналогичных данных MEDLINE с 1966 по 2000 г. [69] были выявлены следующие особенности: терапия оланзапином сопровождалась повышением МТ в среднем на 2,3, клозапином - на 1,7, кветиапином - на 1,8 кг/мес. Более умеренное повышение МТ наблюдалось при применении рисперидона - 1 кг/мес, а минимальное - зипрасидона (0,8 кг/мес). Нарастание МТ происходило у большинства пациентов в первые 12 нед терапии. В группу риска авторы этого исследования включили больных с низким фоновым ИМТ. В сходном исследовании D. Taylor и D. Duncan-McConnell [70] выявили, что наибольшее повышение МТ было связано с применением клозапина по сравнению с оланзапином и кветиапином; низким риском повышения МТ обладают рисперидон, сертиндол и амисульприд; терапия зипрасидоном на МТ не влияла. В ретроспективном исследовании пациентов с расстройствами шизофренического спектра, принимающих нейролептики второго поколения и «классические» нейролептики, T. Wetterling и H. Müssigbrodt [71] было установлено, что увеличение МТ должно рассматриваться как общий побочный эффект нейролептиков второго поколения (клозапин, рисперидон, сульпирид). Среднее увеличение МТ (3,1; 1,5; 1,9 кг соответственно) в этих случаях было значительно выше, чем у пациентов, получавших «классические» нейролептики (в среднем 0,0-0,5 кг). В одном из сравнительных исследовании [72] клозапина, оланзапином, рисперидоном и галоперидолом было выявлено, что среднее увеличение МТ после 14 нед лечения клозапином составляет 6,3% (4,2±4,7 кг), оланзапином - 7,1% (5,4±4,6 кг), рисперидоном - 2,8% (2,3±2,8 кг), галоперидолом - 0,3% (0,2±0,2 кг). Статистически достоверным было увеличение ИМТ в группах больных, лечившихся клозапином и оланзапином по сравнению с галоперидолом. Значимая корреляция отмечалась между увеличением МТ и клиническим эффектом для оланзапина (p<0,0003) и клозапина (p<0,02), но не рисперидона и галоперидола. В еще одном исследовании [73] при проведении сравнительного краткосрочного исследования влияния оланзапина, рисперидона, кветиапина и галоперидола частота повышения МТ при лечении оланзапином составляла 74,5%, рисперидоном - 53,4%, галоперидолом - 40%.

По данным Л.Н. Горобец [6], изменения ИМТ достоверно чаще и с большей интенсивностью происходят в течение 1-го месяца при купирующей терапии нейролептиками второго поколения и галоперидолом. К 3-4-й неделям терапии олапзапином и клозапином повышение МТ наблюдается у подавляющего большинства (78 и 92% соответственно) больных; при терапии рисперидоном, кветиапином и галоперидолом прибавка МТ отмечается примерно у половины больных и лишь у 9% - при терапии амисульпридом.

В одной из работ [74] было проведено исследование влияния антипсихотических средств второго поколения на метаболизм - МТ, гипергликемию и дислипидемию. Была установлена определенная последовательность расположения препаратов по убыванию их влияния на указанные показатели метаболизма: оланзапин > кветиапин > рисперидон > зипрасидон > арипипразол. В наших исследованиях [6] были получены аналогичные данные. По степени убывания влияния на указанные показатели соответствующие препараты мы расположили следующим образом: клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд. Двухэтапное исследование [22] изменения МТ и других метаболических параметров у пациентов, принимающих оланзапин, рисперидон и кветиапин, показало, что на 12 и 52-й неделях терапии прирост МТ был следующим: 7,0±0,5 и 10,9±0,85 кг при применении оланзапина, 3,9±0,5 и 6,3±0,9 кг - рисперидона и 3,6±0,5 и 5,4±0,8 кг - кветиапина. Исходя из критериев МС, он был диагностирован у 51 пациента (у 22 при лечении оланзапином, у 18 - кветиапином и у 11 - рисперидоном).

В обзоре [75], посвященном изучению различных аспектов нейролептической терапии, используемых врачами первичного звена, было установлено, что оланзапин имеет высокий риск увеличения МТ; кветиапин и рисперидон - средний, в то время как арипипразол, азенапин, луразидон и зипразидон - низкий.

Обобщая изложенные данные литературы, можно сделать вывод, что антипсихотические средства второго поколения на МТ влияют в разной степени. Их все можно разделить на препараты с высоким (клозапин, оланзапин), средним (рисперидон, кветиапин) и низким (азенапин, сульпирид, амисульпирид, арипипразол, зипрасидон, луразидон) риском повышения МТ. Используя эти данные в практической психиатрии, имеется возможность минимизировать проблему избыточной МТ и ожирения у больных с психическими расстройствами путем их дифференцированного назначения.

Первое сообщение о гипергликемии (ГГ), связанной с приемом клозапина, было сделано в 1994 г. A. Kamran [76]. Несколько позже был описан случай обусловленного приемом клозапина кетоацидоза [77]. В 1997 г. было описано 4 случая [7], в которых прием клозапина был связан с впервые возникшим диабетом и утяжелением ранее существовашего заболевания. У 2 пациентов при этом не было отягощения по анамнезу, 2 других ранее страдали СД, который к началу исследования был хорошо компенсирован. Примечательно, что оба больных заменили свой первоначальный оральный гипогликемический препарат на инсулин, а 1 пациент вернулся к приему исходного гипогликемического препарата после отмены клозапина. По данным различных исследований [7, 10-12, 76, 8-81], при терапии клозапином в 30,5% случаев у пациентов развивался диабет, кроме того у части пациентов - кетоацидоз и ГГ.

Есть также [79] сообщение о предрасположенности представителей афроамериканской расы к развитию клозапин-ассоциированного диабета. Она была установлена авторами в 7 из 9 случаев, в 4 из которых отмечалась семейная наследственность, в 2 - наличие предшествующего СД в стадии компенсации, что вызвало необходимость замены гипогликемического препарата на инсулин. Кроме того, было отмечено, что 9 пациентов, кроме клозапина, принимали и другие препараты, что, по мнению автора, влияло на чистоту результатов исследования. Во всех описанных случаях гипергликемия проявлялась рано - на 4-8-й неделях терапии клозапином.

В исследовании K. Yazici и соавт. [82] изучался метаболизм глюкозы у 6 пациентов на фоне лечения клозапином, а также в период отсутствия терапии. Повышение уровня глюкозы в крови при терапии клозапином предположительно было связано с повышением уровня инсулина и С-пептида. В этой работе было выдвинуто предположение, что клозапин-спровоцированная гипергликемия может приводить к инсулинорезистентности, при этом подчеркивалось отсутствие связи данного эффекта с дозой препарата. S. Hagg и соавт. [83] установили степень риска возникновения инсулиннезависимого СД (ИНСД) или снижения толерантности к глюкозе при лечении клозапином в сравнении с традиционными депо-нейролептиками. Авторы обследовали 63 пациентов, которые лечились клозапином, и 67 - типичными депо-нейролептиками (галоперидол, зуклопентиксол, флюфеназин, перфеназин и флупентиксол). Развитие диабета и снижение толерантности к глюкозе классифицировалось в соответствии с критериями ВОЗ. У 12% пациентов, принимавших клозапин, развился диабет, а у 10% - снижение толерантности к глюкозе. У получающих депо-нейролептики в 6% случаев развился диабет, и в 3% - снижение толерантности к глюкозе. Пациенты, получавшие клозапин, были значительно моложе, чем в контрольной группе. Однако эти две группы не отличались по МТ, ИМТ или преобладанию СД у родственников первой линии родства. По результатам исследования, у пациентов, получавших клозапин, достоверно чаще диагностировался диабет или снижение толерантности к глюкозе по сравнению с контролем.

В обзоре литературы с 1970 по 2000 г., который представили S. Mir и D. Taylor [84], было описано 10 случаев гипергликемии и 5 - кетоацидоза, связанных с приемом оланзапина.

Ретроспективная оценка базы данных, состоящей из результатов обследования 38 632 больных, отражена в работе M. Sernyak и соавт. [85]. Она выявила, что диабет статистически достоверно чаще регистрировался в группе, принимавшей антипсихотические средства второго поколения (диабет 58,5%), по сравнению с больными, принимавшими традиционные нейролептики (41,1%), но только в группе пациентов моложе 40 лет - 8,75% по сравнению с 6,43% соответственно (p=0,007). В старшей возрастной категории и в целом по группам статистически достоверной разницы не отмечалось. Сходные данные были получены при проведении популяционного исследования методом «случай-контроль» [80]. Выборка состояла из 19 637 больных шизофренией, наблюдавшихся в период с 1987 по 2000 г. и получавших как типичные нейролептики, так и оланзапин и рисперидон. Возникновение диабета и повышение риска развития диабета было выявлено у пациентов, принимающих обе группы препаратов. Указанный риск был более выражен при лечении оланзапином и менее - у принимавших рисперидон. Сходное мнение сложилось и у другой группы ученых [34], которые отмечали, что терапия оланзапином связана с риском возникновения СД или нарушением толерантности к глюкозе, и привели в пример 15 случаев возникновения СД, описанных в литературе при лечении оланзапином среднетрапевтическими дозами, в большинстве из которых наблюдался кетаацидоз. В своих исследованиях они показали, что ГГ зависит от дозы препарата, исчезает с отменой оланзапина и снова появляется с возобновлением терапии. Влияние оланзапина на углеводный и липидный обмен было выявлено при исследовании 14 пациентов, принимающих данный препарат, при этом отмечалось увеличение МТ, уровня инсулина, лептина, липидов крови, а также инсулинорезистентность. По данным других авторов [86, 87] изменение резистентности к инсулину не зависит от ИМТ и проявляется в течение первых 6 нед терапии оланзапином в отличие от лечения зипрасидоном. Индекс резистентности к инсулину, определенный по гомеостатической модели (HOMA-IR), существенно не различался в группе пациентов, лечившихся