В России диагностика орфанных (редко встречаемые) заболеваний в настоящее время становится более точной благодаря тому, что стали гораздо доступнее молекулярно-генетические методы. Однако зачастую врачи не готовы распознать заболевания данной группы, вероятно, из-за недостаточной информированности о них. Наличие любого заболевания можно предположить, лишь зная его проявления. Сказанное в полной мере относится и к болезни Гентингтона (БГ).

Пациент с рассматриваемым заболеванием впервые был описан Вотерсом (Waters) в 1842 г. Однако лишь после описания в 1872 г. американским врачом Дж. Гентингтоном (G. Huntington) серии случаев наследственной передачи заболевания в семьях, живших на Лонг-Айланде в Нью-Йорке, это заболевание стали называть хореей Гентингтона [1, 41]. Интересно, что автору статьи на тот момент было 22 года, а материалом для нее послужили наблюдения трех поколений врачебной династии Гентингтонов (цит. по [36]).

Хорея Гентингтона - это нейродегенеративное заболевание, передающееся в семьях от поколения к поколению и проявляющееся в среднем возрасте. Оно характеризуется непроизвольными хореическими движениями, поведенческими и психиатрическими нарушениями, включая деменцию [3, 13]. Название болезни оставалось неизменным до 1980 г., когда было изменено на «болезнь Гентингтона». В 1993 г. был обнаружен ген, отвечающий за ее наличие [2].

БГ послужила моделью многих исследований в медицине. Вовлеченный в болезнь тринуклеотид цитозин, аденин, гуанин (ЦАГ) является «строительным камнем» ДНК, кодоном для аминокислоты глутамин.

Эпидемиология. БГ распространена повсеместно, но неравномерно. Распространенность в странах Западной Европы составляет 3-7 случаев на 100 000, в публикациях последних лет приводится число 1 на 10 000, в то время как в некоторых странах Африки и Азии она встречается с частотой 1 на 1 000 000, на Среднем Востоке 3-4 на 100 000 [11, 20]. Предполагается, что заболевание распространилось за пределы Европы в XVIII-XIX веках вместе с волнами эмиграции, торговлей и китобойным промыслом. В литературе описан случай распространения БГ в Венесуэле, когда среди населения района озера Маракайбо была зарегистрирована необычайно высокая частота - до 700 на 100 000. Предполагается, что ген был привнесен в изолированную популяцию испанскими торговцами в 1860-1870 гг., и в результате частых родственных браков число гомозигот среди больных составило 30% [50]. Интересно, что при открытии гена БГ исследуемым контингентом было население того же района Венесуэлы.

Этиология. БГ - это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное удлинением ЦАГ-повторов, выявленным на коротком плече хросомы 4р16.3 в гене гентингтина [2, 4]. БГ связана с 36 повторами и более. Отчетливое клиническое проявление наблюдается, если количество повторов достигает 40. Диапазон от 36 до 39 повторов ведет к неполной пенетрантности заболевания или очень позднему дебюту [28, 35]. Диапазон между 29 и 35 (средняя аллель) повторами нестабилен, что свидетельствует о предрасположенности данной аллели к изменениям репродукции во времени. Повторение гена может привести к ошибке: чаще к увеличению, реже - укорочению. Этот феномен в основном наблюдается по мужской линии [43]. Обратная корреляция была описана между длиной повторов и возрастом наступления болезни (начало нарушений движений). Чем длиннее ЦАГ-повторы, тем раньше проявляется заболевание. Когда оно начинается до 20 лет (юношеская БГ), количество повторов часто достигает 55 [56]. Длина повторов определяется в 70% случаев. Быстрая потеря массы тела пациентом связана с длиной ЦАГ-повторов [8]. Нормальный «дикий вид» белка гентингтина играет синаптическую функцию, необходимую в постэмбриональный период; возможно, белок имеет антиапо­птозную функцию [46]. Роль мутации изучается на многих моделях: на клеточном уровне, фибробластах, дрозофиллах, мышах, крысах, овцах и обезьянах [12, 47]. Найдены нейронные внутриядерные и внутриплазматические включения, но до сих пор не ясно, какую роль они играют: патогенны ли включения сами по себе или являются побочным продуктом других механизмов. Включения присутствуют во многих отделах головного мозга. Подробно описана атрофия головного мозга, в частности полосатого тела с обширной потерей нейронов [24, 52].

Патогенез. Гентингтин - большая молекула массой 350 кДа, имеющая форму сверхспирального соленоида. В структуре нормального белка присутствуют HEAT (Huntingtin, Elongator factor3, PR65/A regulator subunit of PP2A и Tor1)-повторы, осуществляющие белок-белковые взаимодействия. В течение многих лет функция гентингтина в организме была не ясна. Лишь недавно сформировалось представление о том, что в норме в нервной системе он является молекулой с множественными функциями. Как напрямую, так и посредством гентингтин-ассоциированных белков он участвует в транспорте белков в ядро нейрона и регуляции транскрипции, в частности C-конец имеет активный ядерный сигнал экспорта, а N-конец связывается с ядерной транслоказой. Гентингтин модулирует процессы апоптоза и аксонального транспорта, в работе синапса вероятно его участие как с пре-, так и постсинаптической стороны [54]. Эмбрионы мышей с мутированным геном гентингтина при «выключении» обеих аллелей гена гибнут до стадии гаструляции, одной - имеют существенные нарушения в структуре мозга. При частичном его выключении на модели полосатых рыбок (zebrafish) не происходит полноценного формирования переднего мозга [45].

Из-за избыточного количества глутамина на N-конце аномальной молекулы не происходит сворачивания и формирования нормальной третичной структуры белка, что активирует и перегружает систему убиквитин-протеасомной деградации, от работы которой зависит энергетический и белковый гомеостаз клетки. Токсическое действие также заключается в агрегации с окружающими белками, такими как цАМФ-зависимый транскрипционный фактор (CREB), который регулирует транскрипцию BDNF (мозговой нейротрофический фактор), тирозин-гидроксилазы, различных нейропептидов. Проявление токсичности гентингтина зависит от других белков. Так, в эксперименте показано, что низкие концентрации поли­аланина защищают клетку от его действия благодаря индукции белков теплового шока [15].

Основным морфологическим признаком БГ является гибель клеток полосатого тела, которые разлагают γ-аминобарбитуровую кислоту. Дегенерация корковых пирамидных нейронов, направляющих аксоны в полосатое тело, и клеток полосатого тела, проекция которых находится в черной субстанции, определяется у пациентов уже на пресимптоматической стадии. Активированная микроглия как признак нейродегенерации обнаруживается в коре и полосатом теле, а также бледном шаре и белом веществе мозга как на ранних, так и поздних стадиях [44]. Известно также, что в полосатом теле увеличивается число активированных астро- и олигодендроцитов, в то время как плотность нейронов снижается [34]. Уменьшение объема мозга определяется в меньшей степени на преманифестной и ранней стадиях и в большей - на поздних. Морфометрический анализ аутопсийного материала мозга показал, что потеря площади коры мозга составляет 21-29%, объема телэнцефального белого вещества - 29-34%, скорлупы - 64%, хвостатого ядра - 57% [33].

Таким образом, современный взгляд на патогенез БГ включает не только концепцию токсического действия патологической формы гентингтина на структуры мозга, теорию «избытка функции» [24], но и теорию недостаточности функции нормальной молекулы. В разработке новых способов лечения должна учитываться существенная и необходимая роль гентингтина в развитии и работе мозга.

Классификация. За время исследования БГ было предложено несколько рабочих классификаций, в основу которых положены двигательные нарушения или психоневрологический дефицит [48, 52].

На данный момент используется классификация по A. Roos [42]:

A. Доклиническая стадия

A1. Группа риска, болен один из родителей. Тревога о будущем, неуверенность в носительстве гена, забота о больном родителе.

A2. Носитель гена, преманифестная стадия. Достоверное носительство гена, новая позиция в семье, неопределенность в отношении дебюта заболевания, забота о больном родителе и собственной семье.

А3. Переходная фаза. Серьезные сомнения в собственных познавательных способностях, изменения поведения и двигательной активности, неспецифические изменения.

B. Клиническая стадия

B1. Клиническая стадия I. Появление первых неврологических, когнитивных или психиатрических симптомов; основной симптом - хорея; больной независим в повседневной жизни, обуза для семьи в основном в психологическом плане; смерть - редко, за исключением случаев суицида.

B2. Клиническая стадия II. Генерализация двигательных нарушений, появляются ограничения в самообслуживании, психологически и физически пациент обременяет семью; смерть в результате суицида.

В3. Клиническая стадия III. Тяжелые генерализованные двигательные нарушения, практически полное ограничение самообслуживания, пациент полностью зависит от ухода, является бременем для семьи, прежде всего физически; летальный исход.

Клинические проявления. Ядром клинической картины являются моторные, когнитивные и психические нарушения [1, 4, 5]. Другими, менее изученными, но иногда преобладающими проявлениями заболевания являются непреднамеренная потеря массы тела, нарушение сна и циркадного ритма, дисфункция вегетативной нервной системы. Средний возраст проявления заболевания - 30-50 лет (диапазон от 2 до 85 лет). Средняя продолжительность заболевания - 17-20 лет. Прогрессирование заболевания ведет к значительной зависимости в повседневной жизни и в итоге к смерти. Наиболее распространенными ее причинами являются пневмония, суицид.

Моторные симптомы. В начальной стадии непроизвольные движения часто появляются в дистальных отделах конечностей (пальцы рук, ног), мелких мышц лица. Со стороны эти мышечные подергивания часто незаметны или могут быть объяснены как нервозность. В повседневной жизни вероятно легкое нарушение походки, и человек может походить на слегка подвыпившего [21]. Постепенно непроизвольные движения распространяются на все другие мышцы от дистальных к проксимальным и аксиальным. Хореические движения имеются весь период бодрствования. Хореические движения лицевой мускулатуры могут привести к продолжительным движениям лицевых мышц: например, бровь приподнята, глаз закрыт, голова наклонена или повернута, в то время как язык высунут, выступает вперед с надутыми губами. Более заметными, бросающимися в глаза, являются движения, связанные с выпрямлением длинных мышц спины. Разговор и глотание постепенно становятся все более проблематичными. На поздних стадиях пациент может даже стать немым. Дизартрия и дисфагия становятся все более заметными в течение болезни [53]. У всех пациентов развиваются гипо-, акинезия, потеря уверенности темпа всех движений. Соотношение между хореей и гипокинезией определяется индивидуально. В клинических проявлениях могут быть крайности: с одной стороны, молодой пациент с ригидностью (Вестфальский вариант), с другой - очень старый пациент с длительной продолжительностью заболевания, ригидностью и сгибательной контрактурой, появившимися на поздней стадии. Дистония характеризуется медленными движениями, увеличением мышечного тонуса, ведущими к неправильной осанке, кривошее, повороту туловища, конечностей. Дистония может быть первым двигательным симптомом при данной болезни. Другие непроизвольные движения включают в себя тики, сравнимые с синдромом Туретта, но это встречается редко. Мозжечковый дефицит возникает спорадически, чаще представлен гипо- и гиперметрией. Походка часто описывается как проявления мозжечковой атаксии. Различия между хореической и атаксической походкой очень трудно определить. Влияние моторных нарушений на повсе­дневную жизнь увеличивается в связи с гиперкинезами и гипокинезией, нарушением ходьбы, стояния, частыми падениями. Кроме того, ежедневные действия (подъем с кровати, принятие душа, одевание, уборка дома, приготовление и прием пищи) становятся все более трудными. В зависимости от того, какую работу выполняет пациент, нарушения движений рано или поздно начинают влиять на выполняемые действия, даже если психиатрические и когнитивные изменения будут на заднем плане [31].

Поведенческие и психические расстройства. Психические нарушения часто отмечаются уже на ранней стадии заболевания до появления двигательных симптомов. Процентное соотношение пациентов с психическими нарушениями варьирует между 33 и 76% [51]. Эти симптомы негативно влияют на жизнедеятельность пациента и отношения в семье [56].

Наиболее распространенный симптом - депрессия. Ее диагностика трудна, так как потеря массы тела, апатия и отсутствие активности свойственны и самой БГ. Как правило, у пациента имеются низкая самооценка, чувство вины и беспокойство. На ранней и доклинической стадии заболевания часто бывают самоубийства [39]. Период обследования, включая генетическое, - самый опасный в плане возможного суицида. У некоторых пациентов (34-61%) отмечаются также тревога и страх. Иногда это происходит в связи с неопределенностью начала болезни или при ее отрицательной динамике. Обсессии и компульсии также беспокоят пациента, при этом может иметь место их переход в раздражительность и агрессию. Раздражительность часто является первым признаком болезни и затем встречается в течение всех стадий заболевания. Она проявляется разными способами вплоть до применения физической силы [51]. Потеря интереса и преобладание инертного поведения являются проявлением синдрома апатии. Иногда трудно отличить апатию от депрессии. На поздней стадии заболевания возможно появление психотических состояний и когнитивных нарушений [38]. Полная клиническая картина БГ может напоминать шизо­френию, паранойю и состояние слухового галлюциноза.

К сказанному можно добавить, что на ранних стадиях заболевания может возникать гиперсексуальность, которая приводит к интерперсональным проблемам. На поздних стадиях заболевания развивается гипосексуальность.

Деменция. Когнитивные нарушения являются одним из проявлений БГ и могут появиться гораздо раньше, чем нарушения движения, но могут оставаться умеренными на более поздних стадиях заболевания. Обычно индивид в состоянии отличить, что значимо, а что может быть проигнорировано, но пациенты с БГ теряют эту способность. Они не в состоянии организовать и планировать свою жизнь. Пациенты с БГ теряют гибкость мышления. Ошибочные суждения нередко ведут к затруднительным ситуациям. Словарный запас постепенно становится все более скудным. Память ухудшается, хотя семантическая память может долго сохраняться. Все психомоторные процессы сильно замедляются.

Другие проявления. С самого начала заболевания у всех пациентов отмечается потеря массы тела. В этом отношении имеются разногласия по поводу причины его возникновения. Хотя хорея должна играть в этом основную роль, было доказано, что связи между потерей массы тела и собственно хореей или другими моторными нарушениями нет. Была описана связь с длиной ЦАГ [8, 37]. Другие нарушения, отмеченные у пациентов, - снижение аппетита, трудность с удержанием пищи в руках, ее проглатыванием также играют немалую роль. Причиной снижения массы тела может быть и потеря нейронов гипоталамуса [6, 32]. Кроме того, в последнее время уделяется внимание нарушениям сна и циркадианного ритма у больных с БГ [7]. К потере массы тела могут иметь отношение и вегетативные нарушения в виде атаки профузного пота.

Ювенильная БГ. Если первые симптомы появляются до 20 лет, данное заболевание называется ювенильной БГ, при которой первыми проявлениями могут быть нарушения поведения и трудности в учебе. Нарушение движения часто протекают по типу гипо- и брадикинезии с дистоническим компонентом. Хорея редко заметна в первой декаде заболевания и затем проявляется более четко. Часто наблюдаются эпилептические припадки. Длина ЦАГ-повторов в большинстве случаев свыше 55. В 75% случаев у этих пациентов болен отец.

Течение заболевания. Жизнь человека, находящегося в группе риска, у которого один из родителей имеет БГ, может быть поделена на два периода: преклиническая и клиническая стадия. Человек, находящийся в группе риска, может быть исключен из нее после тестирования на носительство ЦАГ-повторов на 4-й хромосоме. Клинический период состоит из трех стадий. Много споров возникает относительно перехода стадии носительства мутации в стадию изменения фенотипа с очевидными клиническими проявлениями. Для появления клинических симптомов очень важен физический или психологический стресс. В прошлом первым симптомом болезни считались нарушения движения. Однако за последние 20 лет стало очевидным, что первыми признаками могут быть психические и когнитивные нарушения [40, 58]. Затруднения в постановке диагноза может вызвать неспецифичность двигательных расстройств. В ретроспективе многие пациенты в качестве ранних проявлений заболевания упоминали изменения в поведении, профессиональной деятельности и признаки депрессии.

Для того чтобы объективно оценивать состояние пациента (в том числе с целью научного исследования), было разработано несколько шкал. Наиболее известные из них - шкала способностей Shoulson и Fahn, объединенная шкала хореи Гентингтона (ОШХГ) [22]. ОШХГ состоит из моторных, поведенческих, когнитивных и функциональных частей, учитывающих данные анамнеза и схемы лечения. Существует также новая шкала поведенческих нарушений (Problem Behaviour Scale), разработанная D. Craufurd [13]. Кроме того, используются и другие шкалы, например шкала качества жизни [16]. Европейской Ассоциацией БГ был разработан набор оценочных шкал, который применялся в Европе при обследовании 6000 пациентов.

Диагностика. Диагностика БГ базируется на анализе клинической картины заболевания у пациента и у имеющего проявления болезни одного из родителей. В этом случае прежде всего необходимо получить достоверную историю жизни и болезни от пациента, включая подробное описание состояния здоровья семьи. До 1993 г. история болезни семьи (родители или прародители) была обязательна. Когда полная информация получена, диагностика не вызывает больших трудностей, тем не менее нехарактерные клинические симптомы могут быть упущены. Если родитель неизвестен или умер в молодом возрасте по какой-либо другой причине, диагностика болезни может вызвать большие трудности. Очень часто возникает необходимость запрашивать старую медицинскую информацию вплоть до результатов патологоанатомического вскрытия.

В последнее время наиболее достоверный способ диагностики БГ - это проверка наличия ЦАГ-повторов при помощи анализа ДНК. Тем не менее в сочетании с историей болезни семьи необходимо подробное описание состояния самого пациента и данные его лабораторного и инструментального обследования для выявления биомаркеров [49]. Большое значение сейчас придается данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Такие признаки, как снижение активации в области полосатого тела и скорлупы, уменьшение объема головного мозга, вентрикуломегалия (особенно в области головки хвостатого ядра) можно обнаружить на несколько лет раньше, чем проявление клинических симптомов болезни [18].

Дифференциальная диагностика. В круг дифференциального диагноза БГ входят такие заболевания, как:

1) наследственные: доброкачественная наследственная хорея, дентаторубропаллидолуизианная атрофия, болезнь Вильсона-Коновалова; 2) аутоиммунные: хорея Сиденгама, хорея беременных; 3) медикаментозно-индуцированные нейролептиками, оральными контрацептивами, фенитоином, леводопой, кокаином; 4) системные: системная красная волчанка, тиреотоксикоз, истинная полицитемия, гипергликемия, ВИЧ-инфекция, паранеопластический синдром.

В 1% случаев наследственных форм хореи генетический тест не подтверждает диагноза. Это так называемые фенокопии БГ, которые определяются при помощи клинической оценки заболевания и протекают с хореей, психическими и/или когнитивными симптомами и характеризуются аутосомно-доминантной моделью наследования. За последние несколько лет было описано несколько подобных моделей [57].

Генетическое консультирование. Когда в 1983 г. на 4-й хромосоме была установлена локализация гена, диагностика БГ впервые стала возможной при использовании анализа сцепления между генными локусами [19]. Этот анализ имел достоверность 93%, позднее 98%. Когда в 1993 г. была описана ЦАГ-дупликация на 4-й хромосоме, подлинная преманифестная диагностика могла быть проведена пациентам, находящимся в зоне риска болезни. БГ была первым заболеванием, при котором использован данный технический прием.

Обществом БГ был создан манифест, в написании которого приняли участие ученые, врачи и юристы [25], предусматривающий стандартную процедуру генетического консультирования: 1. Консультация с медицинским генетиком, предпочтительно совместно с психологом и неврологом; 2. Через 4-6 нед повторная консультация, включающая анализ крови; 3. Еще через 6-8 нед - третья консультация с запланированным выявлением болезни.

Исключением для такой процедуры являются: возраст моложе 18 лет, психическое заболевание, внешнее давление на пациента [55].

Пренатальная диагностика. Так как тестирование может быть проведено на любой клетке, содержащей ядерную ДНК, внутриутробная диагностика также вероятна. Между 10-12-й неделями беременности возможна диагностика при помощи образца хориона, между 15-17-й - амниоцентез с последующим анализом ДНК [14]. Процедура осуществляется, если обоим родителям известен их генетический статус, чтобы избежать нежелательного для обоих выявления болезни. Процедура вступает в силу при намерении прерывания беременности при обнаружении гена БГ у эмбриона. Если генотип родителей еще не определен, любой человек может пройти тестирование на наличие заболевания. Сравниваются также генетические статусы эмбриона, родителей, бабушек и дедушек. В данной ситуации плод не подвергается риску. В некоторых странах в ситуации экстракорпорального оплодотворения предлагается преимплантантная диагностика. Она гарантирует, что плод не будет иметь известный генетический дефект от одного из родителей [17].

Лечение. Несмотря на знание патогенеза заболевания, БГ все еще не поддается лечению. Поэтому обычно речь идет о симптоматическом лечении и мероприятиях по улучшению качества жизни [9, 26, 27, 30]. Хотя многие симптомы поддаются коррекции, некоторые специалисты [9] считают, что это не всегда нужно делать.

Общепринятые лекарственные препараты при хорее - типичные или атипичные нейролептики (блокаторы дофаминовых рецепторов) и тетрабеназин [23]. Лекарственные препараты в разных странах различаются. Их подробное описание представлено в обзорах R. Bonelli и соавт. [9, 10]. Эффективны при БГ, особенно в отношении хореи, атипичные нейролептики, клозапин и оланзапин. Первый, как известно, требует контроля за числом лейкоцитов и поэтому используется реже, и предпочтительно применение оланзапина. Применяются также кветиапин, зотепин, зипразидон и рисперидон. Прошел клинические испытания как препарат, уменьшающий хорею, тетрабеназин [24]. При медикаментозном лечении гиперкинезов были использованы и противопаркинсонические препараты, но в большинстве случаев они оказались неэффективными. Пока не изучено действие нейропротекторов и пересадки эмбриональных клеток [29]. В нескольких случаях при лечении хореи применялось хирургическое вмешательство (глубокая стимуляция головного мозга). При БГ не дает эффекта лечение ривастигмином или донепезилом.

Немедикаментозное лечение включает физио-, трудотерапию, диету, помощь психолога и логопеда; важна также организация ухода за пациентом [42]. Говоря о психологической помощи, нельзя забывать о сохранении здоровья тех, кто ухаживает за пациентом. Тяжесть ситуации в том, что в течение нескольких лет больной постепенно теряет психологический контакт с окружающими и становится все более зависимым от родственников. В условиях российской действительности маловероятна передача больных в специализированные учреждения по уходу за больным на периоды, когда родственникам это необходимо. Однако вполне действенным может оказаться решение создания региональных центров БГ, в которых бы проходили обучение пациенты, их семьи и врачи-неврологи. Заслуживает внимания и опыт других стран по работе групп, в которых общаются родственники пациентов.

Общественные организации. В 1979 г. в Оксфорде (Англия), где распространенность болезни традиционно сравнительно высокая, была создана Международная ассоциация болезни Гентингтона (International Huntington Association, IHA). В дальнейшем соответствующие общественные и научные организации были созданы в разных странах, благодаря чему стало возможным проведение масштабных многоцентровых исследований, а также расширение квалифицированной помощи пациентам и их семьям. На сайтах таких организаций, как Huntington's Disease Association (Англия, Ливерпуль), Hereditary Disease Foundation (США, Нью-Йорк), Huntington's Disease Society of America - HDSA (США), имеются сведения об исследовательской работе, публикациях и другая полезная информация. HDSA с 2012 г. издает журнал, посвященный БГ (Journal of Huntington's disease).

В России создано Всероссийское общество орфанных заболеваний (ВООЗ), и в 2012 г. вышел первый номер журнала «Редкие болезни в России». Мы надеемся, что это будет способствовать совершенствованию организации помощи пациентам, позволит улучшить качество жизни больных и их семей, а в перспективе - создать эффективную стратегию профилактики и лечения орфанных болезней.