Алфимова М.В.

Научный центр психического здоровья РАМН

Голимбет В.Е.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Коровайцева Г.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Лежейко Т.В.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Абрамова Л.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Аксенова Е.В.

Центр семейной медицины "Здравица", Новосибирск

Болгов М.И.

ФГБУ "Научный центр психического здоровья" РАМН, Москва

Влияние полиморфизма 5-HTTLPR гена переносчика серотонина на распознавание мимически выражаемых эмоций при шизофрении

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1): 42-48

Просмотров : 345

Загрузок : 10

Как цитировать

Алфимова М. В., Голимбет В. Е., Коровайцева Г. И., Лежейко Т. В., Абрамова Л. И., Аксенова Е. В., Болгов М. И. Влияние полиморфизма 5-HTTLPR гена переносчика серотонина на распознавание мимически выражаемых эмоций при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1):42-48.
Alfimova M V, Golimbet V E, Korovaĭtseva G I, Lezheĭko T V, Abramova L I, Aksenova E V, Bolgov M I. The effect of the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism on the recognition of facial emotions in schizophrenia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(1):42-48.

Авторы:

Алфимова М.В.

Научный центр психического здоровья РАМН

Все авторы (7)

Способность распознавать эмоциональное выражение лица имеет значение для социальной адаптации.

В литературе существуют данные [2, 12, 32], указывающие на нарушение этой способности у больных шизофренией. У больных отмечаются размытые границы между различными категориями эмоций, их замедленное распознавание, а также отличная от нормы стратегия сбора зрительной информации о мимической экспрессии [32, 34, 39]. Была также установлена гипоактивация миндалины мозга и некоторых других структур, вовлеченных в реакцию на предъявление лицевых эмоций [36]. В ряде работ [4, 6, 18, 19, 29, 43, 45] была выявлена аномалия распознавания мимических эмоций и у непораженных родственников больных. Это может указывать на участие наследственных факторов в дефиците рассматриваемых реакций. Однако соответствующие молекулярно-генетические исследования единичны [23, 60].

Кандидатами для изучения генетических основ нарушений распознавания эмоций при шизофрении являются гены транспортера серотонина (SLC6A4) и катехол-о-метилтрансферазы (COMT). Транспортер серотонина отвечает за обратный захват нейротрансмиттера из синаптической щели в пресинаптический нейрон для последующего использования или метаболизма. В промоторной части гена, кодирующего этот белок, присутствует инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), влияющий на экспрессию гена. Короткий аллель (S) с делецией, ведущий к снижению экспрессии, ассоциирован с формированием черт тревожного ряда и симптомов депрессии, особенно в ответ на неблагоприятные средовые воздействия в детстве [28, 44]. Поиск механизмов, опосредующих влияние полиморфизма 5-HTTLPR на развитие тревоги и депрессии, привел к выявлению у носителей аллеля S усиленной переработки эмоционально негативной информации, включая выражение страха и гнева на лице. Так, наличие в генотипе аллеля S оказалось связанным с повышенной активацией миндалины мозга при восприятии испуганных и разгневанных лиц [46, 47] и более выраженным негативным сдвигом (т.е. тенденция к непроизвольному направлению внимания в сторону эмоционально негативных стимулов) по сравнению с гомозиготным носительством длинного аллеля (L) [5, 10, 20, 50, 59]. В ряде работ выявлен вклад полиморфизма 5-HTTLPR в вариативность распознавания эмоций. Носители аллеля S, как правило, лучше идентифицируют страх [5, 14], но отстают в распознавании мимической экспрессии под влиянием неблагоприятных внешних факторов [42, 49], что соответствует представлениям о связи аллеля S с более выраженным откликом на средовые воздействия [11].

СОМТ участвует в метаболизме катехоламинов. В гене СОМТ широко изучается функциональный полиморфизм Val158Met, влияющий на термостабильность фермента и посредством этого на его активность. В случае аллеля Met активность фермента в 3-4 раза ниже, чем аллеля Val. Таким образом, носители аллеля Met предположительно отличаются более высоким внеклеточным уровнем дофамина за счет его менее эффективного превращения в метаболиты под действием СОМТ. Предполагают, что аллель Met обеспечивает преимущество при решении нейрокогнитивных задач, но ведет к ухудшению обработки эмоциональных стимулов [65] и более выраженной тревожности [17] по сравнению с аллелем Val. В ассоциативных исследованиях выявлены эффекты аллеля Met на обработку эмоциональной информации, сходные с эффектами аллеля S 5-HTTLPR. В частности, показана его связь с реакцией на стресс [13], модуляцией активности миндалины и некоторых префронтальных регионов мозга в ответ на эмоциональные стимулы [15, 16, 30, 35, 54, 63], в том числе при шизофрении [37], а также формированием негативного сдвига внимания [25, 63]. Обнаружен вклад полиморфизма Val158Met в вариативность способности к распознаванию эмоций у здоровых людей и больных аффективными расстройствами [56, 61]. Найдены также аддитивные и эпистатические эффекты Val158Met СОМТ и 5-HTTLPR на тревожность [48] и мозговые корреляты обработки эмоциональных стимулов [55, 57].

Цель настоящего исследования - поиск главных эффектов и эффектов взаимодействия полиморфизмов 5-HTTLPR и Val158Met СОМТ на способность больных шизофренией идентифицировать эмоциональное выражение лица.

Принимая во внимание данные о коррелятах дефицита распознавания эмоций больными [32], мы контролировали возможное модулирующее действие симптоматики, тревожности и состояния когнитивных функций на ассоциацию между генами и восприятием мимической экспрессии. Гипотеза исследования заключалась в том, что аллели S 5-HTTLPR и Met COMT будут связаны с более выраженным дефицитом распознавания эмоций больными.

Материал и методы

В исследование были включены 299 больных расстройствами шизофренического спектра, средний возраст которых был 31±11 лет. В этой группе было 72% женщин.

В контрольную группу вошли 232 здоровых лица без наследственной отягощенности психозами, их средний возраст составлял 30±11 лет, в этой группе было 61% женщин.

Пациенты находились на стационарном лечении в Научном центре психического здоровья РАМН и Московской психиатрической клинической больнице №1 им. Н.А. Алексеева. Они были обследованы во время стабилизации состояния, перед выпиской из стационара. У 261 больного были диагностированы типичные формы шизофрении (рубрика F20 по МКБ-10), у 29 человек - шизоаффективный психоз (F25), у 6 - шизотипическое расстройство (F21) и у 3 - острый полиморфный психоз с симптомами шизофрении (F23.1). Средняя длительность болезни пациентов составила 7±8 лет.

Критериями исключения больных являлись психические (F10, F06, F70) и соматические расстройства с нарушениями когнитивной деятельности, уровень образования менее 9 классов и неевропейское происхождение.

Все испытуемые дали письменное согласие на участие в исследовании и предоставили биологические образцы (кровь) для выделения ДНК и прошли экспериментально-психологическое обследование, включавшее задачу на распознавание эмоций.

Экспериментально-психологическое обследование. В задаче на оценку мимической экспрессии эмоций стимулами служили девять черно-белых фотографий актеров, изображавших шесть базовых эмоций (радость, удивление, печаль, гнев, отвращение, страх) и три более сложных социальных эмоции (интерес, презрение, стыд). Испытуемый должен был назвать каждую изображенную актером эмоцию. Время выполнения задания не ограничивалось и не фиксировалось. Испытуемому была предоставлена возможность рассматривать фотографии в любом порядке и положении. За каждую верно названную эмоцию начисляли один балл. Более подробно использованная методика была описана ранее [4].

Нейрокогнитивные функции были представлены тремя показателями: эпизодическая вербальная память (тест слухоречевой памяти Рея, RAVLT), скорость психических процессов (семантическая вербальная беглость) и управляющие функции (Trail Making Test - Part B, TMT-B). RAVLT позволяет оценить ряд аспектов эпизодической вербальной памяти, для чего в ходе теста испытуемому пять раз предъявляют для воспроизведения список А из 15 слов, затем однократно список Б из 15 других слов. От испытуемого требуется как отсроченное воспроизведение, так и отсроченное узнавание слов списка А. В качестве показателя слухоречевой памяти мы использовали суммарное количество слов, воспроизведенное после каждого из пяти предъявлений, т.е. вербальное научение. При измерении вербальной беглости испытуемому предлагали назвать за 1 мин как можно больше слов, принадлежащих к определенной семантической категории. Показатель - суммарное количество названных слов, принадлежащих к категориям животные и фрукты. TMT-B оценивает такой аспект управляющих функций, как переключаемость внимания. Испытуемый должен соединять в правильном порядке кружки с буквами и числами, чередуя их. Показатель - время выполнения.

Тревожность оценивали с помощью шкалы личностной тревожности Спилбергера (STAI) в модификации Ханина и шкалы невротизма, личностного опросника Айзенка (EPI).

Молекулярно-генетическое исследование включало выделение ДНК и генотипирование по маркерам 5-HTTLPR и Val158Met COMT согласно стандартным методикам, как описано нами ранее [1]. Генотипы по маркеру 5-HTTLPR были определены у всех испытуемых, по маркеру Val158Met COMT - у 260 больных (средний возраст 31±11 лет, 73% женщин, с диагнозом F20 - 226 человек, F21 - 6 человек, F23.1 - 3, F25 - 25 человек) и 198 контрольных испытуемых (средний возраст 31±11 лет, 63% женщин).

Для статистического анализа использовали программу Statistica 6.0 для Windows. По частотам генотипов группы сравнивали с помощью критерия &khgr;2. Количественные переменные были проверены на соответствие нормальному распределению, затем показатель выполнения TMT-B был приведен к нормальному распределению с помощью функции log 10 (x). Для оценки роли генотипов в распознавании эмоций применяли построение общей линейной модели с генотипом и группой в качестве предикторов распознавания эмоций. Предварительный анализ показал, что в исследуемых группах распознавание эмоций отрицательно коррелировало с возрастом и не зависело от пола. Тем не менее, учитывая данные литературы о влиянии на идентификацию эмоций пола и возраста [32, 51], мы вводили обе эти демографические переменные в качестве ковариат. Post hoc-анализ значимого эффекта взаимодействия проводили с поправкой Бонферрони на множественные сравнения.

Результаты и обсуждение

Распределение частот генотипов и аллелей в выборках больных и в контрольной группе представлено в табл. 1.

В обеих группах оно не отличалось от равновесия Харди-Вайнберга и соответствовало таковому в других европейских популяциях [52, 64]. Группы значимо не различались между собой по этим характеристикам.

Анализ распознавания мимической экспрессии показал, что психически больные хуже идентифицировали эмоции, чем здоровые (F=57,60, p=0,000). Средняя оценка у больных составила 4,8 (SD 1,4), в контроле - 5,8 (SD 1,3) Кроме того, значимым был эффект взаимодействия группы и генотипа 5-HTTLPR (F=5,34, p=0,005). Post hoc-анализ эффекта взаимодействия показал, что генотип влиял на распознавание эмоций только в группе больных. Гомозиготы LL выполняли задачу лучше, чем гетеро- и гомозиготы SS (см. рисунок).

Рисунок 1. Зависимость распознавания эмоций (РЭ) от генотипа по полиморфизму 5-HTTLPR в группах больных шизофренией и здоровых. Генотип: 1 - LL; 2 - LS; 3 - SS. По оси ординат - баллы РЭ.
При этом их отличие от гетерозигот было значимым (р=0,013), а от носителей генотипа SS не достигало уровня достоверности (р=0,217), что может быть связано с размерами выборок и большим количеством сравниваемых пар. В целом пациенты с генотипом LL распознавали эмоции значимо лучше, чем все пациенты-носители аллеля S (F=8,00, p=0,005). При введении в модель генотипа Val158Met COMT не было найдено ни его главного эффекта, ни эффекта его взаимодействия с генотипом 5-HTTLPR или полом на распознавание эмоций больными и здоровыми.

Дефицит распознавания эмоций в группе больных коррелировал с выраженностью негативных симптомов и тремя исследовавшимися нейрокогнитивными признаками, а также на уровне тенденции с личностной тревожностью, причем по всем этим признакам больные значимо отличались от контроля (табл. 2).

Чтобы оценить независимость выявленных корреляций, был проведен пошаговый регрессионный анализ дефицита распознавания эмоций больными, с включением в него в качестве независимых переменных всех перечисленных признаков, а также пола и возраста. При этом обнаружили, что личностная тревожность была единственным значимым предиктором, объясняя 2% дисперсии. Причем тревожность была позитивно связана со способностью к распознаванию мимической экспрессии (бета=0,18, р=0,040). Суммарная оценка негативных симптомов и вербальное научение были предикторами на уровне тенденции (р=0,068 и р=0,057 соответственно), но все же объясняли дополнительную часть дисперсии показателя распознавания эмоций больными (2 и 7%). Мы также оценили корреляции отдельных негативных симптомов с распознаванием эмоций больными и обнаружили значимые корреляции для симптомов «эмоциональная отчужденность» и «нарушения абстрактного мышления» (корреляции Спирмана: r= –0,16, р=0,007 и r= –0,17, р=0,002).

Дополнительный анализ эффекта 5-HTTLPR на распознавание эмоций больными с учетом этих клинических, личностных и когнитивных предикторов показал, что во всех случаях эффект генотипа оставался существенным, хотя при введении в модель в качестве ковариат оценок негативных симптомов и вербального научения значимость эффекта генотипа на распознавание эмоций больными возрастала (до р=0,003-0,001), а при введении личностной тревожности - несколько снижалась (р=0,059). Мы также проанализировали эффект 5-HTTLPR на коррелирующие с распознаванием эмоций клинические, личностные и когнитивные переменные и не обнаружили его значимых эффектов на эти показатели.

Следует также отметить, что при метаанализе дефицита распознаваний эмоций больных психозами не было выявлено влияния диагноза «шизофрения» по сравнению с диагнозом «шизоаффективное расстройство» [32].

Таким образом, в проведенном исследовании было выявлено влияние полиморфизма 5-HTTLPR на выраженность дефицита распознавания эмоций при шизофрении. Это согласуется с рядом работ, в которых были обнаружены ассоциации 5-HTTLPR с различными аспектами обработки информации о мимической экспрессии эмоций в других когортах. Полученные данные указывают, что в норме аллель S 5-HTTLPR связан с усиленной обработкой информации об отрицательных эмоциях, хотя это подтверждается не всеми авторами [7, 21, 33]. Усиленная обработка проявляется непроизвольным сдвигом внимания в сторону лиц, выражающих отрицательные эмоции и особенно страх [5, 10, 20, 50, 59], и повышенной активацией миндалины в ответ на предъявление разгневанных и испуганных лиц [46, 47]. В соответствии с этим здоровые взрослые носители аллеля S лучшее распознают страх и отстают в распознавании радости [5, 14]. Однако показано, что среди дошкольников [58] и подростков, подвергавшихся плохому обращению в детстве [49], носители генотипа SS хуже идентифицировали отрицательные эмоции, чем гомозиготы LL. Нами у больных шизофренией также выявлена ассоциация аллеля S с ухудшением распознавания эмоций. Проведенный нами ранее в подгруппе испытуемых детальный анализ распознавания эмоций [4] показал, что наибольшие различия между больными и контролем имели место для выражения страха: 90% здоровых и только 63% больных верно назвали эту эмоцию (р<0,01). В распознавании эмоции радости не было различий между группами: радостное лицо верно идентифицировали более 90% каждой из когорт. Эти данные согласуются с представлениями о том, что неспособность распознавать отрицательные эмоции и особенно эмоцию страха является ключевой характеристикой общего дефицита восприятия эмоциональных лиц при шизофрении [26, 41]. Поэтому можно предположить, что выявленное нами влияние аллеля S 5-HTTLPR на идентификацию эмоций больными также преимущественно связано с распознаванием страха.

Ассоциация аллеля S 5-HTTLPR с нарушением идентификации мимической экспрессии больными, возможно, объясняется тем, что при шизофрении аллель S действует в неблагоприятных внешних и внутренних условиях организма, создаваемых болезненным процессом. Ранее R. Gur и соавт. [24] показали, что у здоровых людей активация лимбических структур положительно связана с распознаванием негативного аффекта. У больных шизофренией правильные ответы в задаче на распознавание эмоций наблюдаются на фоне гипоактивации этих отделов мозга, при этом гиперактивация выявляется при неверной идентификации больными страха и в меньшей степени гнева. Это, согласно авторам [24], может указывать на аномальный модус работы мозга больных, при котором усиление активности миндалины и других лимбических структур ведет к нарушению эффективности восприятия эмоций. На этом основании можно предположить, что в основе ухудшения распознавания эмоций больными с аллелем S 5-HTTLPR лежит характерная для лиц с таким генотипом гиперактивация миндалины [46]. В свою очередь она может быть следствием уменьшения объема данной структуры, которое обычно наблюдается у обладателей аллеля S [31]. В целом гипотеза о том, что у больных шизофренией аллель S 5-HTTLPR ведет к аномалиям формирования миндалины в процессе нейроразвития и таким образом к ее повышенной активации на негативные стимулы во взрослом возрасте, требует экспериментальной проверки. Однако в пользу этого предположения свидетельствуют данные о снижении у больных объема миндалевидных тел [53].

Полученные данные расширяют представления не только о вкладе гена транспортера серотонина в распознавание эмоций, но и о его модифицирующей роли в проявлениях шизофрении. Следует отметить, что этот ген не ассоциирован с заболеванием, но, по-видимому, влияет на симптоматику и выраженность когнитивного дефицита. Паттерн ассоциаций сложен. Так, в ряде работ [22, 40] большая острота негативных и депрессивных симптомов обнаружена при носительстве аллеля L 5-HTTLPR. В то же время нейрокогнитивный дефицит ярче проявляется у обладателей аллеля S. В частности, у больных с аллелем S обнаружено снижение показателей вербального научения и управляющих функций относительно гомозигот LL [3, 9], что отличает больных от общей популяции, в которой алелль S связан с лучшими показателями управляющих функций [8, 62]. В настоящем исследовании дефицит распознавания эмоций коррелировал с усилением негативных симптомов, ухудшением нейрокогниций и низкой личностной тревожностью, что соответствует данным литературы [26, 32]. Однако мы не обнаружили ни влияния полиморфизма 5-HTTLPR на перечисленные признаки, ни существенного модулирующего эффекта этих признаков на ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и дефектом распознавания эмоций. Такие результаты указывают на плейотропное действие гена транспортера серотонина при шизофрении и существование специфических механизмов, лежащих в основе ассоциации его полиморфизма с идентификацией эмоций больными.

В данной работе, в отличие от ряда авторов [56, 61], мы не выявили главного эффекта полиморфизма Val158Met COMT и эффекта его взаимодействия с 5-HTTLPR на распознавание мимической экспрессии больными и здоровыми, несмотря на использование соответствующей задачи. Использованная задача предъявляет высокие требования к осознанной когнитивной обработке мимической экспрессии. В ее решение в существенной степени вовлечена префронтальная кора, в дофаминергическую регуляцию которой СОМТ вносит значительный вклад в связи с недостатком транспортера дофамина в этом регионе мозга. Ранее отрицательные результаты были получены для здоровых и другими авторами, причем как для продуктивности выполнения задачи на распознавание эмоций, так и для связанной с восприятием лицевых эмоций активности мозга [14, 15, 38]. Противоречивость имеющихся результатов может отчасти объясняться спецификой влияния СОМТ на восприятие эмоций в различных когортах. Например, M. Soeiro-de-Souza и соавт. [56] при изучении пациентов с биполярным расстройством и здоровых людей показали, что эффект аллеля Met на идентификацию мимической экспрессии зависел как от наличия заболевания, так и от его фазы (депрессия/мания) заболевания.

Таким образом в проведенном исследовании была выявлена ассоциация короткого аллеля гена транспортера серотонина с нарушением распознавания мимических эмоций при шизофрении, независимая от нейрокогнитивного дефицита, выраженности симптомов и личностной тревожности. Учитывая важную роль распознавания лицевых эмоций в адаптации больных шизофренией [27], представляется перспективным дальнейшее изучение механизмов влияния гена транспортера серотонина на идентификацию эмоций при данном расстройстве, в том числе методами нейровизуализации.

Работа выполнена при частичной поддержке грантом РФФИ №12-06-00040a.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail