В стремлении к достижению уровня доказательной медицины при оценке эффективности и безопасности психотропных препаратов используются рандомизированные клинические исследования (РКИ). Именно им уделяется наибольшее внимание в разработке стандартов терапии и методических рекомендаций [1, 2]. В то же время нельзя обойти вниманием два обстоятельства - мнения практикующих врачей и характеристики (особенности) РКИ.

Мнение практикующих врачей. Многие психиатры испытывают недоверие к результатам опубликованных РКИ, поскольку полагают (не без оснований), что в медицинскую прессу в первую очередь проникают спонсированные фармкомпаниями исследования, отражающие успешность применения препарата. По отзывам многих клиницистов, результаты таких исследований, в виде репринтов, в последние годы потоком хлынули по поликлиникам и стационарам, вызывая скорее чувство раздражения, поскольку иногда в них попадают репринты страниц одного и того же журнала с зачастую противоположными выводами. Неслучайным в этом плане представляется итог опроса 1000 российских психиатров, проведенного в 2009 г. Институтом медицинских коммуникаций. В этом опросе изучалось влияние различных факторов на назначение врачом лекарственных препаратов и были получены следующие результаты: 95% - личный опыт, 58% - результаты клинических испытаний, 52% - рекомендации коллег, 47% - информация от медицинских представителей, 45% - цена препарата, 15% - просьба пациента, 14% - известность компании-производителя, 9% - другие. Обращает на себя внимание, что личный опыт для российского психиатра в 2 раза более значим, чем публикуемые результаты солидных научных исследований. Есть основание предполагать, что причиной этого является не только кризис доверия.

Характеристики РКИ. Дизайн РКИ с привлечением тщательно отобранных в соответствии с жесткими критериями включения и исключения (неких «идеальных») пациентов, пролеченных, как правило, монотерапией с применением одного исследуемого препарата, создает представление о «рафинированной» группе больных, не соответствующей рутинной практике врача. Результаты таких исследований непросто экстраполировать в клиническую практику. Возникает мнение о том, что РКИ не в полной мере отвечают ряду запросов современной медицины.

Оба указанных довода позволяют легко ответить на вопрос о целесообразности «полевых» проектов, посвященных изучению клинического применения вроде бы хорошо известных препаратов.

Цель исследования - изучить эффективность и без­опасность применения вальдоксана в лечении депрессии - в монотерапевтическом варианте и при сочетании с другими препаратами, в условиях, максимально приближенных к повседневной практике врача.

Было проведено открытое нерандомизированное контролируемое проспективное исследование. Оно было осуществлено группой исследователей^[1].

Каждый исследователь, выполняя функции лечащего врача, в соответствии с протоколом заполнял карту исследования.

В исследование были включены 43 пациента - 28 (65,1%) женщин и 15 (34,9%) мужчин, подписавших информированное согласие. Возраст женщин был 39,5±2,6 года, мужчин - 43,5±2,9 года, средний - 40,9±1,9 года.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: наличие депрессивного эпизода (первичный или в рамках рекуррентного депрессивного расстройства), без психотических симптомов, возраст старше 18 лет. Критерии исключения: любое другое психическое расстройство; активно текущее соматическое или неврологическое заболевание; беременность и лактация.

Продолжительность исследования - 8 нед (56 дней). В течение этого периода было предусмотрено 7 визитов больных: визит 1 (0-й день) - клинический скрининг; оценка по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D); заполнение вопросника для оценки сна Leeds. Назначение вальдоксана (25 мг в сутки) в качестве основного антидепрессивного средства. Возможно сопутствующее назначение транквилизатора, нормотимика; визит 2 (7-й день) - клиническая оценка динамики, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds, выявление нежелательных явлений (НЯ). Возможно повышение дозы вальдоксана до 50 мг в сутки (эта возможность в дальнейшем сохраняется при каждом визите); визит 3 (14-й день) - оценка клинической динамики, выявление НЯ, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds; визит 4 (28-й день) - оценка клинической динамики, выявление НЯ, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds. При редукции баллов более 50% от исходного уровня - сохранение монотерапии вальдоксаном. При редукции баллов от 25 до 50% - добавление второго (на усмотрение лечащего врача) антидепрессанта. При редукции баллов менее 25% - отмена вальдоксана (преждевременное прекращение исследования), назначение другого антидепрессанта; визит 5 (35-й день) - оценка клинической динамики, выявление НЯ, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds; визит 6 (45-й день) - оценка клинической динамики, выявление НЯ, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds; визит 7 - завершение исследования (56-й день) - оценка клинической динамики, выявление НЯ, оценка по HAM-D, заполнение вопросника для оценки сна Leeds.

Распределение пациентов по тяжести депрессии и диагнозу по МКБ-10 представлено в табл. 1.

На рис. 1 приведено распределение пациентов по длительности заболевания.

До начала исследования 32 пациента уже получали терапию, 11 пациентам лечение ранее не проводилось.

Из 43 пациентов завершили лечение в соответствии с протоколом 39 (90,7%). Досрочно прекратили лечение 4 пациента: 1 - при визите 3, 1 - при визите 4, 2 - при визите 5. Эти данные косвенно говорят об эффективности терапии и хорошей переносимости изучавшегося препарата.

Эффективность вальдоксана была подтверждена и результатами обследования больных по HAM-D.

Динамика изменения средних значений показателей HAM-D приведена на рис. 2 и 3.

В настоящем исследовании изучались также характеристики сна и динамика массы тела пациентов. Эти результаты отражены на рис. 4 и 5.

Полученные по Leeds данные подтверждают выраженное положительное влияние исследуемого препарата на продолжительность и качество сна [3, 6, 7, 12].

Характер динамики массы тела был в целом ожидаем: потеря массы сохранялась до тех пор, пока не становилась заметной тимоаналептическая активность препарата. В дальнейшем масса тела нарастала, хотя не отмечалось лекарственного повышения аппетита.

В соответствии с протоколом, при визите 4 лечащий врач мог принять решение о присоединении второго антидепрессанта. Это потребовалось в 7 (16,3%) случаях. У 36 (83,7%) пациентов монотерапия вальдоксаном была вполне результативной и ее изменения не требовалось. Таким образом, на этом этапе выборка пациентов была разделена на 2 группы: группа больных, находившихся на монотерапии вальдоксаном; группа пациентов, находившихся на комбинированной терапии.

В 1-ю группу вошли 11 (30,6%) мужчин и 25 (69,4%) женщин, во 2-ю - 4 (57,1%) мужчин и 3 (42,9%) женщины. Группы были несопоставимы по числу наблюдений, поэтому дальнейшая информация отражает тенденции, а не статистически достоверные закономерности.

Назначение второго антидепрессанта потребовалось в случаях более тяжелой депрессии, при недостаточной эффективности монотерапии вальдоксаном. Обращает на себя внимание тот факт, что если в группе монотерапии соотношение женщин и мужчин было 2:1, то в группе комбинированной терапии - 1:1. Из этого можно сделать вывод о том, что мужчинам чаще, чем женщинам, требуется назначение комбинированной терапии антидепрессантами. Терапевтическая динамика по HAM-D в группах представлена на рис. 6.

Характеристики динамики состояния в группах подтверждает высказанное выше предположение, что назначение второго антидепрессанта выполнялось исследователями в случае изначально более тяжелой депрессии; у этих больных терапевтический успех развивался медленнее (однако при визитах 5 и 6 и в конечной точке исследования достоверных различий не отмечалось, что свидетельствует об успешности комбинированной тимоаналептической терапии).

Данные по эффективности терапии по HAM-D могут быть представлены с учетом степени снижения баллов по этой шкале. Так, в первой группе (36 больных), лечившихся только вальдоксаном, оказалось возможным выделить 3 подгруппы - 1-я подгруппа со снижением показателя HAM-D до 0-6 баллов - 21 (63,6%) больной; 2-я подгруппа со снижением баллов на 50% (с конечной величиной баллов более 6) - 9 (27,3%) больных; 3-я подгруппа со снижением баллов менее чем на 50% - 3 (9,1%) больных; 3 (8,3%) больных прервали лечение. Результаты лечения по разным показателям приведены на рис. 7.

В группе монотерапии ремиссии достигли 63,6% пациентов, реакция на лечение - 27,3%, неэффективность терапии - у 9,1% больных.

В группе комбинированной терапии по HAM-D были выделены 2 подгруппы. В 1-й подгруппе имело место снижение баллов до 0-6. В ней было 2 (33,3%) пациента. Во 2-й подгруппе - 4 (66,7%) пациента, снижение на 50% с величиной конечного снижения более 6 баллов, ремиссии достигли 33,3% пациентов, реакция на терапию была у 66,7%; неэффективности лечения отмечено не было. Из этого следует вывод о том, что благодаря добавлению второго антидепрессанта при более тяжелом течении депрессии удалось улучшить итоговые результаты, хотя в целом они остались хуже, чем в первой группе.

По аналогии с 1-й группой на рис. 8 приведены результаты лечения во 2-й группе.

Представлял интерес вопрос, повлияет ли добавление второго антидепрессанта на переносимость терапии. В табл. 2 приведены сведения о частоте НЯ на протяжении исследования с учетом числа больных при соответствующем визите.

Из табл. 2 следует, что включение в схему второго антидепрессанта не ухудшает переносимость терапии. Наибольшая вероятность НЯ отмечается в начале терапии, на 2-3-й неделях. Спектр НЯ приведен в табл. 3.

На протяжении исследования около половины больных испытали НЯ. Мы зарегистрировали несколько большее количество НЯ, чем другие исследователи [5, 11]. Возможно, это обусловлено тем обстоятельством, что пациенты принимали в ходе лечения не только вальдоксан, но и другие психотропные препараты. Наиболее часто регистрировались: сонливость (30%) от числа больных с зарегистрированными НЯ, головная боль (25%), тошнота (20%) и сухость во рту (20%). В то же время следует отметить, что ни одного случая НЯ, соответствовавшего критерию серьезного нежелательного явления, отмечено не было. Ни в одном из наблюдений не произошла инверсия фазы.

Учитывая, что в данном исследовании большое внимание уделялось состоянию сна, мы подвергли анализу динамику показателей шкалы Leeds. Были дополнительно проанализированы показатели «легкость засыпания», «скорость засыпания», «сила желания заснуть», «освежающий эффект сна», «частота ночных пробуждений», «легкость пробуждения», «быстрота пробуждения» и др. По большинству анализируемых показателей преимуществом обладает монотерапия вальдоксаном. С одной стороны, это может быть объяснено спецификой его рецепторного влияния [3, 6, 10-12]; с другой - тем обстоятельством, что комбинированная терапия назначалась больным с более устойчивой к лечению депрессией и замедленной редукцией инсомнических нарушений.

Помимо сказанного изучался такой показатель, как «самооценка равновесия и координации движения»: явное ухудшение этого показателя отмечается после визита 4, т.е. при добавлении второго антидепрессанта.

Учитывая большое число данных по каждому визиту, была сделана попытка выделить те факторы, которые могли бы служить предикторами успешности терапии вальдоксаном. С этой целью применен один из статистических методов многофакторного анализа - дискриминантный метод, который используется для принятия решения о том, какие переменные различают (дискриминируют) две или более возникающие совокупности. Другой главной целью применения дискриминантного анализа является проведение классификации. Как только модель установлена и получены дискриминирующие функции, возникает вопрос о том, как хорошо они могут предсказывать, к какой совокупности принадлежит конкретный случай.

В качестве оценки результатов лечения в данном случае использовались следующие критерии: в первую группу отнесли пациентов, достигших ремиссии (0-6 баллов по HAM-D); во вторую - пациентов, реагировавших на терапию (редукция баллов HAM-D более 50%); в третью - характеризовавшиеся отсутствием реакции на терапию (редукция баллов по HAM-D менее 50%). В результате анализа разработана модель (компьютерная программа), позволяющая прогнозировать эффективность терапии и вероятность достижения ремиссии с опорой на 4 признака: возраст пациента и значения пунктов 1, 5, 8 и 14 HAM-D.

Суммируя полученные в настоящем исследовании данные, можно отметить, что частота досрочного прекращения лечения при терапии вальдоксаном невелика, что косвенно отражает высокие показатели эффективности и переносимости препарата. В целом успешность терапии вальдоксаном можно охарактеризовать положительно, что подтверждается как клинической, так и психометрической оценкой: подтверждена гармоничная редукция показателей по всем рубрикам HAM-D в процессе 8-недельной терапии. Ремиссии при монотерапии препаратом удалось достичь в 63% случаев. Вальдоксан хорошо комбинируется с другими антидепрессантами; эта комбинация (по данным нашего исследования, востребованная в 16% случаев) обладает более высоким тимоаналептическим потенциалом и не несет в себе угрозы существенного нарастания частоты нежелательных явлений. Комбинация вальдоксана с антидепрессантом другого класса чаще требуется при терапии более тяжелой депрессии у мужчин. Показатели сна претерпевают положительную динамику в процессе терапии вальдоксаном, что отражает редукцию пре-, интра- и постсомнических нарушений; эта динамика выглядит более впечатляющей по сравнению с результатами комбинированной терапии.

Вальдоксан не влияет на самооценку равновения и координацию движения при монотерапии. Не установлено негативного влияния препарата на массу тела пациента. Не отмечено ни одного случая лекарственной индукции избыточного аппетита.

Переносимость препарата в целом можно охарактеризовать как высокую, несмотря на выявленный в исследовании факт возникновения нежелательных явлений у половины больных, получающих терапию (на протяжении 8-недельного курса). Риск развития серьезных нежелательных явлений можно оценить как минимальный.